要旨】近年の分子腫瘍診断の発展.標的薬の普及・応用により.がん治療は徐々に精密医療の新時代を迎えている。 消化管間質腫瘍（GIST）の診断と治療は.プレシジョン・メディシンの概念を完全に体現していますが.GISTの臨床診断と治療には.まだ多くの課題（遺伝子変異と予後の相関.野生型GISTに対する治療戦略.薬剤耐性現象への対処など）が残されています。 [キーワード】消化管間葉系腫瘍.精密医療.診断.治療 2015年初頭.米国のバラク・オバマ大統領は.「精密医療」と呼ばれる強力なイニシアチブに2億1500万ドルを投じ.その中核は.年齢も体調もさまざまな男女の100万人以上のボランティアのプールを解析して研究することだ このプログラムの中核は.あらゆる年齢や身体的条件の100万人以上のボランティアのプールを分析することによって.遺伝子の変異が人間の健康や疾病形成に与える影響を研究し.疾病形成のメカニズムをより深く理解し.「精密医療」のための適切な薬剤の開発への道を開くことである。 このような背景から.プレシジョン・メディシン（精密医療）という概念が世界中に急速に広まりつつあります。 では.「精密医療」とはいったい何なのでしょうか。 プレシジョンメディシンとは.個人の病気に関する遺伝子情報を診断や治療の指針として用いる医療のことである。 キーワードは「遺伝情報」と「診断・治療」です。 中国医学科学院副院長で.精密医療戦略国家専門家グループの責任者である詹奇敏（Zhan Qimin）博士は.「精密医療」とは.現代の遺伝子技術.分子イメージング技術.生体情報技術を患者の生活環境と臨床データと組み合わせて応用し.病気の分類と診断を正確に行い.個人に合った予防と治療を開発することだと定義しています。 実際.上記の定義から.精密医療とは.病気を発見し診断する最も効果的な方法であると言えます。 実際.上記の定義から.精密医療は私たちにとって新しいものではなく.特に腫瘍の分野では.近年の腫瘍の分子診断の発達と標的薬の幅広い応用により.がん治療は徐々に精密医療の新しい時代を迎え.医療関係者は従来の病理学的タイピングから遺伝子誘導による分子タイピングへと移行しているのである。 特定の遺伝子変化を標的とした標的治療が確立されている多くの疾患の中で.消化管間質腫瘍（GIST）は間違いなく最も明るい「星」の一つです。 1983年にMazurらが「消化管間質腫瘍」という概念を提唱してから30年余り.この短期間にGISTの診断と治療は他の固形腫瘍とは比べものにならないスピードで変化してきました。 この過程で決定的な役割を果たしたのが.1998年に廣田らが発見したGISTに特徴的な遺伝子変化.すなわちc-kit遺伝子の後天性機能変異であった。 この遺伝子変異は.GISTの治療にイマチニブメシル酸塩（IM）を使用することに直接つながり.現在では固形がんにおける標的薬物療法の最も古典的なモデルとなっています。 GISTにおけるIMの開発を振り返ると.この標的薬によるGIST治療の一歩一歩が.エビデンスに基づく医学の蓄積に基づいていることがわかります。 当初.IM治療の恩恵を受けられる集団は.切除不能な進行性または再発転移性GISTに限定され.この用途を中心に古典的な臨床試験B2222が実施されました。その結果.進行性GISTに対する400mg/日の用量でのIMの有効性と安全性が一方では確認され.9％の寛解率という重大現象が特定されました。 一方.エクソン9のGISTでは.IM600mg/日投与群が400mg/日投与群よりも寛解率が高いという重要な知見が得られ.この知見がその後のエクソン9の治療におけるIMの高用量（800mg/日）の検討・適用に直接つながったのである。 その後のS0033試験およびEORTC62005試験では.400mg/日投与のIM治療下で病勢進行後に800mg/日投与が可能であることが検証され.c-kit遺伝子エクソン9変異GISTに対する高用量（800mg/日）IM治療の使用に関するエビデンスが示されました。 BFR14試験は.進行性GISTに対するIM治療の期間について手がかりを与え.IM治療と手術の併用が進行性GIST患者の無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することを明らかにしたものです。 進行性GISTに対するこれらの治療法の大きな成功は.すぐに高リスクGISTのアジュバント治療におけるIMの使用につながりました。IMアジュバント治療の一連の臨床研究の中で最も古典的なACOSOG Z9001試験は.高リスクGISTに対する手術後の無再発生存期間がプラセボ群と比較して有意に延長することを証明し.米国での この知見に基づき.FDAはIMをアジュバント治療の適応として承認したのである。 SSG-XVIII/AIO試験では.3年間のアジュバント療法は1年間の療法よりも有意に優れていると結論づけられました。 また.術後補助療法のさらなる延長の必要性や.術前治療におけるIMの使用に関する臨床研究も進行中です。 2006年のLancet誌に掲載されたDemetriらの知見に続き.もう一つのチロシンキナーゼ受容体阻害剤であるスニチニブマラート（SU）のGISTに対する第二選択薬としての地位は.一連の臨床試験データを通じて徐々に確認されつつあります。 より最近の多施設共同無作為化対照二重盲検第III相臨床試験であるGRID試験では.IM療法およびSU療法に失敗したGIST患者の予後を.レゴラフェニブがプラセボと比較して著しく改善することが明らかになり.その結果.本剤はGISTに対する3次治療薬としてFDAから承認されています。 以上の標的薬適用の歴史から.分子病理学.遺伝学.バイオインフォマティクス技術の発展とともに.多くのエビデンスに基づく医学的成果により.GISTに代表されるがん治療の分野では.すでにヒットする標的や薬剤があり.常に新しい標的や薬剤が出てきていることが容易に理解できるだろう。 いわば.GISTは「プレシジョン・メディシン」の臨床実践のモデルとなっており.胃がんや腸がんに対して.腫瘍の標的を正確かつ効率的に狙うことで従来の化学療法をはるかに上回る効果を実現し.無数のGIST患者さんの命を救い.そのQOLを大幅に向上させました。 しかし.現在のGIST治療がプレシジョンメディシンの概念に完全に適合していると判断してはいけません。 GISTの治療の歴史を振り返ると.特に標的薬が使われるようになったこの10年ほどの間に.臨床的に解決しなければならない緊急の課題が数多く残されています。 遺伝子変異と患者の予後の相関 現在.中国では.NIHリスクスケールの2008年版がGIST患者の予後予測に使用されています。 このリスク分類システムでは.腫瘍径.核分裂期.発生部位.腫瘍破裂がGISTの予後を左右する重要な因子となっています。 しかし.GISTの生物学的挙動は多様であり.一部の患者さんの予後をこれらの基準で説明することは困難です。 近年.国内外の研究者が相次いでc-kit/PDGFRA遺伝子変異の特徴とGISTの予後との関係を明らかにしようと試みています。 しかし.研究によって結論は大きく異なっています。 初期の研究では.c-kit遺伝子エクソン11変異を有するGISTはc-kit遺伝子エクソン11野生型よりも予後が悪いこと.主に小腸に発生するc-kit遺伝子エクソン9変異を有するGISTは予後が悪いことが明らかにされています。 最近.Rossiらは.451のGIST検体におけるKIT.PDGFRA.BRAF遺伝子の変異状況を分析し.彼らの研究では.GISTの再発リスクは.上記の3遺伝子の変異状況に応じて分子レベルで層別できることがわかった：PDGFRA12エクソン変異.BRAF変異.KIT13エクソン変異を有するGISTである。 Singerらは.変異の種類もGISTの予後に影響を与える可能性を示唆し.D842Vに加えてPDGFFRAのエクソン9と11.エクソン18に変異がある場合.予後が最も悪いことを明らかにした。 Martin-Brotoらは.162例のGISTを対象とした研究で.c-kit遺伝子のコドン557/558に欠失/挿入変異を有するGISTは.術後再発/転移率が高いことを示した。 しかし.他の研究では.c-kitやPDGFRA遺伝子の変異状況は.GIST患者の術後生存の独立した要因ではないことが示唆されています。 私の研究チームは.当研究室のGIST275例の変異の特徴を検討することで.エクソン11にc-kit変異を有するGISTの予後は.大きなセグメント（コドン数3以上）を含む変異の場合.小さなセグメントの場合よりも有意に悪いことを見出し.2014年にその結果を発表しています。 2015年初頭.JoensuuらはJournal of Clinical Oncology誌に.1500以上のGIST検体について変異を調べ.単一コドンを含む欠失変異を持つGIST患者は.複数コドンを持つ患者よりも有意に予後が良いことを発見し.発表しました。 私たちの単施設研究および海外の多施設研究の結果は.エクソン11の大きなセグメントにおける欠失変異がGIST患者の予後不良を予測すること.またその逆も然りであることを裏付けています。 このように.特定の変異の特徴がGIST患者さんの予後と関連する可能性があるようですが.変異の特徴をGIST患者さんの予後判定に成熟した形で利用できるようになるにはまだ長い道のりがあり.それを支えるさらなるエビデンスに基づく医学的根拠が必要とされています。 野生型GISTの治療戦略 GISTにおけるc-kitおよびPDGFRα遺伝子の一次変異部位はランダムではなく.ホットスポットである。c-kit一次変異はエキソン9.11.13および17に生じ.それぞれKIT受容体タンパク質の膜外リガンド結合ドメイン.膜貫通構造ドメイン.第一および第二キナーゼ構造ドメインをコードしている。 従って.PDGFRα遺伝子の一次変異は.エクソン12.14.18に生じます。 GISTの約10-15%は.上記のようにc-kit遺伝子とPDGFRα遺伝子の既知の変異ホットスポットに変異を持たない.すなわち野生型GIST（wt-GIST）であるとされています。 このサブグループはGISTの大きな割合を占めるものではありませんが.病因や生物学的特性において変異型GISTとは大きく異なり.その臨床診断や治療戦略もやや特異的です。 最近.中国の北京大学癌病院で行われた180名の野生型GIST患者の疫学的解析により.野生型GISTは変異型GISTに比べ.若年者に多く.胃の腫瘍原基が小さいことが明らかになりましたが.残念ながら本研究ではこの患者群の予後と転帰は解析されていません。 GISTに対するIMは.標的腫瘍治療時代のパラダイムとなりましたが.野生型GISTの治療については.まだコンセンサスが得られているとは言い難い状況です。 野生型GISTは.エクソン11変異を有するGISTに比べてIMに対する感受性が著しく低く.IM補助療法を検討したACOSOG Z9001臨床試験では.IM400mgを投与した野生型GISTとプラセボ群との間で無病生存期間（RFS）にそれぞれ有意差は認められませんでした。 IMによる3年間のアジュバント治療を検討したSSGXVIII/AIO臨床試験でも.同様の結果が得られています。 北京大学がん病院における進行性GISTに対するIMの国内試験では.野生型GISTは変異型GISTに比べてIM治療の奏効率が著しく低く.c-kit遺伝子エクソン11変異型GIST.エクソン9変異型GIST.野生型GISTのイマチニブ治療に対する奏効率はそれぞれ68.5%, 47.8%, 36.4% となりました。 進行性の神経線維腫症1型（NF1）関連野生型GISTは.IM治療が有効でないことが研究により示されています。 しかし.コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）変異やBRAF変異を伴う野生型GISTがイマチニブアジュバント療法の恩恵を受けられるかどうかについては.現在さらなる研究が待たれているところである。 野生型GISTの治療におけるジレンマは.このGISTサブグループにおける遺伝子変化に関する不確実性に起因しています。 野生型GISTのサブセットは.本当の意味で「野生型」ではない.すなわちc-kit/PDGFFRA遺伝子に部位特異的変異がある可能性がありますが.この遺伝子座は一般には検出されず.このサブセットの「野生型GIST」は この「野生型GIST」は.従来の第一選択標的療法にまだ感受性があり.検出部位を追加することで識別できれば.標的療法の恩恵を受けられる可能性があります。 c-kit/PDGFFRA変異を持たない残りのGISTについては.今後の研究の焦点として.c-kit/PDGFFRA変異以外の.腫瘍形成とその下流のシグナル伝達経路の変化を引き起こすことができる遺伝子.すなわちGIST発症の代替機構を見つける必要があり.このカテゴリーのGISTの病因を分子レベルで明らかにすることで初めて このようなGISTの病態を分子レベルで解明してこそ.プレシジョン・メディシンの概念に基づいた根本的な治療が可能になるのです。 標的薬治療中の二次変異による薬剤耐性への対策 IMがGISTの後期治療や補助療法に適用されるようになった過去10年の間に.GISTの臨床治療において薬剤耐性がますます問題になってきています。 再発・転移リスクの高いGIST患者に対する補助IM療法は.腫瘍の再発・転移を遅らせるだけで.投与中に再発・転移する患者もおり.投与中止後の腫瘍の再発率も有意に高いことが示されています。 IMに対して一次耐性を示す患者は約5-10％であり.それ以上の患者は.最初のIM療法が有効であっても.必然的に二次耐性を示し.多くの場合.最初の治療開始後6カ月から2年以内に発症する。 Wardelmann Eらは.IMまたはSU治療に抵抗性のGIST検体の83％が.複数のc-kit二次変異を有していることを明らかにした。 薬物結合効率が低下し.最終的に疾患の進行につながる。 一次変異の共通部位とは異なり.二次変異の共通部位は.c-kit遺伝子のエクソン13（例：V654A）.エクソン14（例：T670IまたはS709F）.エクソン17に多く存在する。 エクソン13と14はKITタンパク質のATP結合ドメインをコードし.エクソン17はKITタンパク質の活性化ループをコードしている。 ある研究では.V654A変異はIM耐性であるがSU感受性であると報告され.他の研究では.T670I変異もIM耐性であるがSU感受性であると報告されている。しかし.ほとんどの研究では.エクソン17に生じた二次変異はIMにもSUにも耐性であると報告されている。 最近の研究では.パナチニブが活性化ループ変異を含む様々なタイプのKIT二次変異を阻害することが判明し.薬剤耐性GISTの患者さんにとって福音となる可能性があることが示されました。 これらの知見から.二次変異クローンの種類によって異なる治療戦略を開発することが可能であり.またそうするべきだと考えています。 ただし.二次変異検体の入手先が極めて限られているため.上記の研究はいずれも少量のサンプルに基づく知見であり.ほとんどがin vitroレベルの研究であることに留意する必要がある。 二次変異を正確に同定し.細分化して.その後の標的薬物療法の指針とすることは.まだ困難な課題である。 現在のGIST分野の探求と進歩は.精密医療の実践の縮図と言えます。 精密医療の概念が注目される中.様々な疾患に対して組織学的.分子イメージング的.ビッグデータ解析が世界中で次々と行われ.成果を上げています。 近い将来.精密医療の概念やツールを使ってより多くの病気を治療できるようになり.治療効果のさらなる向上.薬の副作用の軽減.医療費の節約につながると信じるに足る理由があるのです。 GIST治療におけるいくつかの未解決の問題を深く掘り下げることで.GISTの精密治療もより精密で正確なものになるはずです