I. 定義
1.自然流産：通常.妊娠過程の失敗.胚の死亡.胚とその付属物の排出を指します。 妊娠28週未満で胎児の体重が1000g未満；発症率は10〜15％です。 文献上では15～20％という報告もあります。
2.反復流産：自然流産が3回以上連続して発生したものをいいます。 (近年は2回以上が望ましいとされている）。
再発性流産の臨床的分類
病因・病態によると.再発流産の要因は7つあり.非免疫型と免疫型に分けられる。
1.遺伝的要因：夫婦の両方または片方の染色体異常や胚の異常による流産を指し.ヒトの自然流産の大部分を占めている。
2.解剖学的要因：先天性奇形.子宮筋腫.子宮癒着など.子宮の発達や解剖学的な異常によって起こる流産を指します。
3.内分泌的要因：主に甲状腺疾患.糖尿病.多嚢胞性卵巣症候群.黄体機能不全 免疫的要因：自己免疫不全.同種免疫不全は再発性流産の原因となります。
4.再発流産に関連する免疫学的要因：全身性エリテマトーデス.抗リン脂質症候群などの古典的自己免疫疾患.母親の細胞障害性抗体.母親の閉鎖抗体の欠如.ナチュラルキラー細胞の機能不全などの同種免疫機能不全 感染症要因：早期流産を引き起こす膣頸管感染はまれで.細菌性膣炎は流産のリスクを高めるとされています。 性器マイコプラズマ感染症が疑われる女性には.複雑な細菌培養や複数の抗生物質による治療よりも.経験的な抗生物質による治療が望ましい。
5.環境要因：喫煙.飲酒.濃いコーヒーの引用は.流産を引き起こす主な環境要因である。
6.遺伝性塞栓症：凝固因子遺伝子の変異による遺伝性塞栓症は.流産を繰り返す重要な原因ですが.凝固因子遺伝子に変異がある女性の多くは正常な出産歴があり.どの女性に塞栓症のスクリーニングを行うべきか判断に迷うことがあります。 (妊娠8週以降.または胎児の心臓が出現した後に流産を繰り返した女性は.原因不明の再発流産をスクリーニングする必要があります）原因不明の再発流産：徹底的かつ体系的な検査の結果.半数以上が原因不明となり.ほとんどの方が2回目の妊娠の転帰が良好です。 (原因不明の再発流産に対して.外因性プロゲステロンや低用量アスピリンは臨床的に重要でない）。
再発性自然流産の免疫学的機序について
免疫学的な観点から見ると.妊娠は同種移植のようなもので.胚と母体の間には複雑で特殊な免疫学的関係がある。 この複雑で高度な免疫制御には.胎盤からの抑制因子や防御抗体の分泌.末梢免疫の無反応.対細胞外胚葉における独自の主要組織適合性複合体（MHC）の発現.補体制御タンパク質の発現.母体と胎児の境界におけるホルモンやサイトカインの複雑なネットワークの制御が関わっていることが.数多くの研究により明らかになっています。 この関係により.胚が拒絶されることなく.妊娠を維持することができるのです。 母子の免疫バランスが崩れると.母体が胎児を拒絶する結果.流産が起こる。
IV：免疫性不再生流産
1.抗リン脂質抗体：SLEで起こる胎児死亡のほとんど全てに抗リン脂質抗体が関与しており.子宮内苦悶や胎児死亡の最も鋭敏な予測因子である。 抗リン脂質症候群は再発流産ではまれ（3〜5％）であるが.発見されたら積極的に治療すべきである。LAC検査とACL検査はほとんど重複せず.比較的安価であるため.再発流産の女性全員に定期的に検査が行われる。
2.抗核抗体（ANA）.抗甲状腺抗体：不育症の女性の多くはANA.抗甲状腺抗体の濃度が高いが.その意義は不明であり.いずれの検査も予後予測や有効な治療法にはならない。
3.抗子宮内膜抗体：CA125の上昇との組み合わせで.子宮内膜症の診断が75％以上になる。
4.抗卵巣抗体
V. 自己免疫性再発性流産の診断基準
主にラボラトリーテストに依存しています。 検査項目は.抗凝固性ループス因子（LAC）.抗カルジオリピン抗体（ACL）の2つです。 上記の検査結果に異常がある場合は.6週間間隔で2回以上繰り返し.検査結果を確認すること。
抗リン脂質症候群は.特異的な臨床的・生化学的変化を伴う自己免疫機能不全の臨床症状で.血栓塞栓症（動脈.静脈.小血管）.流産（妊娠10週以内に3例以上.妊娠10週以降の死産.34週以前の重症子癇前症.胎盤不全に伴う早産）などの臨床診断基準があります。 一般的な反復流産と異なり.抗リン脂質症候群による流産の約1/3〜3/4は死産（妊娠10週以降）です。 胎児死亡は.胎児発育遅延.羊水低下.胎盤不全による虚血に関連している。 抗リン脂質抗体は.主に血小板（接着を促進）および血管内皮（プロスタグランジン/トロンボキサン代謝の変化が血管収縮を引き起こす）の機能異常を引き起こし.血栓症を促進することが研究により証明されています。 血中の抗リン脂質抗体は.絨毛膜細胞や内皮細胞の表面にある抗血栓性リン脂質結合タンパク質（コネキシン）のレベル低下とも関連しています。 重症の患者さんでは.子宮螺旋動脈病変や胎盤梗塞がよく見られます。 胎盤血栓塞栓症は抗リン脂質症候群の女性における晩期流産の重要なメカニズムであるが.母体の動脈-絨毛の結合が既に確立している妊娠初期（10週以前）に起こる流産を説明することは困難である。
VI.自己免疫性再発流産の治療法
抗リン脂質症候群の治療には.抗血小板剤（アスピリン）.抗凝固剤（ヘパリン）.免疫抑制剤（プレドニゾン.免疫グロブリン）が使用されます。 ヘパリンはアスピリンよりも有効であり.アスピリンとヘパリンの併用は両者単独よりも優れていることが分かっています。 併用療法は.妊娠を計画している場合はアスピリン（75～85mg/日）を開始し.妊娠が成立した後は無痛化ヘパリン（5000～10000U.皮下投与.2回/日）による治療を開始します。 しかし.上記の治療法では.胃出血や骨粗鬆症の原因に加え.妊娠に伴う合併症（早産.膜早期破裂.子宮内発育遅延.胎児死亡.子癇前症.胎盤剥離）が完全になくなるわけではありません。
自己抗体による流産は免疫過剰反応であり.以下に述べるように.低用量で短期間の.個人に合わせた免疫抑制療法と抗凝固療法が行われる。
1.免疫抑制療法：低用量プレドニゾン（5mg/日）を使用します。
(1) 適応症：抗リン脂質抗体の持続的な陽性または中等度から高度のレベル。
(2) 投与期間：妊娠が確認された時点から。
(3) 治療期間：治療期間は抗リン脂質抗体のレベルにより異なる：妊娠末期まで頻繁に陽性が続くか.持続する。治療期間中に抗体レベルが1-2ヶ月陰性化した場合は.中止を考慮することがある。
SLEを合併している場合.プレドニンの投与量や使用方法は.SLEの治療計画に従ってください。
2.抗凝固療法：低用量アスピリンおよび/または低分子ヘパリン
(1）アスピリンの効能・効果：血小板活性化作用を有する者：血小板凝集能検査値及び／又はα2顆粒膜蛋白（GMP2140）値の上昇.投与期間：妊娠初期から出産3日前まで.用量：25mg／日から開始し.その後の投与量は.血小板凝集能検査を35～75％／mlに抑えるために必要な用量により調節すること。 を1日25～75mgの範囲で設定した。
(2) 低分子ヘパリンの適応：D2ダイマー濃度1.0μg/ml以上の高凝固性患者に対するもの。 投与量は5,000 U/dから8時間ごとに皮下注射する。
免疫性不育症の診断は.染色体.解剖学.内分泌.感染.自己免疫などの原因が除外され.他の流産の原因が見つからない場合に行われるものである。 現在では.妊娠中に母体が胎児の父親抗原を十分に認識できない.あるいは反応しないために.十分な防御抗体あるいは阻止抗体が産生されず.胎児が拒絶反応を起こすことと関連があると考えられている。
自己免疫性再発流産の診断基準は.生児.死産.死産歴のない3回以上の連続流産歴があること.通常の病因スクリーニングで染色体異常や解剖学的異常がないこと.感染症.内分泌疾患.自己免疫疾患がないこと.です。
Alloimmune recurrent miscarriage ヒト白血球抗原(HLA)の検査。
夫婦のHLA適合性が高い.つまり夫婦で2-3の組織適合性抗原を共有しているため.母体の認識力や胎児抗原への反応性が低く.十分な保護抗体や阻止抗体が作れず.胎児が免疫不全流産を起こす。
ブロッキング抗体（BA）。
正常な妊婦の血清中には.仲間のリンパ球に対する特異的なIgG抗体が存在し.リンパ球反応（MLR）を阻害し.培養絨毛膜に対する母体リンパ球の細胞障害作用を遮断し.ヘルパーT細胞による胎児抗原の阻害物質の認識を妨げ.母親の免疫系が胚を攻撃するのを阻止します。 そのため.ブロッキング抗体（BA）と呼ばれています。
これまでに発見されたブロック抗体の主な種類は以下の通りである。
1. 抗温暖性B細胞抗体：胎児Bリンパ球の表面に対する抗HLA-D/DR抗体。
2. 抗コールドB細胞抗体：非HLAコールドB抗体である。
3.抗特異抗体：母性ヘルパーT細胞の表面にあるHLA-D/DR受容体に対する遺伝子抗体。
4.抗TLX抗体：絨毛膜絨毛とリンパ球の共通抗原に対する抗体で.混合リンパ球反応を閉じることがある。5.抗Fc受容体抗体：夫のBリンパ球のFc受容体を閉じる非細胞障壁抗体で.6.親に対する補体制御抗体（APCA）である。
ブロッキング抗体の作用機序の可能性。
In vitroの研究では.妊娠中に母親が感作されたT細胞を産生し.それが胚の細胞を破壊する可能性があることが示されています。 しかし.感作されたT細胞の殺傷機能は特異的な抗体によって抑制することができます。しかし.習慣性流産の女性の80-90％はそのような特異的な阻止抗体を検出せず.抑制されていない細胞傷害性細胞が体内に存在することになります。 これらの細胞は.直接的に胚に作用することもあれば.胎児や胎盤を損傷して流産を引き起こす可能性のある炎症性メディエーターを放出することによって間接的に作用することもあります。
免疫エフェクター細胞：T細胞とNK細胞は現在最も研究されている細胞です。
自己免疫性不育症の治療は.少量のリンパ球を用いた能動免疫療法を基本とする：治療コースは妊娠前に開始し.妊娠前に3回の能動免疫.妊娠後にもう1コース能動免疫；注射：総リンパ球20～30×10? 6.皮下.3週間間隔；妊娠時期：最初のコース後.3カ月以内に妊娠を促し.妊娠した場合はもう1コース 妊娠が成立した場合は.再度治療が行われます。 妊娠に至らなかった場合.不妊症が否定されれば新たな免疫コースが実施されます。
リンパ球を用いた能動免疫療法の作用機序の可能性。
特定の抗原をアレルゲンとして使用し.アレルギー反応を通じて.患者の免疫反応性を高め.母体の免疫系による胚・胎児父性抗原の認識・殺傷を防ぐ個体特異的因子を産生するよう誘導する。
母子への重大な副作用は報告されていない。 免疫療法を受けた子どもたちの出生時体重.出生後の成長.知能などに正常なコントロールと比較して差がないことが確認され.免疫療法の安全性と有効性が確認されました。
ホモ接合体複合型自己免疫性再発流産の治療法 ホモ接合体免疫性患者は.血小板活性化状態および凝固能亢進を検査し.もしそうなら.抗凝固剤併用レジメン.アスピリンおよび/または低分子ヘパリンを免疫活性ベースで投与する必要があります。
具体的なレジメン
1.血小板凝集能亢進および凝固能異常のないホモ接合体免疫型：積極的な免疫付与を行う。
2.血小板凝集能亢進を伴うホモ接合型：積極的な免疫とアスピリン。
3.高凝固性ホモ接合型：積極的な免疫と低分子ヘパリン。
4.血小板凝集能と凝固能の亢進を伴うホモ接合体：積極的な免疫.アスピリン.低分子ヘパリン。