アパチニブメシル酸塩錠の使用方法

by Specialist

承認日：XX/XX/XXX
改訂日：XXXX XXXX XXXX
アパチニブメシル酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
薬剤名
一般名：アパチニブメシル酸塩錠
販売名：エタン
英語名：Apatinib Mesylate Tablets
羽生ピンイン：Jiahuangsuan Apatini Pian
原材料名
本製品の主成分は.アパチニブメシル酸塩である
化学名：N-［4-（1-シアノシクロペンチル）フェニル］-2-（4-ピリジニルメチル）アミノ-3-ピリジンカルボキサミド メタンスルホン酸塩
化学構造式
分子式：C24H23N5O-CH4SO3
分子量：493.58
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
本剤は.過去に少なくとも2回の全身化学療法を受けた後.進行または再発した進行性胃腺癌または胃食道腺癌の患者さんに適応されます。 治療時の患者さんの全身状態が良好であることが必要です。
仕様]・・・。
アパチニブ（C24H23N5O）に準ずる：（1）0.425g.（2）0.375g.（3）0.25g。
用法・用量］
本製品は.経験豊富な医師の指導のもとで使用してください。
推奨用量：850mg 1日1回
用法・用量：食後30分（1日の服用時間はなるべく同じにしてください）.沸騰したぬるま湯で経口服用します。 治療中に投与し損ねたアパチニブの投与量を補充することはできません。
投与期間：病勢進行または忍容できない副作用が発現するまで継続的に服用する。
肝機能障害又は腎機能障害のある患者における用法・用量。
肝機能障害.腎機能障害のある患者における本剤の効果に関するデータはないため.肝機能障害.腎機能障害のある患者には.臨床症状や臨床検査値に基づいて医師の指導のもと慎重に使用することが推奨され.重度の肝機能障害.腎機能障害のある患者には禁忌とされています。
投与量の調整
本剤使用中は副反応を注意深く観察し.患者が治療に耐えられるように必要に応じて調節してください。 アパチニブによる副作用は.対症療法.投与中止.用量調節によって対処することができます。 臨床試験における用量調節は.主に2サイクル目および3サイクル目（28日サイクル）に行われています。
グレード3/4の血液学的または非血液学的な副作用が発現した場合.症状が消失するまで投与を一時中断（2週間以内）し.その後元の用量で投与を継続することが推奨されます。2週間経過後も副作用が消失しない場合.医師の監督のもとで投与量を調整することが推奨されます：（i）最初の投与量調整：750mg 1日1回.（ii）2番目の投与量調整：500mg 1日1回（用量調整について (投与量の調整方法については.下記表1及び後述の【注意】をご参照ください）。 3回目の用量調節が必要な場合は.投与を永久に中止します。
 表1 進行性胃癌におけるアパチニブの用量調節の原則
NCIの副作用分類では.グレード3の血液学的副作用については.副作用がグレード2以下に戻るまで用量調節を中断し.元の用量で投与を継続することが規定されています。 Grade3以上が再び出現した場合は.1回分の投与量を減量し.本剤の投与を継続する。 グレード3以上の副作用が再度発現した場合は.1回分の投与量を減量し.投与を継続することになります。 注）上記は米国国立がん研究所指定の一般毒性薬物反応評価基準（NCI-CTCAE4.0）を用いて評価したものです。
消化管穿孔.臨床管理を要する創傷剥離.瘻孔.重度の出血.ネフローゼ症候群または高血圧クリーゼを呈する患者には.本剤の投与を永久に中止すること。 さらに確認が必要な中等度から重度のタンパク尿のある患者や臨床的にコントロールされていない重度の高血圧のある患者には.本製品の使用を一時的に中止する必要があります。 本製品は.選択的手術までは控えること（【使用上の注意】参照）。
[副反応】をご覧ください。］
臨床試験データは.その薬剤によって引き起こされる可能性のある有害事象とそのおおよその発生率を決定するための何らかの根拠となるものです。 臨床試験の条件は非常に多様であるため.ある医薬品の臨床試験で観察された有害事象の発生率は.他の医薬品の臨床試験で観察された有害事象の発生率と直接比較することはできず.臨床における実際の発生率を反映しない場合があります。
進行性胃癌に対するアパチニブメシル酸塩の使用による有害反応の情報は.主に第III相.多施設.無作為化.プラセボ対照臨床試験（n=267）から得られたものである。 対象は二次化学療法が無効となった進行胃癌患者で.ECOG（Eastern Collaborative Oncology Group）フィジカルステータススコアが2以上の患者.消化管出血傾向のある患者.コントロール不能な高血圧患者.凝固異常患者.尿蛋白陽性患者.ビリルビン正常上限1.25倍以上の患者.4週間以内の大手術による傷口が治癒していない患者は試験から除外された。 患者数：176例 850mg/日投与.72％が2サイクル以上投与（28日を1サイクルとする）された。 副作用の発現率（米国国立がん研究所の副作用分類のための共通基準 NCI-CTC AE 3.0 による判定）は.試験群 92.05% .プラセボ群 71.43% であり.グレード 3/4 の副作用の発現率はそれぞれ 51.70% と 24.18% であった。 一般的な副作用（発現率5％以上）のうち.試験群と対照群で発現率が統計的に異なるものは.血液毒性（白血球減少.顆粒球減少.血小板減少）および非血液毒性（蛋白尿.高血圧.手足症候群.倦怠感.声枯れ）であった。 重篤な副作用の発現率は.試験群6.25％.対照群6.59％であり.上部消化管出血が主な重篤な副作用でした。
また.二次治療が奏功しなかった進行胃がんを対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ並行比較第II相臨床試験（n=141）が裏付けとなるデータを提供した。 本試験では.合計 47 名の被験者に 850 mg 1 日 1 回投与が行われた。 850 mg qd群の35名が2サイクル以上（28日を1サイクルとして）の投与を受けました。有害事象（NCI-CTC AE 3.0による判定）の発現率は.850 mg qd群が78.72%.プラセボ群が56.25%.グレード3/4の有害事象の発現率は34.04%となり.プラセボ群と比較して有意に高い発現率となりました。 16.67%.
表2に.2つの試験を合わせた安全性データベースにおける発現率が5％以上の副作用と発現率が2％以上のグレード3/4の副作用の一覧を示します。
 表2 臨床第Ⅱ相試験及び臨床第Ⅲ相試験において発現率が5％以上であった有害事象と
発現率が2％以上のグレード3/4の有害事象
症状 850 mg, qd 群 (N=223) プラセボ群 (N=139) 全て n(%) Grade 3/4
n(%) すべて
n(%)グレード3/4
n (%) 全身状態 無気力 40 (17.94) 6 (2.69) 10 (7.19) 2 (1.44) 精神・神経系 頭痛・頭痛・めまい 19 (8.52) 1 (0.45) 4 (2.88) 0 胃腸系 下痢 23 (10.31) 3 (1.35) 3 (2.16) 1 (0.72) 食欲不振 20 (8.97) 4 (2.88) 1 (0.72) 1.79)4(2.88)1(0.72)fecal occult blood20(8.97)011(7.91)1(0.72)vomiting14(6.28)1(0.45)8(5.76)1(0.72)abdominal pain11(4.93)3(1.35)9(6.47)1(0.72)nausea11(4.93)1(0.45)8( 5(76)1(0.72)消化管出血5(2.24)3(1.35)5(3.60)4(2.88)呼吸・胸郭・縦隔嗄声15(6.73)02(1.44)0 循環器系 血圧上昇 81(36.32)12(5.38)7(5.04)0 皮膚及び皮膚組織系 手足症候群61() 27.35)17(7.62)3(2.16)1(0.72)腎・尿路系 タンパク尿90(40.36)6(2.69)19(13.67)0 代謝・栄養状態 低蛋白血症 16(7.17)2(0.90)5(3.60)0 低カリウム血症 8(3.59)2(0.90)5(3.60)3(0.00) 2.16)Hypophosphatemia8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72)Haematological system Leucopenia83(37.22)3(1.35)10(7.19)1(0.72)Granulocytopenia73(32.74)11(4.93)10(7.19)2(1.44)Thrombocytopenia52(23.32)7( 3.14）9（6.47）2（1.44）ヘモグロビン減少35（15.70）9（4.04）23（16.55）5（3.60）赤血球減少12（5.38）1（0.45）2（1.44）0 臨床検査 トランスアミナーゼ上昇40(17.94）12（5.38）13（9.35）2(1.44)
総ビリルビン上昇 36 (16.14) 7 (3.14) 11 (7.91) 5 (3.60) アルカリフォスファターゼ上昇 25 (11.21) 5 (2.24) 10 (7.19) 1 (0.72) γ-グルタミルトランスペプチダーゼ上昇 21 (9.42) 8 (3.59) 9 (6.47) 3 (2.16) 乳酸脱水素酵素上昇12(5.38) 03(2.16)0
 特に注意すべき副反応
血圧上昇：胃癌を対象としたアパチニブの第Ⅲ相臨床試験において.試験群合計62例（35.23%）に血圧上昇が認められ.そのうちグレード3の上昇は8例.グレード4の上昇は認められなかった。プラセボ群5例に血圧上昇が認められたが.いずれもグレード1/2でグレード3/4の上昇は認められず.いずれの群でも高血圧クリーチは発生しなかった。 血圧の上昇が見られた患者の多くは.服用後2週間前後でその傾向が見られ.大多数の患者は.降圧剤の併用により血圧の上昇を概ね良好にコントロールすることができました。
蛋白尿：第Ⅲ相臨床試験において.治験薬投与群78例（44.32％）に蛋白尿が発現し.うち4例はグレード3であり.グレード4の蛋白尿は発現しなかった。プラセボ投与群15例（16.48％）に蛋白尿が発現したが.いずれもグレード1/2で.グレード3/4の蛋白尿は発生しなかった。 タンパク尿は一般に投与後3週間程度で発現し.投与の中止または用量の減量調整により緩和されることが確認された。
手足症候群：第Ⅲ相臨床試験において.手足症候群は試験群合計49例（27.84％）に発現し.うち15例はグレード3.グレード4の手足症候群は認められませんでした。 グレード2の手足症候群がプラセボ群の1例（1.10%）に発生しました。 手足症候群は.ほとんどが服用後3週間程度で発症し.対症療法により軽減されました。
出血：第Ⅲ相臨床試験において.消化管出血.吐血.喀血.便潜血.尿潜血.皮膚出血斑.肝転移の破裂による出血などの症状が観察されました。 出血の発生率は試験群19.89％.対照群24.18％であり.中等度から重度の出血の発生率はそれぞれ3.41％.7.69％であった。 便潜血の発生は.通常.投与後1サイクル以内に発生した。
心毒性：第Ⅲ相臨床試験において.洞性徐脈.部分的なST-T変化.心拍数低下.QT間隔延長.急性心筋梗塞などの心電図異常が試験群に5例（2.84％）.プラセボ群に1例（1.10％）発生しました。
肝障害：第Ⅲ相臨床試験において.肝障害として投与後にトランスアミナーゼ.ビリルビン.アルカリホスファターゼ.γ-グルタミルトランスペプチダーゼ.乳酸脱水素酵素の上昇が認められましたが.試験群とプラセボ群で発現に有意差は認められませんでした。 肝酵素異常の多くは投与後2サイクル目の開始時に発現した。
禁忌事項]。
活動性の出血.潰瘍.腸穿孔.腸閉塞.大手術30日以内.コントロール不能な高血圧.グレード3～4の心不全（NYHA基準）.重度の肝・腎不全（グレード4）のある患者には禁忌。
[注意】です。］
特別な注意事項
出血がある。
VEGFR阻害剤ベースの抗悪性腫瘍剤には.出血のリスクを高める可能性があります。 アパチニブの第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験では.消化管出血の傾向がある患者を除外し.プラセボ群に対する本製品の出血リスクの有意な増加は認められませんでした。 しかし.臨床医が本剤を投与する際には.依然として細心の注意を払うよう注意する必要があります。 ワルファリンによる抗凝固療法を併用する患者については.プロトロンビン時間（APTT）及び国際標準化比（INR）を定期的にモニターし.出血の臨床症状を把握し.出血の兆候が現れた場合には本剤を中止すること。
重度（グレード3/4）の出血を伴う患者では.本剤の投与中止が推奨されます。本剤の投与再開後に重度（グレード3/4）の出血が再発した場合.本剤は下方用量調整（［用法・用量］を参照）の後に継続することができ.副作用が継続する場合は中止してください。
凝固異常（APTT>1.5×ULNまたはINR>1.5）の患者は.アパチニブの臨床試験に含まれていないため.この集団にアパチニブを使用するリスクは不明である。 本剤の服用中はプロトロンビン時間及び国際標準化比率を注意深く監視し.重度（グレード3/4）の異常が認められた場合には本剤の服用を中止し.服用再開後に重度（グレード3/4）の異常が再発した場合には.下方用量調節（［用法・用量］参照）の後に本剤を継続し.副作用が継続する場合には中止を推奨します。
心毒性：アパチニブの投与により.臨床試験においてQT間隔の延長や洞性徐脈などの心電図異常が観察されています。 既知の患者には慎重に使用する必要があります。
QT間隔延長の既往歴のある患者.抗不整脈薬を服用している患者.関連する基礎心疾患.徐脈.電解質異常のある患者。
投与中は心電図及び心機能を十分に観察すること。 Grade3/4の副作用が発現した場合には.本剤の投与を中止し.投与再開後に再びGrade3/4の副作用が発現した場合には.1回分の投与量を下方修正して本剤を継続し（用量調整の原則は表1参照）.副作用が持続する場合には.本剤の投与中止を推奨する。 グレードIII～IVの心不全を有する患者.または心臓超音波検査で左室駆出率が<50%の患者には投与中止が推奨されます。
肝毒性：アパチニブの投与により.一過性のトランスアミナーゼ上昇または総ビリルビン上昇を引き起こすことが臨床試験で観察されています。 本製品は.血清トランスアミナーゼおよび総ビリルビンの上昇の既往のある患者には注意して使用する必要があります。 肝不全のある患者を対象とした試験は行われていません。肝不全の既往のある患者がアパチニブを服用する場合は.慎重かつ厳密に監視する必要があります（投与開始から2カ月間は2週間ごとなど.定期的に肝機能検査を行うことが推奨されます）。 重篤な肝不全のある患者には禁忌とされています。 Grade 3/4のトランスアミナーゼ及び総ビリルビンが上昇した場合.本剤を中断し.血清トランスアミナーゼ及び総ビリルビンの値が大幅に低下するまで観察してから再開することが推奨される；再開後に再びグレード3/4の副作用が発現した場合.減量して本剤を継続するか（［用法・用量］参照）.副作用が継続する場合は中止することが可能である。
一般的な注意事項
血圧上昇：血圧上昇は.VEGFR阻害剤を用いた抗悪性腫瘍剤で最も一般的な副作用の一つです。 臨床試験において.Apatinibにより血圧の上昇が観察されています。通常は軽度から中等度であり.投与後約2週間後に発生し.通常は通常の降圧剤によりコントロールされます。 投与中は血圧の変化を定期的に観察し.必要に応じて専門医の指導のもとで降圧治療又は用量調節を行うこと。 Grade3/4の血圧上昇が発現した場合には.本剤の投与を中止することが望ましい。 投与再開後に再びGrade3/4の血圧上昇が発現した場合には.1回分の用量を下方修正した上で本剤を継続することができ（［用法・用量］参照）.副作用が継続する場合には本剤の中止を推奨する。 高血圧クリーゼの患者では.その発生中は本剤の投与を中止すること。
蛋白尿：蛋白尿は.VEGFR阻害剤ベースの抗悪性腫瘍剤で最も一般的な副作用の一つです。 アパチニブの投与は.臨床試験において蛋白尿を引き起こすことが観察されており.腎不全のある患者に使用する場合は.注意深く観察しながら使用してください。 患者さんには.投与開始後2ヶ月間は2週間ごと.その後は4週間ごとなど.定期的に尿検査を行い.タンパク尿が出た場合は医師の診察を受けることをお勧めします。 グレード2以上の蛋白尿が発現した場合は.投与を中止することが望ましい。 投与再開後にグレード2以上の蛋白尿が再発した場合は.1用量ずつ減量して投与を継続することができるが（［用法・用量］参照）.副作用が継続する場合は中止を推奨する。
皮膚毒性：手足症候群（手のひら.足の裏の痛みを伴う発赤.腫脹または指先の紅斑）は.本剤投与後の最も一般的な皮膚副作用で.通常軽度から中等度（グレード1～2）です。 手足症候群グレード1は.手や足のしびれ.鈍痛/異常感覚.うずく感覚.紅斑および/または通常の活動に支障のない違和感のいずれかの存在.グレード2は手や足の痛みを伴う紅斑や腫脹と定義しています。 グレード3は.手足の湿潤性剥離.潰瘍形成.水疱形成.激しい痛み.激しい不快感により.仕事や日常業務に支障をきたす状態と定義されます。 手足症候群が発生した場合.医師の指示のもと.必要な対症療法的な支持療法として.皮膚を清潔に保ち二次感染を防ぐための集中的なスキンケア.圧迫や摩擦の回避.エモリエントクリームや潤滑剤.尿素やコルチコステロイド成分を含むローションや潤滑剤の使用.必要に応じて抗真菌剤や抗生物質の外用などが行われることもあります。 グレード2以上の手足症候群が3回連続して発現し.悪化する傾向がある場合には.本剤の投与を中止することが望ましい。本剤の投与再開後にグレード2以上の手足症候群が再び発現した場合には.1用量下方修正した上で本剤を継続することができ（［用法・用量］参照）.副作用が持続する場合には中止が推奨される。
下痢：下痢の患者では.本剤の吸収に影響を及ぼすことがあるので.下痢の原因となる疾患を積極的に治療し.改善後.医師の監督のもとに服用することができる。
本剤服用中にグレード3/4の下痢が発現した場合には.服用を中止することが望ましい。服用再開後にグレード3/4の下痢が再発した場合には.1用量ずつ減量して投与を継続し（［用法・用量］参照）.副作用が継続する場合には中止を推奨する。
創傷治癒の合併症：アパチニブ投与による創傷治癒への影響については.特に検討されていません。 4週間以内に行われた大手術による傷が治癒していない患者は.アパチニブの臨床試験から除外された。 術後に患者がアパチニブを再び服用すべき時期についての経験が限られていることから.術前および術後30日間は本剤の服用を一時的に中止することが推奨されています。
運転・操作能力への影響：本剤投与中は.脱力感の症状が現れることがあるので.運転や機械の操作に注意すること。
患者様へのご案内
1.他の化学療法剤との併用に関するデータはない。 他の化学療法剤と併用した場合.副作用の発現率および重症度が増加する可能性があるため.医師の指導のもと慎重に使用すること。
2.本剤は動物実験で卵胞形成不全及び精子形成不全を引き起こすことが確認されているので.妊娠可能な年齢の男性及び妊娠可能な年齢の女性は.本剤投与中及び投与中止後8週間は避妊してください。
3.消化管穿孔.臨床管理を必要とする創傷剥離.瘻孔.ネフローゼ症候群の患者には.発生期間中.本剤の使用を中止すること。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中。
妊娠中の女性への使用については.情報がありません。 動物実験では.SDラットの器官形成期に高用量のアパチニブ（16mg/kg/日）を投与すると.骨格形成の遅延と胎児の催奇形作用が確認されています。 妊娠可能な女性は.本剤投与中および投与後少なくとも8週間は必要な避妊をすることが推奨されます。 妊娠中に本剤を投与する場合には.胎児に発育障害や重篤な奇形等の危険性があることを患者に説明すること。
授乳中に使用すること。
授乳中の女性への本製品の使用に関する情報は得られていません。 本製品がヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。 多くの薬剤がヒトの母乳中に排泄されるため.授乳中の女性は本剤投与中は授乳を中止してください。
小児用】について］
18歳未満の患者への使用に関する安全性及び有効性に関する情報はなく.参考文献もありません。
老人用］。
高齢者に特化した臨床試験はありません。 第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験では.60歳以上70歳未満の高齢の進行胃がん患者を対象としました。
qd群12例，プラセボ群14例，第III相試験で試験群73例，プラセボ群39例であり，臨床検査値における特段の副作用は認められず，有効性は60歳未満の患者と有意差は認められなかった。 70歳以上の患者については.臨床症状および臨床検査指標に基づき.医師の指導のもと.注意および用量の調節を行うことが推奨される。
薬物相互作用】について］
本製品を用いた正式な薬物相互作用試験は実施されていない。
Apatinibに対するCYP3A4阻害剤および誘導剤の影響
In vitro代謝酵素試験により.アパチニブは主にCYP3A4で代謝され.CYP2D6.CYP2C9およびCYP2E1ではそれほど代謝されないことが示されています。 CYP3A4の強力な阻害剤（イトラコナゾール.クラリスロマイシン.ボリコナゾール.テリスロマイシン.サキナビル.リトナビル等）と併用するとアパチニブの血漿中濃度が上昇し.CYP3A4の誘導剤（デキサメタゾン.フェニトイン.カルバマゼピン.リファンピシン.フェノバルビタル.リファペンティン等）と併用するとアパチニブの血漿中濃度が減少する可能性があります。 他剤との併用が必要な場合は.CYP3A4酵素を阻害又は誘導しない代替薬を選択することが望ましい。 CYP3A4酵素の強力な阻害剤又は誘導剤との併用が必要な場合は.臨床観察と併せて用量調節を検討することが必要である。
アパチニブと他の薬との影響
In vitro試験において.アパチニブはCYP3A4及びCYP2C9に対して強い阻害作用（IC50<1μM）を有しているため.主にCYP3A4で代謝される薬剤.例えばカルシウム拮抗薬のニソルジピン及びレルカニジピン.HMG-CoA還元酵素阻害剤のシンバスタチン及びロバスタチン.ミダゾラムと治療中は慎重に使用しなければならない。 ワルファリン.フェニトイン.グリベンクラミドなどの特定のスルホニルウレア系血糖降下剤など.CYP2C9で代謝される薬剤との併用。
心臓のQT間隔の延長を引き起こす薬物
臨床においてQT間隔を延長する類似薬の毒性により.本剤の臨床試験においてQT間隔延長の発現率は0.57％（1/176）であることが確認されました。 したがって.QT間隔を延長する薬剤は.投与中は慎重に使用し.投与中は心電図を注意深くモニターする必要があります。
その他.肝機能.腎機能に影響を与える薬物
投与中は他の肝機能.腎機能に影響を与える薬剤を慎重に使用し.投与中は肝機能.腎機能を十分にモニターすること。
[薬物の過剰摂取
アパチニブによる過剰摂取で起こりうる症状は不明で.アパチニブによる過剰摂取に対する特別な治療法はありません。 第I相臨床試験では.一部の患者さんに最大1000mg/日のアパチニブが投与され.この用量で観察された主な副作用はグレード3/4の血圧上昇とグレード3の手足口症候群でした。
過量投与が疑われる場合には.本剤の投与を中止し.患者の状態を十分に観察し.適切な支持療法を行うこと。
臨床試験］。
進行性胃癌に対する本剤単独の有効性と安全性を2つのランダム化比較試験で検討した。
多施設共同無作為化二重盲検プラセボ並行比較第III相臨床試験で.進行性胃がんに対するapatinibの有効性と安全性を評価しました。 本試験では.二次治療が奏功しなかった（治療失敗の定義：忍容できない毒性.治療中の疾患進行.治療終了時の再発）胃食道接合部腺がん患者を含む進行胃がん患者267名を対象としました。 アパチニブ治療を受けた患者の年齢中央値は58歳.75％が男性.ECOGスコア0が27％.1が73％.約60％が根治手術.約22％が胃全摘.35％が胃大摘.68％が胃がん.22％が胃・食道接合部の腺がん.21％が累積臓器数が2以上の転移を有していました。 患者の66％は.少なくとも2種類の全身化学療法を受けたことがあり.Fluorouracil.Pt.Paclitaxel.Adriamycinをベースとした一次化学療法と.Irinotecanをベースとした二次化学療法を受けたことがあります。 試験群とプラセボ群の被験者のベースライン特性および人口統計学的データは均衡がとれており.比較可能であった。 患者さんは.28日のサイクルで.アパチニブ錠剤850mgを1日1回投与（n=176）またはプラセボを1日1回投与（n=91）に2：1の割合で無作為に割り付けられました。 試験群の患者さんが受けた治療の平均サイクル数は2.9サイクルで.72％の被験者が2サイクル以上の治療を受けました。
本試験の主要評価項目は全生存期間（OS）であり.副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）.病勢コントロール率（DCR）.客観的寛解率（ORR）が含まれています。 全生存期間の中央値は.プラセボ群に比べ試験群で延長され.死亡リスクを約30％減少させました。 副次評価項目であるPFSとDCRもプラセボ群より高く.全体として進行胃がん特有の症状や健康関連QOLの悪化は認められませんでした。 主要有効性の結果を表3に.生存曲線を図1に示す。

 表3.胃がんを対象としたアパチニブの第III相臨床試験における主な有効性結果（FASセット）
指標 試験群（N=176） プラセボ群（N=91） 全生存期間（OS） 中央値（mOS.月） 6.54.7HR（95% CI） 0.709（0.537, 0.937） 無増悪生存期間（PFS） 中央値（mPFS.月） 2.61.8HR（95% CI） 0.444（0.331, 0.595） Objective（目的 寛解率（CR+PR） 2.84% 0 臨床効果率（CR+PR+SD） 42.05% 8.79% 注：FAS：Full Analysis Set.mOS：全生存期間中央値.mPFS：無増悪生存期間中央値.CR：完全寛解.PR：部分寛解.SD：疾患安定性。
 
図1.第III相試験における両群の生存期間（OS.月）の有効性の比較解析（FASセット）
 また.二次化学療法が無効となった進行性胃がん患者を対象に.多施設共同無作為化二重盲検プラセボ並行比較第II相臨床試験が実施され.プラセボ群48人.850mg1日2回群47人.425mg2日2回群46人の合計141人が登録され.28日間サイクルで無増悪生存率が主要評価項目とされました。 結果：無増悪生存期間中央値は.850 mg 1日2回投与群で3.7カ月.425 mg 2日3回投与群で3.2カ月であり.いずれもプラセボ群と比較して統計的に有意な差がありました（P<0.0001）。 生存期間中央値および客観的寛解率は.両試験群の患者さんがプラセボ群よりも高い値を示しました。 主な効果データを表4に示す。
表4 第Ⅱ相臨床試験（FASセット）の主な有効性結果
Indicator 850 mg, qd 群（N=47） プラセボ群（N=48） 無増悪生存期間（PFS） 中央値（mPFS.月） 3.71.4HR（95% CI） 0.232（0.133, 0.406） 全生存期間（OS） 中央値（mOS.月） 4.82.5HR（95% CI） 0.319（0.513, 0.313, 0.826）客観的寛解率（CR+PR）6.38%0臨床効果率（CR+PR+SD）51.06%10.42%注：FAS：フル解析セット.mOS：全生存期間の中央値.mPFS：無増悪期間の中央値.CR：完全寛解.PR：部分寛解.SD：安定病期。
[薬理学的および毒性学的】。］
薬理効果
作用機序・特記事項] 本薬は.低分子のVEGFR-2チロシンキナーゼ阻害剤であり.腫瘍の血管新生を抑制する。 動物実験では.様々なマウス腫瘍モデルにおいて腫瘍の成長を著しく抑制することが示されています。
毒性試験
長期毒性：ラットを用いた26週間の長期毒性試験（5.15.50mg/kg/日）では.5mg/kg（雌）.15mg/kg（雄）の用量で毒性反応は見られなかった。 毒性反応用量は15 mg/kg（雌ラット）および50 mg/kg（雄ラット）であった。 毒性反応としては.雌ラットでは白血球の上昇と慢性進行性腎症のような形態変化の早期発現.雄雌ラットでは赤血球の変化.切歯の破損.摂餌量の減少.肝・腎機能の軽度変化が認められたが.切歯の回復は不完全で.薬剤中止によりほぼ回復した。 イヌを用いた 39 週間の長期毒性試験（20.60.120 mg/kg/日）において.20 mg/kg のみ雄イヌ 1 頭が精子形成障害を示したが.その他薬剤による変化は認められず.回復期にも異常は認められなかった。
遺伝毒性：Salmonella typhimurium revertant mutation test, Chinese hamster lung fibroblast chromosome aberration test および mouse bone marrow micronucleus test において遺伝毒性は認められな かった。
生殖毒性：SDラットに妊娠6～15日目に16mg/kg/日を経口投与したところ.胎児にある程度の胚・胎児毒性.骨格形成遅延.催奇形作用が認められたが.母体毒性は認められなかった。 胚・胎児に対する無毒性量は4 mg/kgであった。
発がん性試験は実施されていない。
薬物動態
本剤の薬物動態は.健康な被験者36名および転移性固形腫瘍の患者52名を対象に.異なる用量の単回投与および反復投与で検討されました。
吸収する。
健常人に250 mg，500 mgおよび750 mgを空腹時に単回経口投与したところ，生体内への吸収は速く，プロドラッグの血漿中濃度の平均は約1.7～2.3時間でピークに達した。 750 mg投与群では.それ以上の曝露量の増加は認められなかった。 有意な性差は認められませんでした。 具体的な薬物動態パラメータを表 5 に示す。
表5 健常者にアパチニブ錠250mg.500mg及び750mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
投与量 nCmax
(ng/ml)Tmax(h)AUC0-∞の場合
(ng-h/ml)t1/2 (h)250 mg12656±3751.7±0.94222±22627.88±3.13500 mg121025±4222.3±1.08281±26289.03±3.92750 mg12785±3422.2±1.16414±29469.38± 3.80
 転移性固形癌患者において.500 mg.750 mgおよび850 mgの単回食後空腹時経口投与では吸収がわずかに遅延し.プロドラッグの平均血漿中濃度は約3.9-5.1時間でピークに達し.平均消失半減期は8.5-9.0時間であった。 850 mg 投与群のプロドラッグ曝露レベルの比例的増加は.投与量の比例的増加よりも低かった。 薬物動態パラメータは表 6 に示すとおりである。
 表6 転移性固形がん患者におけるアパチニブ500 mg.750 mgおよび850 mgの単回空腹時経口投与時の薬物動態解析
投与量 nCmax (ng/ml)Tmax (h)AUC0-48
(ng・h/ml)t1/2 (h)500 mg
12840±6043.92±1.556226±41558.46±2.49750mg
91122±5912.78±0.639895±55369.07±1.29850mg
92528±24685.11±3.4422304±146888.99±2.06
 転移性固形癌患者11名を対象に750 mg/日反復投与時の薬物動態プロファイルを検討した。 その結果.連続投与（56日間）において.被験者に薬物の蓄積は認められなかった。
転移性固形癌患者（n=9.男性6名.女性3名）を対象に.アパチニブの吸収に対する食事の影響を検討し.750mg/日の単回経口投与で食事の1時間前と0.5時間後の吸収を比較検討した。 その結果.Tmax.Cmax.AUCおよびt1/2に食事および投与順序による有意な影響は認められませんでした。
転移性固形癌患者を対象とした単回経口投与試験において.アパチニブ及びその代謝物M1の曝露量（Cmax及びAUC）に性別による統計的有意差が認められ.女性は男性に比べてAUCが1.96倍.Cmaxが3.57倍であった。 サンプル数が少ないため（男性5例.女性4例）.この差について結論を出すことはまだ困難です。
年齢および体重は.アパチニブの薬物動態プロファイルに大きな影響を及ぼさないため.臨床使用において.これらの要因に基づく用量調節は必要ありませんでした。
被ばく量と線量レベルの相関。
転移性固形癌患者を対象とした単回投与の薬物動態試験において.アパチニブの曝露量は経口投与量の増加に伴い増加したが.用量比例関係にはなかった。
腫瘍の種類の違い
進行性大腸がん患者（n=40）および進行性胃がん患者（n=12）を対象とした第II相試験で.それぞれ薬物動態プロファイルを検討した。 進行性大腸がん患者は.同一投与量において健常者と同様の薬物動態パラメータを示したが.胃がん患者は吸収が遅れ.曝露量が少なかった。 進行性胃癌患者の原発巣の外科的治療（例：胃の大切開）および全身状態は.薬物の溶解および吸収に影響を与える可能性があります。
配布しています。
健康成人におけるアパチニブ錠250 mg.500 mgおよび750 mgの単回空腹時経口投与時の平均見かけの体積分布は929から2165 Lであった。
メタボリック
In vitro代謝酵素試験により.アパチニブは主にCYP3A4で代謝され.CYP2D6.CYP2C9およびCYP2E1ではそれほど代謝されないことが分かっています。 ヒトでは.アパチニブは主に肝臓で代謝され.主な代謝経路はE-3-水酸化.Z-3-水酸化.25-N-酸化.N-脱アルキル化.16-水酸化.二水酸化およびE-3-水酸化後のO-グルクロン酸結合であります。
健常者に750mgを単回経口投与したところ.血漿中にプロドラッグ体以外に17種の第I相代謝物および6種の第II相代謝物を含む合計23種の代謝物が検出され.プロドラッグ体よりも高濃度で循環するE-3-ヒドロキシアパチニブ-O-グルクロニド結合体が優勢で.測定によるチロシンキナーゼ阻害活性は顕著ではありませんでした。 その他の主要代謝物はすべてプロドラッグより低濃度で存在した。
排泄する。
健常者において.本剤750mgを単回経口投与した96時間後の累積排泄量は投与量の約77％であり.糞便からの排泄量は投与量の69.8％と尿中排泄量（7.02％）より多く.経口投与後のアパチニブは主に糞便中に排泄されると判断された。 糞便中の排泄物は主に一次性であった（59.0%）。 尿中では主に代謝物として排泄され.原型はほとんど検出されませんでした。
特別な人々
肝機能障害や腎機能障害などの特殊な集団における薬物動態試験は実施されていない。
ストレージ
遮光し.密封して25℃以下で保存する。
パッケージング
10錠/プレート.1プレート/袋/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準
認証番号】認証番号
メーカー
会社名：江蘇亨瑞医薬有限公司
生産拠点住所：連雲港経済技術開発区黄河路38号
郵便番号：222047
電話番号：800-8283900 400-8283900
ファックス番号：0518-85453845
Webアドレス： http://www.hrs.com.cn