アスラビルソフトジェルの使用方法 – キラースペシャリスト

承認日
年
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アスラビルソフトジェルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
肝毒性の可能性：アスラビルを含むレジメンを使用している患者は.治療終了まで肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ALT］.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［AST］）およびビリルビンを頻繁に監視する必要があります（［注意事項］を参照）。投与中に10×ULN以上のALT値上昇.または投与中に5×ULN以上のALT値上昇.総ビリルビン値上昇.2×ULN上昇がみられた場合は直ちにアシトレチンを中止し.再使用しないでください。臨床試験で認められた肝臓酵素およびビリルビンの上昇は.投与中止により可逆的に上昇します。
薬剤名
一般名：アスラビルソフトジェル
販売名：AsunaprevirTM (SUNVEPRATM)
英語名：Asunaprevir Soft Capsules
羽生ピンイン：アシュルイウェイ・ルアンジャオナン（Ashuruiwei Ruanjiaonang
原材料名
本製品の有効成分は「阿修羅偉（あしゅらい）」です。
化学名
tert-ブチル {(2S)-1-[(2S,4R)-4-({7-chloro-4-methoxyisoquinolin-1-yl}oxy)-2-({(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-vinylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl] -3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl}carbamate
化学構造式。

分子式：C35H46ClN5O9S
分子量：748.29
物件紹介
本品は白色からやや黄色の楕円形の不透明なソフトカプセルで.1行目に「BMS」.2行目に「711」と黒色で印刷され.内容物は透明な溶液です。
効能・効果

アスラビルソフトカプセルは.成人のジェノタイプ1b型C型慢性肝炎（非硬化型または代償性肝硬変）の治療に.ダラタビル塩酸塩錠と併用して使用されます。
仕様
100mg
用法・用量］
推奨される投与量
食前又は食後に経口投与する。
ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎には.アスラビルソフトジェルをダラタビル塩酸塩錠と併用し.24週間投与することが推奨される。ダラタビル塩酸塩錠の推奨用量は.その説明書を参照してください。
投与量の調整および投与量の一時停止
アスルプリドソフトジェルおよびダクラタスビル塩酸塩錠の用量調節は推奨されず.投与中断は避けてください。ただし.副作用により投与中止が必要な場合は.アスルプリドソフトジェル及びダラタビル塩酸塩錠のいずれも単独で投与すること。治療再開を検討する場合は.リスクとベネフィットを慎重に判断する必要があります（[使用上の注意]を参照）。アスルプリドソフトジェルとダラタスビル塩酸塩錠を併用するレジメンの場合.両剤を同時に再開する必要があります。

投与中止
治療中はC型肝炎ウイルスのリボ核酸（HCV RNA）濃度をモニターする必要があります。治療中にウイルス学的効果が不完全な患者は.持続的ウイルス学的効果（SVR）が得られにくく.耐性に関連した置換が起こる可能性があります。ウイルス学的ブレークスルー（HCV RNAが正常値から1 log10 IU/mL以上上昇）が確認された場合.患者は治療を中止することが推奨される（［使用上の注意］を参照）。
投与漏れ
患者には.アスラビルソフトジェルの欠測が予定投与時間から8時間以内であればできるだけ早く補うよう指示し.8時間を超えた場合はそれ以上補わず.次の投与は予定時間に継続すること。
腎臓障害
血液透析を受けていない重度腎障害患者（クレアチニンクリアランス（CrCl）30mL/min）には.アスラビルソフトジェルの1日1回100mgを推奨用量とする。血液透析を受けている患者や軽度または中等度の腎障害（CrCl≧30mL/min）を持つ患者など.腎障害を持つほとんどの患者はアスラビルソフトジェルの用量を調整する必要はありません（［薬物動態］の項参照）。
肝機能障害

アスラビルソフトジェルは.中等度または重度の肝障害（Child-Pugh BまたはCスコア7以上）のある患者および肝疾患の悪化した患者には禁忌とされています。軽度の肝障害／代償性肝硬変（Child-Pugh A.スコア5～6）の患者では.アスラビルソフトジェルの用量調節は必要ない（［禁忌］及び［薬物動態］の項を参照）。
[副反応】をご覧ください。］
臨床試験経験
中国での臨床試験
HALLMARK ASIA試験（AI447036）では.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者様159名（うち127名は中国大陸出身）を対象に.アスルプリドベースのソフトジェル100mgとダラタビル塩酸塩錠を1日2回併用するレジメンを評価しました。アスラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠を24週間併用した本試験の安全性プロファイルは.グローバル試験で認められた結果と一致しています。主な副作用（5％以上）は表1に示すとおりです。重篤な有害事象は5名（3.1%）に発現し.有害事象による投与中止は2名（1.3%）にみられた。事象の大半は軽度から中等度であった。アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用による安全性プロファイルは.代償性肝硬変および非代償性肝硬変の患者において同様であった。

表1 HALLMARK ASIA試験（AI447036）で報告されたアスリスビルソフトゲルとダラタスビル塩酸塩錠の併用による副作用の系統的臓器分類/発現頻度a
有害反応b
n=159 血液・リンパ系疾患血小板減少症（5.0%）共通検査項目単球数減少（5.7%）コモナ発症頻度は.非常に多い（1/10以上）と.多い（1/100以上<1/10未満）に分類された。
b HALLMARK ASIA（AI447036）試験において.アスルプリド・ベチビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用投与を受けた患者159名において.試験薬との関連が考えられる（治験責任医師の判断による）事象で.5％以上の頻度で発生したもの。
グローバル臨床試験

アスルプラスビルソフトジェル100mg1日2回とダラタビル塩酸塩錠の併用療法について.C型慢性肝炎患者1059例を対象に5つの国際共同第2/3相試験で安全性を評価した（【臨床試験】表7参照）。本試験での治療期間は24週間でした。主な副作用（発現率10％以上）は.頭痛（14％）.疲労（12％）等でした。重篤な有害事象は6％で.有害事象による投与中止は3％であり.投与中止に至った主な有害事象はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇でした。投与開始後12週間の副作用の発現率は.プラセボ投与群とアスラビルソフトゲル＋ダルテグラビル塩酸塩錠併用投与群でほぼ同等でした。また.アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用による安全性プロファイルは.肝硬変を有する患者と有しない患者で同様であった。

アスラビルソフトカプセルとダラタビル塩酸塩錠を併用した患者において報告された副作用を表2に示す。
表2.
アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用に関する国際共同治験で報告された副作用について
システム臓器分類／発生率a 副作用b,c
n=1059 血液・リンパ系疾患
好酸球増加症（2％）神経系疾患
非常に多い頭痛 (14%) 消化器系疾患
一般的な下痢（7%）.吐き気（8%）皮膚及び皮下組織障害
一般的な発疹（3％）全身性疾患及び投与部位の症状
非常に多い
一般的な疲労感 (11%)
発熱 (4%) 臨床検査
共通
ALT上昇（8%）.AST上昇（6%）発生頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）に分類された。
HALLMARK DUAL (AI447028), HALLMARK NIPPON (AI447026), AI447031, AI447017, AI447011試験からプールされたデータを入手した。
HALLMARK DUAL（AI447028）.HALLMARK NIPPON（AI447026）.AI447031.AI447017.AI447011試験のプールデータで.試験薬に関連する可能性があり（治験責任医師の判断）.発生率が少なくとも5%の事象。その他.臨床試験における発現率が5％未満の副作用についても.投与方法との関連で重篤な潜在的因果関係を評価し.多数リストアップしています。
肝毒性の可能性
アスラビルソフトジェルを含むレジメンを用いた第2相および第3相臨床試験において.ALTおよびASTの上昇が観察されています（表3参照）。 ALT/AST の上昇は.発熱や好酸球の有無を問わず.肝機能障害と関連している症例もあった。アスラビルソフトジェルを含むレジメンでの治療により.重篤な薬物誘発性肝障害が起こる可能性があります（［使用上の注意］を参照）。
市販後の経験
アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用による市販後の臨床使用において.以下の事象が報告されています。自発的に報告されたものであり.母集団の大きさも不明であるため.発生率を評価することはできない。
皮膚・皮下組織障害：多形紅斑。
検査所見
中国での臨床試験
HALLMARK ASIA（AI447036）でアスルプリドベ軟膏とダラタビル塩酸塩錠の併用投与を受けたC型慢性肝炎患者で認められた特定のグレード3～4の臨床検査値異常を表3に示す。
表3：アスルプリド・ソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用療法に関するHALLMARK ASIA試験（AI447036）における特定のグレード3～4の臨床検査値異常a パラメータ異常の発生率アスルプリド・ソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠との併用療法
n = 159 ALT上昇 (³5.1 x ULN)1% AST上昇 (³5.1 x ULN)2% 総ビリルビン上昇 (³2.6 x ULN)<1%a 治療中のグレード3/4の血小板減少が13名（8.2%）に起こりました。しかし.これらの被験者はすべてベースラインでグレード2の血小板減少を示した。これらの患者のうち.臨床症状を併発した者はなく.血小板減少のために試験治療を中断した者はいなかった。本試験で観察された血小板数の変化は.臨床的な関連性はないと考えられるが.登録された被験者のベースライン特性との相関が見られた。

世界各地の臨床試験
アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠を併用したC型慢性肝炎患者において認められた特定のグレード3～4の臨床検査値異常を表4に示す。
表4.
アスルプリドベ・ソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用による国際共同治験において.特定のグレード3～4の臨床検査値異常が発生した。
異常の発現状況アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用パラメータ 1059a ALT上昇（≧5.1×ULN）5% AST上昇（≧5.1×ULN）3% 総ビリルビン上昇（≧2.6×ULN） <1% ハルマークDUAL（AI447028）とハルマーク・ジャパン（AI447026） 2． ).AI447031.AI447017.AI447011試験でプールされたデータです。 (臨床試験】の項参照

[禁忌】。］
本剤とダクラタスビル塩酸塩錠を併用する場合.ダクラタスビル塩酸塩錠と同様の禁忌が適用される（ダクラタスビル塩酸塩錠の説明書参照）。
本製品は.アセプロマジンまたは本製品の成分に対して過去に過敏症の経験がある患者には禁忌である。
本製品は.中等度または重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC.スコア7以上）のある患者および肝疾患の悪化した患者には禁忌である（［薬物動態］を参照）。
本製品と以下の医薬品との併用は禁止されています。
チオリダジンは.そのクリアランスがチトクロームP450酵素2D6（CYP2D6）に大きく依存し.血漿中濃度の上昇は.重篤な心室性不整脈や突然死と関連しています。
チトクロームP450酵素3A（CYP3A）を強力にあるいは中程度に誘導する薬剤は.本剤の曝露量の減少や有効性の欠如をもたらすことがあります。
CYP3Aを強力にあるいは中程度に阻害する薬剤は.曝露量の増加および毒性の増加をもたらす可能性がある。
有機アニオン輸送性ポリペプチド（OATP）1B1を強力に阻害する薬剤は.肝内濃度が低下し.効果が得られない場合があります。
禁忌の薬剤には.表5（［薬物相互作用］参照）に記載されているものが含まれるが.これらに限定されない。
表5:
アスラビルソフトジェルとの併用が禁止されている薬剤

相互作用のメカニズムの臨床レビューアスラビルソフトゲルとの併用禁止薬アスラビルによるCYP2D6阻害作用の亢進により.不整脈や突然死が起こる可能性がある抗精神病薬
チオリダジンのCYP3Aを強力に.あるいは中程度に誘導する薬剤との併用により.アスラビルソフトジェルのウイルス学的効果が得られない場合がある抗けいれん剤
フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール
抗感染症薬
リファンピシン.リファブチン.リファペンチン.ネフシリン
エンドセリン受容体拮抗薬
ボセンタン
全身性グルココルチコイド
デキサメタゾン
漢方薬
かんようりんきょう
HIV 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
エファビレンツ.エトラビリン.ネビラピン
オキシトシックス
モダフィニルとCYP3Aを強力にあるいは中程度に阻害する薬剤との併用により.アセプロマジンソフトジェルの濃度が上昇し.肝臓関連の有害事象の可能性及び重症度が増加する可能性がある。抗真菌剤
フルコナゾール.イトラコナゾール.ケトコナゾール.ポサコナゾール.ボリコナゾール
抗感染症薬
クラリスロマイシン.エリスロマイシン.テリスロマイシン
カルシウム拮抗薬
ジルチアゼム.ベラパミル
HIVプロテアーゼ阻害剤
アタザナビル.ディリナビル/リトナビル.ホスアンプレナビル.インジナビル.ロピナビル/リトナビル.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビル
薬物動態改善剤
コビシスタットまたはコビシスタットを含む投与レジメンによるOATP 1B1の強力な阻害は.アスリサビルソフトジェルのウイルス学的反応の欠如をもたらす可能性がある抗結核菌剤
リファンピシン
免疫抑制剤
シクロスポリン
脂質低下剤
Gemfibezila これは.すべての強力なまたは中程度の強力なCYP3A誘導剤／阻害剤.またはOATP 1B1の強力な阻害剤の完全なリストではありません。
[注意事項】をご覧ください。］
一般的な注意事項
アスラビルソフトジェルは単剤で使用しないでください（［効能・効果］および［用法・用量］を参照）。アスラビルソフトジェルをダラタビル塩酸塩錠と併用する場合.ダラタビル塩酸塩錠と同様の警告および注意事項が適用されます。
肝毒性の可能性
アスラビルソフトジェルを含むレジメンを投与された患者は.最初の12週間は少なくとも2週間ごとに.その後は治療が完了するまで4週間ごとに肝酵素を監視する必要があります。 ALTとASTの値が上昇する傾向がある場合は.より頻繁なモニタリングが必要となります。投与中にALT値がULNの10倍以上に上昇した場合は.直ちに投与を中止し.中断すること。
アスルプリド・ソフトジェルを含む治療レジメンの第2相および第3相臨床試験において.ALTおよびASTの上昇が観察されています。 ALT/AST の上昇は.発熱や好酸球の有無を問わず.肝障害（総ビリルビンの増加により示唆される）を伴う場合がある。アスルプリド・ソフトジェルを含むレジメンで治療した場合.重篤な薬物誘発性肝障害が発生する可能性があります。アスラビル.ダルテグラビル塩酸塩及びベクラブビル（非ヌクレオシド系HCV NS5B阻害剤）の併用療法の臨床試験において.投与6週目に肝硬変の被験者1名にビリルビンの上昇及び肝性脳症を伴うグレード4のALT上昇が認められましたが.本剤の投与により肝性脳症が改善されることが報告されています。
アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠を併用した国際共同治験において.ULNの5倍以上までのALT及びAST上昇の発現率はそれぞれ4％及び3％であり.ULNの2.6倍以上までのビリルビン上昇の発現率は<1％でした（【副作用】をご参照ください）。アジア（中国.韓国.台湾）を対象としたHALLMARK ASIA（AI447036）試験では.ALTがULNの5倍を超えた被験者はわずか1.3％で.これらの被験者はすべて可逆的な肝酵素上昇を示しました。アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠を併用した国内臨床試験において.ALT/AST上昇の発現率は.本用法による国際共同治験及び中国での試験より高かった。日本で実施されたHALLMARK NIPPON試験（AI447026）およびAI447031試験では.ALTがULNの5倍を超えた患者はそれぞれ7％と12.6％であり.グローバル臨床試験HALLMARK DUAL（AI447028）では.ALTが5倍を超えた患者は2％でありました。臨床試験におけるALT/ASTの上昇期間の中央値は投与開始後13週間（範囲：4～24週間）であり.ほとんどの症例で投与継続により正常値に戻りました。アスルプラスビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩の併用投与を受け.トランスアミナーゼの上昇により投与を中止した19名の患者のうち16名がSVRを達成しました。
B型肝炎ウイルス再活性化の潜在的な危険性

C型肝炎治療のための直接抗ウイルス剤適用中および適用後に.死亡例を含むB型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化の症例が報告されています。すべての患者は.治療開始前にHBVのスクリーニングを受けるべきです。HBV/HCVの共感染のある患者は.HBV再活性化のリスクがあるため.現行の臨床ガイドラインに従って監視および治療する必要があります。
薬物相互作用
生命を脅かす有害事象の可能性.重大な薬物相互作用.ウイルス学的活性の損失により.アシュラビルソフトジェルとの併用が禁忌とされる薬剤は.【禁忌】に記載されています。他の潜在的に重要な薬物との特定された相互作用については.[薬物相互作用]を参照してください。ダラタビル塩酸塩錠との薬物相互作用については.その説明書を参照してください。最も保守的なアドバイスに従うべきである。
アスラビルソフトカプセルによる再治療について
アスラビルソフトカプセルまたは他のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤を含む前治療レジメンが無効であった患者におけるアスラビルソフトカプセルの試験は行われていない。
肝硬変
アスルプリドソフトジェルを併用した5つの臨床試験の1,300名以上の患者のうち.322名が代償性肝硬変（Child-Pugh A）であった。肝硬変のある患者とない患者で.安全性及び有効性に全体的な差は認められなかった（【禁忌】及び【薬物動態】を参照）。
臓器移植患者
C型慢性肝炎の治療におけるアスラビルソフトジェルの安全性および有効性は.肝移植前.肝移植中.肝移植後の患者や他の臓器移植を受けた患者において確立されていない。
HCV/HIV（ヒト免疫不全ウイルス）共同感染者
HIVに感染している患者のC型慢性肝炎の治療におけるアスラビルソフトジェルの安全性および有効性は確立していません。
HCV/HBV（B型肝炎ウイルス）共同感染者
HBVに重複感染している患者のC型慢性肝炎の治療におけるアスラビルソフトジェルの安全性と有効性は確立していません（【PRECAUTIONS】「B型肝炎ウイルス再活性化の潜在リスク」の項を参照）。
運転や機械操作の能力への影響
アスラビルソフトジェルの運転および機械使用能力への影響は調査されていません。
その他
内箱が開いていたり.破損している場合は使用しないでください。
妊娠中・授乳中の方へ
アスラビルソフトジェルの妊娠中の女性への使用に関するデータはありません。動物実験では.アスラビルの有害な生殖毒性は認められていません（下記アスラビルの動物実験データ参照）。アスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠（ダラタビル塩酸塩錠の説明書を参照）の併用は.妊娠中または避妊していない妊娠可能な年齢の女性には投与しないでください。経口避妊薬を使用している患者には.高用量の経口避妊薬（少なくとも30μgのエチニルエストラジオールとノルエチンドロン酢酸塩／ノルエチンドロンを組み合わせたもの）が推奨されます（［薬物相互作用］の項を参照）。
アスラビルの動物実験データ

器官形成期の妊娠ラットまたはウサギに投与したところ.母体のアゼルレビル投与量がヒト推奨用量（RHD）の472倍（マウス）および1.2倍（ウサギ）の曲線下面積値（AUC）に達した場合.アゼルレビルに選択的な発達毒性は認められませんでした。ラットの出生前および出生後の発達研究では.125 mg/kg/日までの用量で発達毒性は観察されず.AUC値はヒトの推奨用量の76倍であった。評価した最高用量レベル（400 mg/kg/日）で母体および発生毒性が観察された。発達毒性には.生存率の低下や成体になってからの摂食量の低下による体重減少などがありました。この用量レベルは.ヒトの推奨用量の193倍のAUCに相当します。
授乳期
アセプロマジンがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明である。動物薬物動態のデータから.アスルプリド／代謝物が母乳中に分泌されることが示唆されている。アスラビルソフトジェルを使用している母親は.授乳しないように指導してください。また.レジメンに含まれる他の薬剤の処方情報を参照してください。
[小児の用法・用量］。
アスラビルソフトジェルの小児に対する安全性および有効性は確立していません。
老人用】について］
65歳以上の患者さんとそれ以下の年齢の患者さんの間で.安全性や有効性に全体的な差は認められませんでした。高齢者では.アスラビルソフトジェルの用量調節は必要ありません。
薬物相互作用】について］
アスラビルソフトジェルの他の薬の影響の可能性
CYP3Aは.アスルプリドの排泄プロセスに関与しています。したがって.中等度又は高活性のCYP3A誘導剤はアスルプリドの血漿中濃度を低下させ.中等度又は高活性のCYP3A阻害剤はアスルプリドの血漿中濃度を上昇させることがある（［禁忌］を参照）。オスルプリドはP糖蛋白トランスポーター（P-gp）の基質でもありますが.P-gp活性を単独で変化させる薬剤を併用しても（CYP3Aの相乗効果がなければ）.オスルプリドの曝露に臨床的に意味のある影響はないと考えられます。OATP 1B1（程度は低い）および2B1（程度は低い）はオスルプリドの肝臓分布に関与しています。したがって.OATPを介した輸送の阻害剤はアスルプリドの血漿中濃度を増加させ.肝分布を減少させることにより治療効果を減じる可能性があります（［禁忌］の項参照）。
アスラビルソフトジェルの他の薬への影響の可能性
アスラビルは中程度の強さのCYP2D6阻害剤（［禁忌］を参照）.OATP 1B1/1B3およびP-gpを介した輸送の阻害剤.弱いCYP3A誘導剤である。アスラビルソフトジェルとこれらの酵素または輸送タンパク質の基質との併用には注意が必要であり.治療効果および副作用を注意深く観察する必要があります。 in vitroにおいて.アシトレチンはCYP1A2.CYP2C9およびCYP2C19を阻害しない（IC50>40μM）。in vitroにおいて.アシトレチンはトランスポーター蛋白.有機アニオントランスポーター蛋白（OAT）1および3.ならびに有機カチオントランスポーター蛋白（OCT）1の腎吸収阻害剤だが.これらのトランスポーター基質の薬物動態に対する臨床上有意義な効果は期待されない。これらのトランスポーター基質の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与える。
薬物相互作用の情報を表形式でまとめたもの
レジメンに含まれる他の薬剤の薬物相互作用情報については.それぞれの処方情報を参照してください。最も保守的な勧告に従うべきである。
表6は.アスラビルソフトジェルの薬物相互作用試験に関する情報であり.同定された.または重大な薬物相互作用の可能性がある場合の臨床的推奨事項を含んでいます。臨床的に意義のある濃度上昇は「↑」.臨床的に意義のある濃度低下は「↓」.臨床的に意義のない変化は「↔」と表示した。また.得られたAUC.CmaxおよびCminの幾何平均比を示し.括弧内に90％信頼区間（CI）を示した。表6に示した研究は.特に断りのない限り.健康な成人を対象に行われたものである。
表6 アスラビルソフトジェルと他の薬の薬物相互作用情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨抗ウイルス剤.HCV ダラタスビル塩酸塩 30mg1日1回投与

(アスラビル* 200mg 1日2回）。
*非売品ソフトジェル製剤↔アスラビル
AUC*: 0.87 (0.73,1.04)
Cmax*：0.58 (0.45,0.76)
Cmin*:1.76 (1.42, 2.17)
↔ ダクラタスビル塩酸塩
AUC**: 1.20 (1.11, 1.30)
Cmax**：1.07（0.97,1.18）であった。
Cmin:**1.33(1.22, 1.45)
*結果は600mgの用量で正規化されています。
**アスラビルソフトゲルおよびダラタビル塩酸塩錠の用量調節は必要ありません。ペグインターフェロンアルファ 180μg（週1回）.リバビリン 1000mg/日または1200mg/日の2用量（500mgまたは600mgを1日2回）*。
(アスラビル錠** 200mg 1日2回）。
*C型慢性肝炎患者を対象に実施した試験。
**アスラビル錠（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同様のバイオアベイラビリティを示した。 ↔ アスラビル
AUC: ↔* （単位：百万円
Cmax: ↔* （単位：百万円
Cmin: ↔* （単位：百万円
↔ ポリエチレングリコールインターフェロンα
AUC: ↔* （単位：百万円
Cmax: ↔* （単位：百万円
Cmin: ↔* （単位：百万円
↔ リバビリン
AUC: ↔* （単位：百万円
Cmax: ↔* （単位：百万円
Cmin: ↔* （単位：百万円
本試験におけるアスラビルとペグインターフェロンa及びリバビリンとの併用時の薬物動態パラメータは.アスラビルとダルテグラビル塩酸塩を14日間投与したC型慢性肝炎被験者の試験で認められたものと同様であった*。ペグインターフェロンアルファ／リバビリン投与患者におけるペグインターフェロンアルファ／リバビリン薬物動態パラメータは.ペグインターフェロンアルファ.リバビリンおよびプラセボ投与患者において認められたパラメータと同様でありました。アスラビルソフトジェル.ペグインターフェロンアルファ.リバビリンの用量調節は必要ありませんでした。
表6：アスラビルソフトジェルと他の薬の薬物相互作用の情報
異なる治療領域における薬物相互作用酸阻害剤プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール40mg単回投与時の併用推奨量
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
*アスラビル錠（欠品中）
200mg.食事とともに投与.Asulprideと同様。
ソフトジェル100mgは.同様のバイオアベイラビリティを有しています。 ↔ オメプラゾール
AUC:0.80 (0.69, 0.94)
Cmax:0.96 (0.79, 1.16) オメプラゾールや他のCYP2C19基質の用量調節は必要ない。アセプロマジンのクリアランス経路及びオメプラゾールの既知の薬物動態プロファイルに基づき.本併用はアセプロマジンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えないはずである。抗凝固剤ダビガトランとの相互作用は検討されていない。
アスラビルがP-gpを阻害するため.予想されることです。
↑ ダビガトランや他の腸溶性P-gp基質（狭い治療域）の投与を受けている患者にアスラビルソフトジェルの投与を開始する場合は.臨床的に厳重な監視が推奨されます。抗うつ薬選択的ペントラキシン再取り込み阻害剤エタプレピタント 10mg 1日1回投与
(アスラビルソフトゲル 100mg 1日2回） ↔ アスラビル
AUC: 0.92 (0.76, 1.12)
Cmax: 0.87 (0.65, 1.18)
↔ エタプレピタント
AUC: 0.95 (0.91, 0.98)
Cmax: 0.97 (0.92, 1.02) アセプロマジンソフトジェル及びエタプレピタントの用量調節は必要ない。サートラリン 50mg 1日1回
(アスラビルソフトゲル 100mg 1日2回）↔ アスラビル
AUC: 0.88 (0.70, 1.11)
Cmax: 0.94 (0.70, 1.28)
↔ サートラリン
AUC: 0.79 (0.67, 0.94)
Cmax: 0.81 (0.67,0.97) アスラビルソフトジェル及びセルトラリンの用量調節は必要ない。表6：アスラビルソフトジェルと他の薬の相互作用の情報
異なる治療領域における薬物相互作用併用に関する推奨事項三環系アミトリプチリン
プロメタジン
Nortriptyline 相互作用は検討されていない
アキュートレビルによるCYP2D6阻害のためと予想される。
↑ アミトリプチリン
↑ プロメタジン
↑ ノルトリプチリンは.特定の三環系抗うつ薬（TCA）を含む狭い範囲のCYP2D6感受性基質を治療するため.アスルプリドソフトジェルと併用する場合は.綿密な臨床モニタリングを行うことが推奨されます。 TCA血漿濃度のモニタリング.TCA用量の減量が必要な場合がある（［禁忌］の項参照）。抗真菌剤 Ketoconazole 200mg 12時間ごと
(アスラビル錠* 200mg 12時間ごと）。
*アスラビル錠（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同様のバイオアベイラビリティを示す。 ↑ アスラビル
AUC: 9.65 (8.64, 10.77)
Cmax: 6.92 (5.92, 8.09)
Cmin: 9.35 (8.31, 10.53)
ケトコナゾールによるCYP3AおよびP-gpの阻害は.ケトコナゾールおよび他の強力または中程度のCYP3A阻害剤とアスラビルソフトジェルの併用を禁止しています。フルコナゾール
イトラコナゾール
Posaconazole（ポサコナゾール
ボリコナゾール相互作用は検討されていない。
抗真菌剤は CYP3A4 を阻害することから.予想される。
アスラビル降圧剤クロキサシン 25mg 単回投与 ↑ アスラビル降圧剤クロキサシン 25mg 単回投与
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
*アスラビル錠（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同様のバイオアベイラビリティを示します。 ↔ クロキサシン
AUC: 0.89 (0.81, 0.98)
Cmax:1.63 (1.35, 1.97)
メカニズムが不明なため.クロキサシンや他のCYP2C9基質の用量調節を必要としない。アキシレビルのクリアランス経路.ロサルタン及び他のアンジオテンシン2受容体拮抗薬の既知の薬物動態プロファイルに基づき.アキシレビルの薬物動態に対する本剤の併用による臨床的に意味のある影響はないと考えられます。イルベサルタンとの相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ イルベサルタン表6：アスラビルソフトジェルと他の薬の薬物相互作用の情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用時の注意点抗結核菌薬リファンピシン 600mg 単回投与
(アスラビル錠*200mgを絶食下で単回投与）。

リファンピシン 600 mg 1日1回（アスラビル錠* 600 mg 1日2回）。
*アスラプレビル錠200mgは.アスラプレビルソフトジェル100mgと同様のバイオアベイラビリティを有しています。 ↑ アスラビル
AUC: 14.81 (11.22, 19.53)
Cmax: 21.11 (14.27, 31.24)
リファンピシンは.OATP 1B1を阻害する。
↓ アスルプリド
AUC: 0.79 (0.56, 1.09)
Cmax: 0.95 (0.60, 1.50)
リファンピシンはCYP3Aを誘導し.OATP1B1も阻害する。アセプロマジンソフトジェルはリファンピシン.リファブチン.リファペンチン.その他の強力なOATP阻害剤または中・強のCYP3A誘導剤との併用は禁止されている。リファブチン
リファペンチンとの相互作用は検討されていない。
抗結核性抗酸菌剤によるCYP3Aの誘導のため.予想されること。
アスラビルの咳止めデキストロメトルファン 30mg 単回投与 ↓ アスラビルの咳止めデキストロメトルファン 30mg 単回投与
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
*アスラビル錠剤（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトゲル100mgと同等のバイオアベイラビリティーを示した。 ↑ デキストロメトルファン
AUC: 3.94 (3.09, 5.03)
Cmax: 2.72 (2.10, 3.53)
アスラビルはCYP2D6を阻害する。デキストロメトルファンまたは他のCYP2D6基質とアスラビルソフトジェルを併用する場合は.綿密な臨床モニタリングが推奨される。 CYP2D6感受性のある基質の減量を考慮する必要がある（［禁忌］の項参照）。
表6 アスルプラスビルソフトジェルと他の薬との薬物相互作用の情報
異なる治療領域での薬物相互作用併用推奨循環器系薬剤抗不整脈薬ジゴキシン 0.5 mg 単回投与
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
単回投与 0.25mg
(アスラビル100mg1日2回.ダラタシビル塩酸塩60mg1日1回）。
*アスラビル錠（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同等のバイオアベイラビリティを示した。 ↑ ジゴキシン
AUC: 1.30 (1.21, 1.40)
Cmax: 1.09 (0.97, 1.22)

AUC: 1.29 (1.20, 1.39)
Cmax: 1.77 (1.50, 2.07)
アスラビルはP-gpを阻害するため.ジゴキシン等治療域の狭いP-gp基質との併用は注意が必要です。初期投与には最低量のジゴキシンを処方すること。血清ジゴキシン濃度をモニターし.望ましい臨床効果を得るためにジゴキシンを用量漸増で投与する必要があります。フレカイニド
プロパフェノンは相互作用が検討されていません。
アキソリビルのCYP2D6阻害作用により.以下のことが予想されます。
↑ フレカイニド
↑ アクスリビルソフトジェルと治療域の狭いCYP2D6感受性基質（例：フレカイニド.プロパフェノン）を併用する場合は.綿密な臨床モニタリングを行うことが推奨される。 CYP2D6感受性のある基質の減量を考慮する必要がある（［禁忌］の項参照）。ホルモン剤エチニルエストラジオール 35μg 1日1回 + ノルエチンドロン 0.180/0.215/0.250 mg 1日1回 7/7/7 日間
(アスラビル錠* 600mg 1日2回）。
* アスラビル錠200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同等のバイオアベイラビリティを示します。 ↓ エチニルエストラジオール
AUC: 0.72 (0.67, 0.78)
Cmax: 0.75 (0.67, 0.85)
↓ノルゲストレル
AUC: 0.66 (0.62, 0.70)
Cmax: 0.71 (0.65, 0.77)
エチニルエストラジオール：アセプロマジンはCYP3Aを誘導する。
ノルエチンドロン：メカニズム不明。アスラビルソフトゲルによる治療中.経口避妊薬を服用している患者には.高用量経口避妊薬（少なくとも30μgのエチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロンが配合されているもの）が推奨されます。
アスルプリドのクリアランス経路及び経口避妊薬の既知の薬物動態プロファイルから.本併用はアスルプリドの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えないはずです。表6 アスルプラスビルソフトジェルと他の薬との薬物相互作用の情報
薬物治療領域の相互作用併用推奨薬エチニルエストラジオール 30μg 1日1回/エチニルエストラジオールアセテート 1.5mg 1日1回（高用量避妊薬）併用推奨薬
(アセプロマジン 100mg 1 日 2 回.ダルテグラビル塩酸塩 60mg 1 日 1 回) ↔ エチニルエストラジドール
AUC: 0.86 (0.83, 0.89)*.
Cmax: 0.93 (0.86, 0.99)*.
↔ エチニルエストラジオール
AUC: 1.02 (0.94, 1.11)*.
Cmax: 0.93 (0.85, 1.01)*.
エチニルエストラジオール* ↑ エチニルエストラジオール
AUC: 1.27 (1.21, 1.33)*.
Cmax: 1.36 (1.28, 1.45)*.
エチニルエストラジオール* ↑ エチニルエストラジオール
AUC: 1.43 (1.34, 1.52)*.
Cmax：1.26 (1.17, 1.36)*.
** 高用量経口避妊薬にアセプロマジン及び塩酸ダルテグラビルを併用した場合のエチニルエストラジオール／ノルエチンドロンの薬物動態と低用量経口避妊薬（エチニルエストラジオール20μg1日1回／ノルエチンドロン1mg1日1回）単独投与の場合の薬物動態の比較を行った。脂質低下剤 HMG-CoA還元酵素阻害剤ロスバスタチン 10mg単回投与（アスラビル錠* 200mg1日2回投与）。
*アスラビル錠（非売品）200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同等のバイオアベイラビリティを示した。 ↑ リスルバスタチン
AUC: 1.41 (1.26, 1.57)
Cmax: 1.95 (1.47, 2.58)
アスルプリド
OATP1B1/1B3阻害作用。ロスバスタチン及び他のOATP1B1/1B3基質とアスラビルソフトジェルの併用は.推奨用量で開始することができる。 OATP基質の望ましい治療結果と副作用の両方を臨床的に緊密に監視することが推奨される。アトルバスタチン
フルバスタチン
ピタバスタチン
プラバスタチン
シンバスタチン
相互作用は検討されていない。
アスルプリドによるOATP1B1の阻害のため.予想されるのは
↑ スタチン濃度表6：アスラビルソフトジェルと他の薬の相互作用情報
薬物治療領域相互作用併用推奨オピオイドブプレノルフィン/ナロキソン.安定維持 8/2 mg-24/6 mg 1日1回投与
(アスラビル 100mg 1 日 2 回） ↔ ブプレノルフィン
AUC: 0.97 (0.73, 1.30)
Cmax: 0.85 (0.71, 1.01)
Cmin: 1.01 (0.71, 1.43)
↔ デスメチルブプレノルフィン
AUC: 1.10 (1.70, 1.68)
Cmax: 1.17 (0.96, 1.42)
Cmin: 1.13 (0.75, 1.71) アセプロマジンソフトジェルの併用開始時にブプレノルフィン/ナロキソンの用量調整は必要ない。メタドン安定維持 40-120mg 1日1回
(アスラビル 100mg 1日2回） ↔ メタドン合計
AUC: 0.94 (0.84, 1.05)
Cmax: 1.00 (0.89, 1.12)
Cmin: 0.91 (0.80, 1.03)
↔ R-メタドン
AUC: 0.91 (0.82, 1.01)
Cmax: 0.97 (0.86, 1.08)
Cmin: 0.88 (0.80, 0.98) アスラビルソフトジェルの併用開始時にメタドンの用量調節は必要ない。鎮静作用のあるベンゾジアゼピン系薬剤であるMidazolam 5mgを単回投与する。
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
* アスラビル錠200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同等のバイオアベイラビリティを示します。 ↓ ミダゾラム
AUC: 0.71 (0.67, 0.75)
Cmax: 0.79 (0.73, 0.87)
アスルプリドはCYP3Aを誘導するアスルプリド・ソフトジェルは.ミダゾラムやCYP3Aによる排泄への依存度が高く.血漿中濃度の低下が有効性の低下につながる可能性がある薬剤との併用に注意が必要である。覚醒剤カフェイン 200mg 単回投与
(アスラビル錠* 200mg 1日2回）。
* アスラビル錠200mgを食事とともに投与した場合.アスラビルソフトジェル100mgと同等のバイオアベイラビリティを示します。 ↔ カフェイン
AUC: 0.96 (0.89, 1.04)
Cmax:0.95 (0.91, 1.00) カフェインや他のCYP1A2基質の用量調節は必要ない。
次の薬剤との併用において臨床的に重要な相互作用はないと考えられる：ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI.例：テノホビル.ラミブジン）.リルピビリン.ラルテグラビル.ドルテグラビル.エンフルタイド.マラビロック.アジスロマイシン.ワルファリン.ホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害剤（例：シルデナフィル）.アンジオテンシンII阻害剤（例：アジテブ.ラルテグラビル）。アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（エナラプリルなど）.アミオダロン.プロピザミド.キニジン.ファモチジン.制酸剤など。
過量投与】について］
アスラビルソフトジェルの過量投与に関する臨床経験は限られています。第1相臨床試験において.健康な被験者に最大300mgを1日2回（ゼラチンカプセル）.10日間投与した結果.意図しない有害事象は認められませんでした。臨床試験において推奨用量より高用量のアスルプリドを投与した場合.肝酵素の上昇を伴うことが確認されています。
アスラビルソフトジェルの過量投与に対する解毒剤は知られていない。アスラビルソフトジェルの過量投与の治療には.一般的な支持手段（バイタルサインの監視を含む）と患者の臨床状態の観察が必要です。アセプロマジンは蛋白結合率が高く（>99%）.分子量が700以上であるため.透析によって血漿中濃度が著しく低下することはないと考えられる。
[臨床試験】を実施しました。］

ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者に対するアスラビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠の併用療法の有効性と安全性が.4つの第3相試験で評価されました（表7参照）。 HCV RNA値は.臨床試験中にCOBAS TaqMan HCVアッセイ（バージョン2.0）（高感度法を使用）を用いて測定したものである。 SVR（ウイルス学的治癒）は.薬剤中止後12週または24週の時点でHCV RNAがLLOQ未満であることと定義された。SVR24とSVR12は高い一致率（98-100％）を示した。 On-treatment virological failureには.virological breakthrough（治療中期以降にnadir >1 log10 IU/mLからのHCV RNA上昇を確認.またはHCV RNA ³LLOQを確認）した患者.治療終了時にHCV RNA検出またはHCV RNAデータ欠損のある非応答者.治療中に非調査用抗HCV薬摂取によりHCV RNA検査未実施の非応答者のいずれかが含まれている。治療中に治験薬以外の抗HCV薬を服用し.HCV RNAの検査が行われなかったため.非応答者とカウントされた患者さん。治療終了時にHCV RNAが検出されなかった患者のうち.訪問時にHCV RNAが確認されたものを再発と定義した³ LLOQ 治療終了時にHCV RNAが検出されなかった患者数を分母として.再発率を算出したものです。臨床検査所見は.DAIDS（AIDS for Adults and Children with Adverse Event Severity）スケール（バージョン1.0）を用いて評定されました。
表7：C型慢性肝炎患者を対象としたアシュラビルソフトゲルとダラタスビル塩酸塩錠剤の併用臨床試験について
臨床試験患者集団試験サブグループ
(HALLMARK ASIA (AI447036) インターフェロンアルファ治療不耐症又は適応外ジェノタイプ 1b 型 C 型慢性肝炎代償性肝疾患（肝硬変を含む）アジア被験者アスリスビルソフトジェル＋ダラタスビル塩酸塩錠 24 週間投与
(HALLMARK DUAL (AI447028) ペグインターフェロンアルファ＋リバビリン療法に非応答又は一部反応性を示す原発性C型慢性肝炎；又はインターフェロン療法に不耐又は不適応なジェノタイプ1bの代償性肝疾患（肝硬変含む）被験者アズラビルソフトジェル＋ダルタビル塩酸塩錠 24週間（n = 643）（N=1999)
プラセボ.12週間 (n = 102)
HALLMARK NIPPON (AI447026) ジェノタイプ 1b の C 型代償性肝疾患（肝硬変を含む）インターフェロンアルファ/ベータ及びリバビリンで効果不十分（無反応又は部分反応）. インターフェロン治療に不耐又は不適の日本人対象アズラビルソフトジェル＋ダラタビル塩酸塩錠.24 週（n = 222） AI447031 ジェノタイプ 1b 型 C 型慢性肝炎代償性肝疾患（肝硬変を含む）日本人主要被験者アスルプリドブ軟膏＋ダラタスビル塩酸塩錠 24 週間（n = 119）日本人主要被験者
Telaprevir + interferon alfa-2b + ribavirin 24週間投与（n = 111)
ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者におけるTelaprevir softgelsとDalatavir hydrochloride tabletsの併用投与について
中国での臨床試験
HALLMARK ASIA（AI447036試験）は.インターフェロンa治療（リバビリン併用または非併用）に不耐または不適応のジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者を対象に.アスラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠（DUAL）の併用による24週間の継続治療を評価するオープン試験です。
このオープン試験では.インターフェロンa治療に不耐性／不適性を示すジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者159名が治療を受けました。中国本土から127名（80%）.台湾から15名（9%）.韓国から17名（11%）です。被験者の年齢の中央値は56.0歳で.35%が男性であった。ベースライン時に32.7%の被験者が肝硬変を有していた。
3つのサイトの被験者で高いSVR率が観察され（中国本土91％.韓国94％.台湾87％）.全体のSVR24率は91％（145/159）であった。 SVR24率は.ベースラインの人口統計学や疾患特性（性別.年齢.BMI.ペグインターフェロンアルファ／リバビリン治療の不適応／不耐性.IL28B遺伝子型.肝硬変の状態など）に基づくサブグループでも同様に観察され.肝硬変患者と非肝硬変患者の両方で高い奏功率が認められました（90%対92%）。ウイルス学的な失敗はまれで.治療終了時にHCV RNAが検出されなかった後.12名（8%）が治療失敗を経験し.2名（1%）がウイルスの再発を経験しました。表8は.HALLMARK ASIA試験（AI447036）における国・地域別のSVR率とSVRが得られなかった患者の転帰をまとめたものである。65歳以上の被験者の91％（119/131）がSVRを達成し.70歳以上の被験者の100％（7/7）がSVRを達成した。 SVR率は.関連する多型の有無によって要約されています。これらの多型に関する疫学的情報は.[Pharmacological Toxicology]に掲載されています。
表8：HALLMARK ASIA試験（AI447036）：ジェノタイプ1bのC型肝炎患者におけるアセプロマジンソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠剤の併用療法の治療成績治療成績中国大陸部
n=127 韓国
n=17 台湾
n=15 合計
n=159 SVR
すべて 91% (116/127) 94% (16/17) 87% (13/15) 91% (145/159) Y93H または L31F/I/M/Va を有するもの。
Y93H または L31F/I/M/Va なしで 20％ (2/10)
98 % (114/116) 67% (2/3) 100.0 % (14/14) 67% (4/6) 100.0% (9/9) 42% (8/19) 99% (137/139) 肝硬変
非出血性 91% (38/42)
92% (78/85) 83% (5/6)
100% (11/11) 100% (4/4)
82% (9/11) 90% (47/52)
92% (98/107) SVR を達成できなかった患者の転帰治療中のウイルス学的失敗 9% (11/127) 6% (1/17) 0 8% (12/159) 再発 0 13% (2/15) 1% (2/147) a ベースラインのNS5A配列データを持つ患者を解析に含めた。
世界中で臨床試験を実施。
HALLMARK DUAL（AI447028試験）は.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎で.一次治療.ペグインターフェロンα／リバビリン非応答または部分応答.インターフェロンベースの治療に不耐性または不適応の患者を対象としたグローバル試験です。主要治療群の患者さんは.アスラビルソフトゲル100mg1日2回とダルテグラビル塩酸塩錠60mg1日1回を24週間併用する群とプラセボ12週間併用する群に2対1で無作為に分けられました（プラセボ群はその後別の試験に登録し.アスラビルソフトゲルとダルテグラビル塩酸塩錠を24週間併用することとなりました）。非奏功例または部分奏功例および忍容性・不適応例には.アスラビルソフトゲル100mgを1日2回.ダルテグラビル塩酸塩錠60mgを1日1回併用し.24週間投与しました。投与中止後.24週間にわたり患者を追跡調査した。
HALLMARK DUAL（AI447028）の有効性解析対象患者数は745名で.そのうち643名はアスルプラスビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠剤の併用投与を受けた患者です。これら643名の年齢中央値は57歳（範囲：20-79）.48％が男性.70％が白人.24％がアジア人（主に台湾と韓国）.5％が黒人であった。平均ベースラインHCV RNA量は6.4 log10 IU/mL.32％が肝硬変（Child-Pugh A）.29％がIL28B CC遺伝子型でした。プラセボ投与患者102名は.アスルプリドソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠を併用した患者と同様のベースライン特性を有していました。
HALLMARK DUAL（AI447028）のSVR12（主要評価項目）の結果およびSVRが得られなかった患者さんの転帰を患者さん集団別に表9に示しました。また.表にはベースラインのNS5A耐性関連多型に応じた患者のSVR率もまとめています。これらの多型の発生率に関する情報は.[薬理学と毒性学]に掲載されています。

表9：HALLMARK DUAL（AI447028）におけるアスラビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用投与によるジェノタイプ1bのC型肝炎感染症患者の治療成績
治療成績主要治療
n=203 過去のすべての治療失敗例（部分奏効例と非奏効例）
n=205 インターフェロン不耐性/不適合
n=235SVR
すべて 91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235) Y93H または L31F/I/M/Va 含有
Y93H.L31F/I/M/Vaなし
59% (10/17)
96% (162/169) 28% (7/25)
92% (151/165) 37% (11/30)
90% (172/191) 肝硬変
非皮膚炎性
91% (29/32)
91% (155/171) 87% (55/63)
80% (114/142) 81% (90/111)
84% (104/124) SVRが得られなかった患者さんの転帰
治療中のウイルス学的失敗
再発
治療後のデータ欠落 6% (12/203)
3% (5/189)
1% (2/203) 14% (29/205)
4% (7/174)
0 12% (28/235)
6% (12/204)
<1% (1/235) ベースラインのNS5A配列データが入手可能な患者を解析の対象とした。
SVR率（82％）は.前治療の部分奏功者84名と前治療の非奏功者119名で同じであった。ウイルス学的反応の発現は迅速であった（4週目に95％の患者でHCV RNA <LLOQ）．ウイルス学的効果は.人種.性別.年齢.IL28B対立遺伝子.肝硬変の有無による治療集団間の差はありませんでした。ベースラインのウイルス量によって分類されたすべての集団において.一貫して高いSVR率が達成されました。65歳以上の患者の88％（117/133人）がSVRを達成し.75歳以上の患者の100％（10/10人）がSVRを達成しました。
HALLMARK NIPPON（AI447026試験）は.インターフェロンαまたはβとリバビリン併用療法の効果が不十分であった（非奏功または部分奏功を含む）.あるいはインターフェロンベースの治療が不耐性／不適応であるジェノタイプ1bのC型慢性肝炎の日本からの患者さんを対象としたオープン試験です。反応性の低い患者および不耐性・不適合コホートには.アスラビルソフトゲル100mgを1日2回.ダルテグラビル塩酸塩錠60mgを1日1回併用で24週間投与し.投与停止後24週間フォローアップを行いました。
HALLMARK NIPPON（AI447026）試験で治療を受けた222名の患者さんの年齢中央値は63歳（範囲：24～75歳）で.35％が男性でした。ベースラインの平均HCV RNA量は7 log10 IU/mLで.10％が代償性肝硬変（Child-Pugh A）であった。 87名のPoor Responderのうち.36名が部分奏功.48名が非奏功であった。インターフェロン不耐性／不適合コホート135名のうち.35名が不耐性.100名が不適合でした。反応不良コホートの患者の大多数は非IL28B CC遺伝子型であり.不耐性/不適合コホートの患者の大多数はIL28B CC遺伝子型であった。
HALLMARK NIPPON（AI447026）試験のSVRの成績とSVRが得られなかった患者の成績を患者集団別に表10に示す。また.表にはベースラインのNS5A耐性関連多型に応じた患者のSVR率もまとめています。これらの多型の発生率に関する情報は.[薬理学と毒性学]に掲載されています。
表10：HALLMARK NIPPON（AI447026）におけるアスラビルソフトゲルとダクラタスビル塩酸塩錠の併用によるジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者の治療成績
治療結果前回の治療失敗
(部分反応者.非反応者)
n=87 インターフェロン不耐性・不適合
n=135SVR
すべて 81% (70/87) 88% (119/135) Y93HまたはL31F/I/M/Vaを含有するもの
Y93H.L31F/I/M/Vaなし
29% (4/14)
90% (65/72) 54% (13/24)
96% (100/104) 肝硬変
非皮膚炎性
91% (10/11)
79% (60/76) 91% (10/11)
88% (109/124) SVRが得られなかった患者さんの転帰
治療中のウイルス学的失敗
再発 13% (11/87)
8% (6/76) 4% (6/135)
8％（10/129）ベースラインの NS5A 配列データが入手可能な患者を解析対象とした。
先行反応不良者コホートでは.先行部分反応者の78％.先行非反応者の81％がSVRを達成した。不耐性/非適応者コホートでは.不耐性の94％.不適応の86％がSVRを達成した。ウイルス学的効果は迅速だった（4週目のHCV RNA <LLOQ が96％の症例で達成）。性.年齢.ベースラインのHCV RNA量.IL28B対立遺伝子状態.肝硬変の有無によるウイルス学的効果の差は.前治療の効果が不十分な患者およびインターフェロン不耐症/不適合者において認められなかった。65歳以上の患者の91％（81/89）および75歳以上の患者の100％（4/4）がSVRを達成した。
AI447031試験は.ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染症の一次治療として.アスラビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠の併用投与またはtelaprevir + pegylated interferon a-2b/ribavirin の併用投与を24週間継続した日本人患者を対象とする第3相オープンコントロール試験です。 SVR12率は.アスルプラスビルソフトジェルとダラタビル塩酸塩錠の併用群で89％（106/119）.テラプレビル＋ペグインターフェロン＋リバビリン群で62％（69/111）でありました。アプレビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠の併用療法のSVR率は.ベースライン時のNS5A遺伝子多型の有無に影響された（表11参照）。
また.本試験では.インターフェロンを含む前治療法で再発したC型慢性肝炎の患者さんに.アスラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠を併用し.24週間の継続投与が行われました。再発した人のSVR12率は96％（21/22）であった。

表11：AI447031ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者におけるアスルプリドベ軟膏とダクラタスビル塩酸塩錠の併用療法の治療成績治療成績主要症例
n=119 再発した人
n=22 SVR12
すべて 89% (106/119) 96% (21/22) Y93H または L31F/I/M/V を有するもの
Y93H または L31F/I/M/V を使用しない場合 52% (11/21)
97% (95/98) 50% (1/2)
100% (20/20) Cirrhosisa
非出血性 100％ (6/6)
88% (91/104) n/a
N/A SVRが得られない患者さんの転帰治療中のウイルス学的失敗
再発 3% (4/119)
8% (6/115) 0
5%（1/22） Fibrotest のスコアが線維化・肝硬変の進行を示す（METAVIR F4）ジェノタイプ 1a の C 型慢性肝炎
ジェノタイプ1型のC型慢性肝炎患者（ペグインターフェロンα＋リバビリンによる治療歴がない）を対象に.アスラビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠を併用し24週間投与した試験において.ジェノタイプ1a型のC型慢性肝炎患者9例中2例（22％）が投与後24週目にHCV RNAが検出不能であることが示されました。
長期的なフォローアップ
アスリスビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠の併用による治療後3年までの反応の持続性を評価するための進行中の追跡調査のデータは限られています。アスラビルソフトジェルとダラタスビル塩酸塩錠の併用療法でSVR12を達成した224例（SVR12達成後の追跡期間中央値は約8.5カ月）のうち.1例（&lt；1%）に再発が認められました。
[薬理学と毒性学］。
作用機序

アスラビルは.HCVのNS3/4Aセリンプロテアーゼ複合体阻害剤です。 NS3/4A酵素複合体は.HCVポリプロテイン（ウイルス複製に必要な成熟ウイルスタンパク質を形成する）の産生に関与しています。生化学的解析では.アクリビルはNS3/4Aプロテアーゼ複合体（遺伝子型1a.1b.4a.5a.6aのHCV）を最も強く阻害し.IC50［半値阻害濃度］値はそれぞれ0.7〜1.8nM.0.3nM.1.6nM.1.7nMおよび0.9nMであった。 2b IC50 値 = 78 nM）.遺伝子型 3（3a IC50 値 = 320 nM）であった。
抗ウイルス活性

細胞系HCVレプリコン試験において.ジェノタイプ1a（H77株）およびタイプ1b（Con1株）のHCVを抑制する有効濃度（EC50値）はそれぞれ4nMおよび1.2nMであった。ジェノタイプ2aレプリコンおよびHCVジェノタイプ2bと3aのNS3プロテアーゼ構造ドメインをコードするハイブリッドレプリコンに対する抑制EC50値は.以下のとおりである。 HCV遺伝子4a型のNS3プロテアーゼ構造ドメインを標的としたハイブリッドレプリコンで観察されたEC50値は.1.8 nMから7.6 nMの範囲であった。
HCVレプリコンベースのシステムを用いた2剤併用または3剤併用試験では.アシトレチンとペグインターフェロンα.塩酸ダルテグラビル.NS5B活性部位またはNS5Bサム1ドメインもしくはパームドメインを標的とする変異型阻害剤.リバビリンの併用による重畳効果や相乗効果が確認されています。
ファーマコダイナミクス
健常者120名を対象とした無作為化二重盲検.陽性対照.プラセボ対照.並行群間.ネステッドクロスオーバー試験において.アシトレチンのQTc間隔への影響を評価した。アスラビル300mg1日2回投与（治療域外投与レベル）のQTc（Fridericia補正を使用）に対するプラセボとの比較効果を正投与3日目および10日目に評価した。また.アスラビルの血漿中濃度とQTcの変化との間に有意な関係は認められませんでした。
薬剤耐性
細胞培養
細胞培養は.アシトレチンに対する感受性が低下したジェノタイプ1aおよびジェノタイプ1bのHCVレプリコンをスクリーニングし.アシトレチンに対するジェノタイプおよびフェノタイプの耐性を呈した。処理後に生じたNS3プロテアーゼ配列のアミノ酸置換をそれぞれのレプリコン本体に導入し.アスルプリドに対する耐性を評価した。ジェノタイプ1a HCVのアクリビル関連耐性レプリコンで検出された主な変異体は.アミノ酸R155K.D168G.I170Tであり.これらのアミノ酸置換を含む組み換えレプリコンはアクリビル耐性における役割を特定した（アクリビルに対する感受性が5〜21倍低下する）。
HCV genotype 1b アクリビル耐性レプリコンから検出された主な変異体はアミノ酸D168A/G/H/V/Yであり，これらの変異体を含む組み換えレプリコンはアクリビル耐性における役割を確認した（アクリビル感受性が16〜280倍に低下）．
交差抵抗
アシトレチニドと他のNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の間に交差耐性が存在する可能性があります。臨床試験において.アシトレチン耐性に関連する最も頻繁に観察される変異体は.NS3のR155およびD168の部位に位置しています。アスラビル耐性変異体を含むHCV複製体は.インターフェロンαおよびリバビリン.ならびに作用機序の異なる他の直接抗ウイルス剤（HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤など）に対して完全に感受性を維持しています。
臨床試験
ベースラインのHCV多型が治療効果に与える影響
NS5Aの配列データが入手可能なジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者を対象とした第2/3相国際共同治験（n=1045）のプール解析では.ベースラインでNS3-D168Eが検出された患者は8人（<1%）でした。また治療失敗例でNS3配列データがある患者の3%（4/152）がベースラインでこの多型を有していました。

ベースライン時にL31（F.I.M.V）またはY93（H）遺伝子座にHCV NS5A多型が検出されたジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染患者におけるアズラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠の併用投与の有効性低下。 NS5A遺伝子多型の有病率は.NS5A配列データが入手可能な第2/3相国際共同臨床試験に参加したジェノタイプ1bのC型慢性肝炎患者992人において14％（142/992）であった。全体のSVR率は.L31F/I/M/VまたはY93Hの変異体が認められた患者では42％（59/142）.L31F/I/M/VまたはY93Hの多型が認められなかった患者では93％（792/850）でした（［臨床試験］を参照）。

アスラビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠の併用：第3相臨床試験HALLMARK ASIA（AI447036）のNS5A配列データがあり.インターフェロンαに不耐または不適応の遺伝子型1bの慢性C感染患者159例において.ベースライン時のL31F/I/M/VまたはY93H座のNS5A多型発生率は12%（19/159）でした。ベースラインのNS5A配列データを有するウイルス学的不成功の13名のうち.8％（1/13）がL31M単独.77％（10/13）がY93H単独のウイルスであった。
ベースラインでウイルスL31（M）またはY93（H）遺伝子座のNS5A多型が検出された患者では.アスラビルソフトゲルおよびダルテグラビル塩酸塩錠の有効性が低下した：ウイルスL31MまたはY93H多型を有する患者のSVR率は42％（8/19）であるのに対し.L31MまたはY93H多型を観察しなかった患者の全SVR率は99％（137/139）となっており.ウイルス多型を有する患者では.ウイルス多型を有する患者は.ウイルス多型を有する患者の中で.より多くのSVR率を達成できる。臨床試験】をご覧ください。
SVRが得られなかった患者さんにおいて.治療後に出現した耐性関連バリアント

ダクラタスビル塩酸塩錠とアスラビルソフトジェルの併用について
インターフェロンアルファーの治療に不耐性または不適応のジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染症患者にアスラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠を併用投与した第3相臨床試験HALLMARK ASIA（AI447036）の解析では.ウイルス学的障害が発現しウイルスNS5Aアミノ酸座に耐性データを有する全患者（100%.13/13例）が L31および/またはY93とNS3のアミノ酸部位D168に治療上の置換があった。
表12 HALLMARK ASIA試験（AI447036）における治療中のNS5Aアミノ酸置換：アスルプラスビル軟膏とダクラタスビル塩酸塩錠の併用でSVR24が得られなかった患者アスルプラスビル軟膏とダクラタスビル塩酸塩錠の併用分類（％.n）ジェノタイプ1b型
n = 13* NS5A と NS3 の配列データを持つ被験者13 NS5A 遺伝子座 31, 93 治療中 NS5A 置換率 100% (13/13) L31: F, M, V 92% (12/13) Y93H 23% (3/13) L31F/V と Y93H 15% (2/13) NS3 遺伝子座 56, 155, 168治療中 NS3 排気量
100% (13/13) Y56: H 23% (3/13) R155: Q 8% (1/13) D168: A, E, N, T, V, Y 100% (13/13) *重大な有害事象（Adams-Stokes症候群.不整脈.冠動脈）により25日目に1名が死亡した。この患者は非生理学的障害とみなされ.抵抗性解析には含まれなかった。
ジェノタイプ1bのC型慢性肝炎ウイルス感染症患者を対象としたアスラビルソフトジェルとダルテグラビル塩酸塩錠の併用療法に関するプール解析［AI447011.AI447017.AI447031.HALLMARK NIPPON（AI447026）.HALLMARK DUAL（AI447028）試験より］では95％（0.5％）において.本薬の効果が認められました（図2）。ウイルス学的効果がなく.耐性データが得られた患者のうち131/138例がNS5Aのアミノ酸置換を検出していた（表13参照）。 NS3およびNS5A耐性データを有する未治療患者135例の80％（108例）は.NS3のD168部位とNS5AのL31+Y93H部位にアミノ酸置換を有することが確認されました。
表13 アスルプリデブソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠の併用による第2相及び第3相臨床試験でSVR12が得られなかった患者のプールデータにおける治療後のNS3アミノ酸置換数。
分類（%, n）アスラビルソフトゲルとダラタビル塩酸塩錠の併用ジェノタイプ 1b
ベースライン時およびベースライン後のNS3配列データがある被験者 n=138 治療中に生じた置換はNS3の36, 54, 56H/L, 77, 80, 122, 155, 168 and/or 170A/M/T 91%(126/138) D168Xa 89%(123/138) D168V 37%(51/138) D168E 19% (26/138) V36G/M, T54S, N77S, Q80K/L/R または S122D/G/I/N/T, R155Q 10% 未満 X は NS3 D168 変位 A, E, F, H, N, T, V または Y を含む可能性がある。
薬剤耐性に関連する置換基の持続性
第2/3相国際共同治験において.アスラビルソフトジェルを含むレジメンを投与後.治療が失敗した患者を対象に.治療後に生じたNS3耐性に関連する置換の残存を経時的にモニターしました。アスラビルソフトジェルとダクラタスビル塩酸塩錠の併用投与後にNS3耐性関連変異体を発現したジェノタイプ1bの患者のうち.中止後24週までモニターした46例中26例.中止後36週以上モニターした9例中1例にのみ持続的に変異体が検出されました。
耐性関連変異がないことは.耐性ウイルス株が存在しないことを確認するものではない。治療後のアクリフラビン耐性関連変異株の出現による長期的な臨床的影響は不明である。
がん原性.変異原性.生殖能力障害

アスラブは.マウスではヒト推奨用量AUCの350倍まで.ラットではヒト推奨用量AUCの54倍までのAUC値で発がん性がない。 in vitro変異原性（Ames）試験.チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた哺乳類突然変異試験.ラットを用いたin vivo経口小核試験では.変異原性及び染色体破壊の証拠は観察されなかった。
アセプロマジンの調査したいずれの用量レベルにおいても.雄ラットおよび雌ラットの生殖能力への影響は認められなかった。影響を受けなかった最高値のAUCは.男性で推奨ヒト用量AUCの105倍.女性で101倍であった。
動物毒性学
アセプロマジンを10週間投与した幼若ラットの毒性プロファイルは成体ラットで観察されたものと同様であった。400mg/kg/日（試験した最高用量）での腹部膨満および体重と食物摂取量の変化が有害作用とみなされた。幼若ラットにおける無毒性量（NOAEL）のAUCは.ヒト推奨用量のAUCの98倍であった。
薬物動態] 薬物動態
健康成人およびC型慢性肝炎ウイルス感染者において，アセプロマジンの薬物動態プロファイルを評価した． C型慢性肝炎ウイルス感染症患者において.アスルプリド100mg1日2回投与とダルテグラビル塩酸塩の複数回投与の併用による定常状態の幾何平均Cmax（CV％）は.以下のとおりでした。
は642（64.2）ng/mL，AUC0-12hは1910（76.3）ng-h/mL，Cminは45（83.3）ng/mLであった。
吸収とバイオアベイラビリティ
C型慢性肝炎ウイルス感染者では.アセプロマジンは1時間から4時間の間に血漿中濃度がピークに達した。アスルプリドのCmax.AUCおよびCminは.ほぼ用量に比例して増加した。健常者には1日2回投与し.7日後に定常状態に達した。ヒトCaco-2細胞を用いたin vitro試験で.アスラビルはP-gpの基質であることが示されています。アスラビルソフトジェルの絶対的な経口バイオアベイラビリティは9.3％であった。
経口吸収に及ぼす食物の影響
アスルプリド100mgソフトジェルは.高脂肪食（約1000kcal.脂肪分約50％）とともに投与した健康被験者において.吸収率が上昇した（空腹時と比較して）が.CmaxおよびAUCはそれぞれ34％および20％増加し.アスルプリドの全体的なバイオアベイラビリティには臨床的に意味のない影響を及ぼさなかった。アセプロマジンのTmaxは.空腹時投与の2.5時間に対し.食事併用投与では投与後1.5時間であった。
流通
調査した用量範囲（200～600 mg 1日2回）では.C型慢性肝炎ウイルス感染者におけるアシトレチンの蛋白結合率は99％以上であり.用量依存性は認められませんでした。
HEK-293細胞を用いたin vitroの研究では.アシトレチンが肝吸収輸送タンパク質OATP 1B1および2B1の基質であることが示された。アスルプリドソフトジェル100 mgを経口投与した後.14C-アスルプリド100 μgを静脈内投与し.定常時の推定分布容積は194 Lであった。
メタボリズム
In vitroの研究では.アシトレチンの酸化的代謝は主にCYP3Aによって行われることが証明されています。
消去
健常者に14C-アスルプリドを単回経口投与した結果.総放射能の84％（主に代謝物）が糞便中に回収され.尿中（主に代謝物）は1％未満であった。アスルプリドの主な排泄経路は代謝である。プロトタイプのアクリフラビンは投与量の7.5％が糞便中に回収された。ヒト循環血漿中の放射能の大部分はプロトタイプのアスラビルであり.少量のマイナー代謝物がヒト血漿中に検出される（反復投与後のアスラビル及び代謝物の総曝露量の10%未満）。ヒト胆汁中にアスラビルおよびその代謝物が検出された。健常者におけるアキュートレビルの反復投与後の終末半減期は17時間から23時間である。アセプロマジンソフトジェル100 mgを経口投与した後.14C-アスルプリド100 µgを静脈内投与したときのアセプロマジンの総クリアランスは49.5 L/hと推定された。
特殊な集団
腎臓障害
C型慢性肝炎ウイルス感染者で.腎機能が正常（Cockcroft-Gault CrCL式で算出したCrCLが90mL/min）.軽度（CrCL60～90mL/min）の場合.固定用量配合錠（アズラビル／ダルテグラビル塩酸塩／ベクラブビル）の3成分の1つとして使用する。 ).血液透析を受けていない中等度(CrCL 30～<60 mL/min)または重度の腎障害者.および血液透析を受けている末期腎不全患者を対象に.acepromazineの複数用量の薬物動態プロファイルを検討しました。腎機能正常者と比較して.軽度.中等度.重度の腎機能障害者では.アスルプリドの推定Cmaxはそれぞれ29％.65％.88％高く.AUCはそれぞれ33％.76％.103％高くなりました。腎機能が正常な被験者と比較して.軽度.中等度.重度の腎障害を有する被験者では.推定非抱合型アスラビルのCmaxが37％.87％.119％高く.非抱合型アスラビルのAUCがそれぞれ41％.99％.137％高かった。血液透析を必要とするESRD患者では.血液透析直後のアスラビルのCmaxが11％.AUCが16％.腎機能が正常な被験者に比べて低くなっていました。透析を必要とするESRD患者において.透析直後の未変換アスラビルのCmaxおよびAUCは.腎機能が正常な患者に比べ.それぞれ2％および6％減少した。用法・用量】をご参照ください。
肝機能障害
軽度（Child-Pugh A）.中等度（Child-Pugh B）および高度（Child-Pugh C）の肝障害を有する非C型慢性肝炎ウイルス感染者におけるアスラビルの薬物動態プロファイルを.肝障害のない被験者と比較して評価しました。被験者にはアスラビル200mg（非表示ハードカプセル）を1日2回.7日間投与した。軽度の肝障害は.アスルプリドの薬物動態にわずかな影響を及ぼした。アシトレチンの定常状態における曝露量（Cmax.AUCTAUおよびCmin）は.肝障害のない被験者に比べ.中等度肝障害者（それぞれ5.0.9.8および32.9倍）または重度肝障害者（22.9.32.1および76.5倍）で有意に高値であった。中等度または重度の肝障害を有する患者に対するアスルプリドの適切な用量は確立されていない（［用法］および［禁忌］を参照）。
高齢者
アスルプリド・ソフトジェルの臨床試験データの母集団薬物動態解析では.年齢がアスルプリドの見かけの経口クリアランス（CL/F）に対して統計的に有意な共変量であったが.年齢がアスルプリドの曝露に影響を与える程度は臨床的に有意ではなかった（「高齢者の使用」の項を参照）。
子供および青年
アスラビルソフトジェルの小児における薬物動態は評価されていない（［小児の用法・用量］の項参照）。
性別

アスルプリド・ソフトジェルの臨床試験データの母集団薬物動態解析では.性別はアスルプリドの見かけの分布容積（Vc/F）に対して統計的に有意な共変量でしたが.性別がアスルプリドの曝露に影響を与える程度は臨床的に有意ではありませんでした。
レース

アスルプリド・ソフトジェルの臨床試験データの母集団薬物動態解析では.人種がアスルプリドCL/Fの統計的に有意な共変量となり.日本人および非日本人アジア人被験者は白人被験者と比較してアスルプリドへの曝露量が多くなることがわかりました。しかし.アスラビルの薬物動態に人種による臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
保存方法]保存
オリジナルのパッケージに入れ.光を避けて25℃以下で保存してください
パッケージング
アルミニウムプラスチック製ブリスターパック.箱入り.14カプセル/箱.28カプセル/箱
有効期限
24ヶ月
実行基準
未定
承認番号
TBD
メーカー
製造施設：キャタレント・ファーマ・ソリューションズ LLC
2725 Scherer Drive St Petersburg FL 33716-1016 USA UNITED STATES (USA)
包装業者：アンダーソン・ブレコン社（AndersonBrecon Incorporated
4545 Assembly Drive Rockford, 61109, USA UNITED STATES (USA)
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