糖尿病は.それ自体は大したことないのですが.合併症を起こすと大変なことになります。 糖尿病合併症は.急性合併症と慢性合併症の2つに大別されます。 インスリンや抗生物質の発明と使用.血糖値モニターの普及により.糖尿病の急性合併症（ケトアシドーシス.高血糖高浸透圧症候群.乳酸アシドーシス.低血糖昏睡.各種重症感染症）による死亡率は著しく低下している。 現在.糖尿病患者の死亡や障害の主な原因は.糖尿病の慢性合併症です。 統計によると.糖尿病患者の死亡の76％は慢性合併症が占めています。 したがって.糖尿病の病態や予後を改善し.糖尿病による死亡率や障害率を低減するためには.糖尿病の慢性合併症を早期に予防することが重要である。 臨床実践と米国のDCCTや英国のUKPDSなどのいくつかの大規模な臨床治療試験の結果から.厳格な血糖コントロールは糖尿病の慢性合併症の発生を抑えることはできるが.完全に防ぐことはできないことが明らかになっています。 その理由は.糖尿病は複雑な症候群であり.発症の原因因子が高血糖だけではないからです。 したがって.糖尿病合併症の発症を予防または遅延させるためには.複数の原因因子を標的とした包括的かつ集中的な治療プログラムが必要です。
I. 糖尿病の一般的な慢性合併症
糖尿病の慢性合併症とは.糖尿病を発症してから5～10年後に起こる大血管.微小血管.神経などの特異な障害や病変のことで.人間の健康を危険にさらし.障害や死に至ることもある。 糖尿病の一般的な慢性合併症には.以下のようなものがあります。
1.心臓血管と脳血管の病理学的変化 基本的な病理学的変化は.動脈硬化と微小血管障害である。 血管病変は非常に広範囲に及び.小・中・大血管.動脈.毛細血管.静脈が侵される可能性があります。 動脈硬化の発症率は健常者よりはるかに高く.発症が早く.進行が速く.重症化しやすい。 動脈硬化の発症率は健常者よりはるかに高く.発症が早く.進行が早く.重症化しやすく.心臓.脳.腎臓.眼底.下肢血管など多くの臓器病変を合併することが多い。急性心筋梗塞患者の1/3は糖尿病性血管病変に関係し.脳卒中患者の1/4は糖尿病に関係しており.糖尿病は心血管・脳血管病変に極めて危険であると言える。
糖尿病性腎症は.主に微小血管障害によって引き起こされ.病理学的変化は糸球体硬化症であり.結節性.びまん性.滲出性の3つのタイプに分けられる。 糖尿病性腎症は.糖尿病患者の25～44％に発症し.臨床的には糸球体濾過過多期.沈黙期.微量蛋白尿期.大量蛋白尿期.尿毒症期の5段階に分けられる。 最初の3段階は.発見と治療が間に合えば.元に戻すことができます。 糖尿病性腎症の患者さんの約半数は.腎不全で亡くなっています。
糖尿病性神経障害は.糖尿病患者における症状.徴候または/および末梢神経病変の異常な客観的指標（例：神経伝導速度の低下）の存在である。 症状や徴候がない場合は.不顕性ニューロパチーとみなされます。 遠位対称性多発ニューロパチーや植物性ニューロパチーなどのびまん性ニューロパチーは.より一般的で.しばしば慢性的かつ進行性で発症します。 神経障害が起こると.早期に痛覚過敏を起こし.左右対称の下肢痛.灼熱痛.時には激痛を呈することがあります。 植物神経が侵されると.姿勢の低下.難治性の下痢や便秘.胃不全麻痺の場合の食後の反復性嘔吐.尿閉や尿失禁.インポテンツなどを発症する。 神経障害は糖尿病患者に大きな苦痛をもたらし.患者は自殺願望を持つこともあり.生き延びることは難しい。
4.糖尿病眼合併症 糖尿病網膜症は.失明原因の第1位です。 糖尿病患者の多くは.目のかすみを訴えることが多く.糖尿病網膜症に加え.程度の差こそあれ.糖尿病性白内障という水晶体変化も見られます。 視力に影響を及ぼす白内障は47%を占め.そのうち16.5%は重度の視力障害.あるいは失明に至っています。 糖尿病性白内障は.水晶体カプセルの下に雪の結晶のような混濁があり.早期に発症し.進行が早いのが特徴です。
5.糖尿病性足部病変は.主に血管や神経系の病変によるものです。 臨床的には.糖尿病足は5つの段階に分けられ.局所の感覚異常.水疱形成.皮膚の黒化.潰瘍形成.そして足の大部分が壊死するまでの症状が現れます。 下肢壊死による切断の大部分は.糖尿病性足病変に関連しています。
第二に.糖尿病慢性合併症の総合的な予防・管理対策です。
糖尿病の慢性合併症の発生や重症化は.血糖値上昇の程度や罹病期間と密接に関係していますが.血糖コントロールが良好でも慢性合併症を発症する患者さんがいます。 これらの慢性的な合併症は予防できるのか.また.その発生を抑えたり遅らせたりするためにどのような予防策があるのでしょうか。 ここ数十年の研究成果によると.糖尿病の慢性合併症を予防・治療するための主な対策として.以下の10項目が挙げられています。
1.合併症の危険因子と早期警戒指標の監視 糖尿病合併症の予防と治療の鍵は.合併症の危険因子のコントロールと.合併症の早期発見と適時治療にあります。 したがって.糖尿病につながる合併症の危険因子や早期警戒指標を定期的に検査し.これらの原因因子を直ちに取り除き.早期に発見して合併症の回復に努めなければなりません。 このモニタリング指標には.(1)身体診察・身体検査指標 血圧.体重.腹囲.足背動脈脈波と足首動脈/上腕動脈収縮期血圧比.四肢の痛み・温度・触診.眼底検査.心電図・大血管超音波.筋電計など (2) 血液学指標 血糖.糖化ヘモグロビン.脂質.尿酸.システイン.CRP.プロトロンビン時間.活性度など フィブリノーゲン.血小板凝集機能 （3）尿中指標：尿中マイクロアルブミンまたはマイクロトランスフェリン排泄率。
(2) 生活習慣の乱れの是正 規則正された生活習慣.過度の精神的ストレスの回避.体重管理.運動.低塩・低脂肪食.禁煙.飲酒の制限により高血圧を予防し.心血管疾患を軽減することができます。 カロリーや脂質が低く.米の2.6倍の粗繊維を含む野生の大麦のような繊維質の多い食事は.血糖の吸収を遅らせ.インスリン分泌の刺激を抑えることができ.さらに.定期的かつ規則的な運動は.2型糖尿病患者の体重コントロール.インスリン感受性の向上.高インスリン血症の抑制に役立つことが研究で確認されています。
3.インスリン抵抗性の解消 筋肉.肝臓.脂肪組織の細胞がインスリンの作用に対して鈍感であることを意味するインスリン抵抗性は.2型糖尿病.高血圧.高脂血症.肥満.動脈硬化を引き起こす共通の「土壌」だと考えられています。インスリン抵抗性は.血糖および脂質代謝の障害を引き起こし.代償的に血漿インスリン濃度を上昇させ.血栓症の促進.動脈壁への脂質沈着および動脈平滑筋の増殖.水分およびナトリウム保持の促進.血圧の上昇をもたらし.動脈硬化の過程を加速させると言われています。 インスリン感受性を高めるために臨床的に使用される主な薬剤は以下の通りである： (1) インスリン増感剤 これは新しいクラスの薬剤で.インスリン感受性を高めるのに最も強力である。 臨床応用では.血糖値を下げるだけでなく.脂質プロファイルや線溶異常の是正.血管内皮機能の回復.抗炎症作用などにより.心血管や腎臓の合併症を効果的に予防・治療できることが示されています。 国内の臨床試験では.ロシグリタゾン錠.ピオグリタゾン錠が使用されています。 (2)ビグアナイド系薬剤では.メトホルミン塩酸塩と低血糖がある。 インスリン抵抗性を低下させ.血漿インスリン濃度を下げ.LDLコレステロールを低下させ.糖尿病性大血管症を予防することができます。 したがって.2型糖尿病の患者さんでは.肝機能.腎機能が正常で体重が標準体重以上であれば.メトホルミンを優先して使用することができます。 メトホルミン塩酸塩を有効治療量（1500mg/日）まで服用しても.血糖コントロールがうまくいかない場合のみ.他の血糖降下剤を追加することになります。(3) クロムの補給 3価クロムはニコチン酸や各種アミノ酸とカチオン性の複合体を形成し.グルコース耐性因子（GTF）と呼ばれる。 GTFはインスリン分泌を促進せず.膜のインスリン輸送とインスリンおよびインスリン受容体のイニシエーション反応の増強に関与し.インスリン抵抗性を低減してインスリン値を下げながら血糖を低下させる。 (4) a-グルコシダーゼ阻害剤 現在臨床応用されているのはアカルボースとボグリボースで.小腸の上皮ブラシボーダーでα-アミラーゼとスクラーゼを競合的に阻害し.多糖類の腸内加水分解によるグルコース生成速度を遅らせ.食後血糖のピークを徐々に平らにして変動を抑え.プラズマインシュリン値を低下させて改善するものです。 インスリン抵抗性 動物実験では.アカルボースの長期投与により.動脈硬化および糸球体硬化の発生率および重症度が低下することが示唆されています。
UKPDS試験により.糖尿病における合併症の発症および合併症関連死亡の抑制には.血糖コントロールよりも血圧コントロールが有効であることが確認されました。 2007年の欧州高血圧ガイドラインでは.糖尿病患者における血圧低下治療の第一選択としてレニン-アンジオテンシン阻害剤を使用し.目標血圧を130/80mmHgとすることを推奨しています。 目標は130/80mmHgで.糖尿病性腎症がある場合は125/75mmHg未満に血圧をコントロールする必要があります。 ただし.脳血管障害のある糖尿病患者さんでは.患者さんの脳血液量に応じて血圧の値を適宜上方修正することがあります。 他の血圧降下剤の選択は.患者の収縮期および拡張期血圧値.心拍数.心臓.肝臓.腎臓の機能.患者の経済状態などに基づいて行う必要があります。
糖尿病の脂質異常は.糖尿病性大血管症の最も重要なリスクファクターの一つである。 脂質異常は.高トリグリセリド.高コレステロール.高LDL.低HDLによって特徴づけられます。 脂質を補正するとは.高い有害脂質である中性脂肪.高コレステロール.LDLを所望のレベルまで下げ.低い有益脂質であるHDLを適切なレベルまで上げることを意味します。4SやCardioprotection Trialなどの大規模な臨床試験により.脂質改善療法の長期適用が心血管系および脳血管系事故を有意に減少させることが実証されています。したがって.脂質修飾療法は.糖尿病の大血管合併症の管理における重要な手段である。 米国成人コレステロール教育プログラムでは.糖尿病患者では高TGおよび/または低HDL-Cが一般的であるが.臨床所見ではLDL-Cを治療の主要なターゲットとして用いることが支持されると述べている。 米国糖尿病学会2008年ガイドラインでは.治療前の脂質レベルにかかわらず.すべての糖尿病患者に対して.ライフスタイルの変化に加え.スタチンによる治療を行うことが推奨されています。糖尿病患者単独の第一目標はLDL-C＜100mg/dLで.糖尿病に心疾患を合併した患者には高用量のスタチンによりLDL-C＜70mg/dLの治療を行うことがあります。
タンパク質の非酵素的糖化の阻害 タンパク質の非酵素的糖化とは.グルコースのアルデヒド基がタンパク質分子中のリジンやヒドロキシリジンのε-アミノ基と結合して糖鎖を形成し.最終的にグリコシル化エンドプロダクト（AGE）を形成する過程を指す。 血糖値.タンパク質の半減期.タンパク質中のリジンおよびヒドロキシリジン含有量がグリコシル化に影響を与える主な要因である。 タンパク質が糖鎖で修飾されると.タンパク質の構造.物理化学的性質.機能が変化する。 糖尿病の慢性合併症は.いずれもタンパク質の糖鎖形成と密接な関係がある。 したがって.糖化過程を制御し.AGEの生成を抑えるための様々な対策を講じることは.糖尿病の慢性合併症を効果的に予防することにつながります。 現在行われている主な対策は以下の通りである。 (1) 血糖コントロール 厳格な血糖コントロールは.糖化を防ぎ.慢性合併症に対抗するために極めて重要かつ有効な基本治療であることに変わりはない。 糖化の度合いはタンパク質と高グルコース濃度との接触時間に関係するため.高血糖を早期にコントロールすることで糖化を抑えることができる。 一般に.血管合併症の発生は.空腹時血糖値が7.0mmol児以下.ブドウ糖負荷後2時間以内が10.0mmol児で有意に減少する。 (2) アミノグアニジン（aminoguanidine）は.タンパク質中のリジンやヒドロキシリジンのε-アミノ基よりも活性が高く.AGEの生成を抑制することができる。 動物実験では.アミノグアニジンが血管壁へのAGE蓄積を防ぎ.基底膜の肥厚を防ぎ.AGEによる動脈硬化を抑制すること.糖尿病による高血圧を防ぐこと.糸球体毛細管からの漏出を減らしチラコイド過形成を抑制し.蛋白尿を減らすことが示されている。第1相臨床試験により.アミノグアニジンには糖尿病患者の心血管障害.腎症および神経障害に対する予防効果があり.その評価は 糖尿病の慢性合併症の予防薬として有望視されており.現在.米国で第III相臨床試験が実施されています。 (3) ビタミンCはグルコースと競合してタンパク質と結合するため.糖化タンパク質濃度を低下させる。 毎日1グラムのビタミンCを3ヶ月間経口投与すると.糖化アルブミンが33％.糖化ヘモグロビンが18％減少した。 しかし.大量のビタミンCを長期間使用した場合の安全性や.糖尿病合併症の抑制効果については.エビデンスに基づく根拠がありません。 (4) Aspirin ヒトクリスタリンは結晶の湿重量の約30％を占めている。 クリスタリンは一度生成されるとほとんど代謝されない。 そのため.いったんクリスタリンが糖化されると不可逆的な反応で蓄積され.糖尿病性白内障の主な原因となるのです。 アスピリンは.クリスタリンの遊離アミノアセチル化による非酵素的糖化のレベルを下げることにより.白内障の形成を防ぐことができます。 (5). また.ルチンは糖化を抑制し.AGEの生成を抑え.血管のコラーゲンの糖化を効果的に防ぎ.微小血管の脆弱性と透過性を低下させる。
7.過剰に生成されたフリーラジカルを消去する フリーラジカルとは.不対電子を持つ原子や分子.原子の集団のことです。 糖尿病患者では.血糖値の大きな変動に伴い.大量のフリーラジカルが生成される一方.スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）.カタラーゼ.パーオキシダーゼ.グルタチオンパーオキシダーゼなどの体内のフリーラジカル消去系の活性が著しく低下しています。 脂質の酸化が進むと.今度は糖の自動酸化が促進され.血管の透過性が高まり.基底膜が厚くなり.組織や臓器に障害をもたらす。 また.糖尿病患者における胆石症の発症率は非糖尿病患者の2-3倍であり.フリーラジカルの過剰産生が関係していると考えられています。 反応性が高く瞬間的に発生するフリーラジカルを捕捉する天然抗酸化物質の使用は.糖尿病の慢性合併症の予防に有効であるとされています。 (1) ビタミンE（VE）は.天然由来の脂溶性抗酸化物質の中で最も優れたものの一つであり.それ自身は非常に酸化されにくいため.周囲の物質を酸化から守ることができる。 (2) ビタミンC（VC）はフリーラジカルと直接反応し.酸化VEを還元VEに還元することができるため.VEが抗酸化作用を発揮し続けることができる。 VCの塗布は高脂血症における動脈硬化の予防に役立つ。 VCはVEと合成され.胆石の形成を防止する。 (3) SOD 亜鉛と銅イオンを含むSODは.体内のフリーラジカル消去システムの重要な一部である。 糖尿病患者は.フリーラジカルの過剰生成により.SODが不足している。 SODを摂取することで.動脈硬化を予防し.その進行を遅らせることができます。 また.丹頂注射は内因性SOD活性をよりよく回復させることができ.その効果はSODと同様である。 (4). コエンザイムQ10（ユビキノン）は.天然由来の脂溶性抗酸化物質です。 糖尿病患者の組織内ユビキノン濃度は低い。 ユビキノンはエネルギー代謝に重要な役割を果たすほか.低密度リポタンパク質（LDL）の酸化を防ぎ.バイオフィルムの構造的完全性を保護・修復し.血管合併症を予防します。 (5). 適切なセレン補給 異なる地域の集団における血中セレンと糖尿病の慢性合併症の関係についての研究を通じて.セレンが豊富な地域の集団の糖尿病の心血管合併症の死亡率は.セレンが少ない地域の集団のそれよりも有意に低いことが明らかになった。 セレンはグルタチオンペルオキシダーゼの必須成分であり.体内で過酸化脂質やフリーラジカルを除去するのに重要な役割を担っています。
8.ポリオール経路の過剰活性化抑制 アルドース還元酵素（AR）とソルビトール脱水素酵素（SDH）は.合わせてポリオール経路（ソルビトール酵素経路）と呼ばれる経路を構成しています。 糖尿病の高血糖状態では.AR活性が上昇し.ポリオール経路で代謝されるグルコースの量が通常の4倍にもなり.細胞で大量のソルビトールやフルクトースが合成されるようになる。 ソルビトールは非常に極性の高い化合物であるため.自由に出入りすることができず.細胞内にソルビトールが蓄積すると.高浸透圧化と大量の細胞外液浸潤が生じ.細胞が浮腫んで破裂する。ソルビトールが蓄積すると.細胞膜が損傷してイノシトールが大きく失われる。 一方.グルコースとイノシトールは立体配置が似ており.高血糖時にはグルコースはイノシトールと競合して神経への取り込みを抑制している。 イノシトールは.神経リン脂質代謝の重要な構成要素である。 神経中のイノシトールが減少すると.神経リン脂質代謝が阻害され.Na-K-ATPase活性が低下し.神経伝導速度.軸索輸送などが遅くなる。 これは.AR活性を阻害することの重要性を示しています。 現在使用されている主なアルドース還元酵素阻害剤は以下の通りです。 エパルレスタット錠は.現在中国で販売されている唯一のアルドース還元酵素阻害剤です。 エパルレスタット錠は.神経組織や水晶体の様々な生化学的異常を補正し.組織神経組織の血流速度や神経伝導機能を回復することが動物実験により明らかになっています。 糖尿病性神経障害を対象とした二重盲検無作為化並行群間比較多施設共同試験において.epalrestat錠50mgを1日3回×12週間経口投与したところ.糖尿病性末梢神経障害患者の自覚症状および徴候を有意に改善し.中央神経および総腓骨神経の伝導速度が著しく加速し.メチルコバラミンと同様の有効性が示されました。 (2). シリマリン シリマリンには強いアルドース還元酵素阻害作用があり.シリマリン錠を1日6錠.4週間臨床応用したところ.糖尿病患者の血糖値に大きな変化はなかったが.赤血球ソルビトールが有意に減少し.臨床症状.神経伝導速度が有意に改善された。
微小血管症を併発した場合.内皮細胞障害を反映する第VIII因子関連抗原は有意に増加するが.フィブリン（プロ）分解産物は軽度にしか増加せず.これらの変化は患者の血糖値とは相関がない。 これらの変化は.患者の血糖値とは関係なく.微小血管症が存在する臨床期間の終了時に見られるものです。 糖尿病患者における血小板膜ホスホリパーゼ活性化の亢進は.トロンボキサンA2（TxA2）の増加をもたらし.内皮障害を直接的に引き起こします。 したがって.糖尿病性血管合併症を効果的に予防するためには.血小板の機能異常を是正し.血管内皮を保護することが必要である。 糖尿病患者の高凝固性に対して臨床的に使用される薬剤には.以下のものがある。 (1) アスピリン 糖尿病患者がアスピリン150mg/日を5年間服用すると.糖尿病患者の心筋梗塞および網膜症の発症を大幅に減少させ.一過性虚血発作（TIA）を完全に予防することができる。 (2) ワルファリンは.ビタミンKの利用を阻害し.抗凝固作用を発揮する。 糖尿病患者にワーファリンを投与した場合.24～63ヶ月の使用で心筋梗塞や脳血栓などの合併症による死亡率が有意に低くなることが試験で示されました。 心筋梗塞の再発率を43％減少させた。 (3). 線溶系プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA） 糖尿病患者では.t-PAが減少し.インヒビター（PAI）が増加しており.線溶系が損なわれていることが示唆されています。 遺伝子組換えt-PAが応用可能になりました。 血栓溶解療法中または心筋梗塞後1ヶ月以内にヘパリンによる抗凝固療法を行い.その後ワルファリンと低用量アスピリンを内服することにより.虚血.テザーリング後の再梗塞.心血管合併症による死亡率が減少する可能性があります。(4) ミミズキナーゼやマムシアンチトロンビンなどのフィブリン低下酵素は.血液レオロジー指数を改善し.血小板凝集を穏やかに抑制し.フィブリノーゲンを著しく低下させ.血漿t-PA量を増加させ.抗血栓および血栓溶解効果が明らかであるが.明らかな毒性副作用および出血性合併症はない。 初期の糖尿病性腎症.神経障害.大血管症に対して治療・改善効果を発揮する。5 クロピドグレルは.糖尿病患者において血小板凝集を効果的に抑制することができる.1日50～75mgの用量を持つ新しいタイプの抗血小板剤である。糖尿病の慢性合併症予防のための上記薬剤の適用中は.重篤な出血を防ぐために.凝固・線溶系の変化を注意深く観察する必要があります。
10.成長因子の過剰発現を抑制する 成長ホルモン（GH）濃度が糖尿病の慢性合併症と密接に関係していることが臨床的に観察されている。例えば.糖尿病患者の下垂体卒中にGH濃度が低下し.糖尿病網膜症が改善する。糖尿病網膜症の治療には.下垂体切除が行われている。GH不足のみの糖尿病患者では網膜症は稀で.動脈硬化は少ない。網膜症がある患者では GH分泌の増加は.インスリン様成長因子-l（IGF-1）の過剰産生を促進し.その結果.糖尿病患者における早期腎肥大や増殖性網膜症の重要な危険因子である微小動脈基底膜の糖化タンパク質の合成と肥厚を引き起こします。 これは糖尿病患者の早期腎肥大や増殖性網膜症の重要な危険因子であり.GH産生レベルを下げ.IGF-I産生を抑えることは.血管疾患の予防と軽減につながります。 GH拮抗薬の糖尿病合併症予防への使用はまだ臨床的に証明されておらず.アンジオテンシン変換酵素阻害薬.カルシウム拮抗薬.ヘキソケトシンは組織における成長因子の発現を間接的に阻害する可能性がある。 その他の抗成長因子法として.①コリン作動性受容体阻害剤 視床下部の弧状核に存在するアセチルコリンが.成長ホルモン放出ホルモンの分泌を促進し.成長抑制ホルモンの分泌を阻害して.GH濃度を高めることが明らかになっています。 コリン作動性阻害剤は上記の作用をなくし.GH値を下げることができる。 現在.ピピリダジン.アトロピン.スコポラミンが試みられている。 (2) 成長阻害剤アナログ 糖尿病性腎症の初期段階における腎臓の肥大と過濾過は.GHとIGF-Iのレベルの上昇と関連している。 サンドスタチンなどの合成成長阻害剤アナログを使用すると.糖尿病性腎症の初期段階において.血漿GHおよびIGF-I値を低下させ.腎臓の容積を減らし.糸球体過濾過量を正常化できることが実験により明らかにされています。 (3) 5-ヒドロキシトリプタミン遮断薬 シプロヘプタジンは.適度な抗5-ヒドロキシトリプタミン作用と抗コリン作用を持ち.血中GHとコルチゾール濃度を低下させて糖尿病のドーン現象に対抗することができる。
以上.糖尿病の慢性合併症の管理について.臨床的なエビデンスに基づく医学で確認されている10の側面について述べましたが.いくつかのアプローチの有効性は.さらなる研究によってまだ確認されていません。 個々の糖尿病患者さんによって重視する点は異なりますが.「合併症の危険因子と早期警告指標のモニタリング.悪い生活習慣の是正.インスリン抵抗性の解消.タンパク質の非酵素的糖化のブロック」は.すべての2型糖尿病患者さんにとって必須の対策となります。 したがって.糖尿病の診断には.慢性合併症の発症の主な要因を認識し.その予防のために適切な対策を講じることが重要です。 そうして初めて.糖尿病による死亡率や障害率を減らし.糖尿病患者の平均寿命を健常者のレベルにまで引き上げることができるのです。