エバンス症候群



概要

定義

エバンス症候群は、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と免疫性血小板減少症（ITP）の同時発症または連続発症を特徴とする自己免疫疾患である。

主な症状は、貧血、黄疸、肝脾腫、皮膚・粘膜出血、内臓出血であり、感染症の再発を伴う場合と伴わない場合がある。

本疾患は、1951年に最初に報告したEvans博士らの名前にちなんで命名された[1-2]。

病期分類

エバンス症候群は、その原因によって原発性と続発性に分類される：

一次性エバンス症候群：病因は不明であり、ほとんどの場合、B細胞が自身の赤血球、血小板、好中球に対する抗体を産生する免疫機能の異常が原因と考えられている。

二次性エバンス症候群：全身性エリテマトーデス、自己免疫性リンパ増殖症候群、妊娠、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などのリンパ系の増殖性疾患に続発することがあり、同種造血幹細胞移植後に発症することもある。

病因

エバンス症候群は臨床的には非常にまれである。

いくつかの研究では、AIHAまたはITP患者全体の約5％から20％が発症すると報告されている。

AIHAの年間発症率は約10万人あたり(0.8-3.0)であり、100万人中8-30人が発症する可能性がある。

米国における疫学的データによると、米国でエバンス症候群に罹患している人は5,000人未満です。

エバンス症候群は小児または成人にみられ、男性よりも女性に多い [3-5]。

原因

原因

エヴァンス症候群の正確な原因は不明である。

TNFRSF6、CTLA4、STAT3、PIK3CD、CBL、ADAR1、LRBA、RAG1、およびKRASの変異など、免疫不全に関連する遺伝子の変異が本疾患の発症に関連している可能性があることを示した研究もある。

免疫機能のバランスが崩れると、B細胞が自身の組織や細胞に対する抗体を産生するようになり、例えば、赤血球、血小板、白血球に対する抗体が自身の細胞を攻撃し、様々な臨床症状を引き起こす。

全身性エリテマトーデス、ドライ症候群、自己免疫性リンパ組織球症症候群などの自己免疫疾患、妊娠、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などのリンパ系の増殖性疾患、同種造血幹細胞移植後にエバンス症候群が引き起こされることもある[6-7]。

症状

主な症状

エバンス症候群の症状は個人差が大きく、多くの場合、疾患の進行に伴って徐々に悪化する慢性経過を示す。 重症の場合は生命を脅かすこともある。

溶血に関連する症状

貧血症状：脱力感、めまい、吐き気、動悸など。

尿の色の変化。 溶血クリーゼが起こると、腰痛、悪寒、高熱、失神、ヘモグロビン尿などの症状も現れる。

皮膚の変化：皮膚の蒼白および/または黄疸がみられることがある。

肝臓および脾臓・リンパ節の腫大

軽度または中等度の肝脾腫がみられることがあり、ほとんどは痛みを伴わない。

また、無痛性のリンパ節腫大を認める患者もいる。

出血

点状出血、斑状出血、外傷後の止血困難などの皮膚や粘膜からの出血。

鼻血、歯茎からの出血、月経過多、垂れ流しなど。

消化管からの出血：黒色便、血便、吐血など。

重症の場合は頭蓋内出血もある。

神経症状

出血性ショック、頭痛、神経過敏、失神、昏睡などを起こす患者もいる。

再発性感染症

好中球減少症の患者によくみられるが、免疫抑制剤を長期間使用している患者も二次感染を起こしやすい。

一般的なものは呼吸器、消化器、皮膚粘膜、泌尿生殖器の再発性感染症で、発熱、咳、痰、呼吸困難、腹痛、下痢、嘔吐、頻尿、尿意切迫感、排尿痛、肛門周囲膿瘍などの症状として現れる。

その他の症状

他の疾患による二次性エバンス症候群でも、原疾患に関連した症状がみられることがある：

二次性SLEの患者では、鼻筋や両頬に蝶形の赤い斑点がみられることがあるが、多くは強いかゆみを伴わない。

ドライ症候群の患者では涙や唾液の分泌が減少することがある。

二次性慢性リンパ性白血病では、主に痛みのないリンパ節腫大がみられ、進行すると寝汗や体重減少を伴う。

合併症

腎不全

急性溶血性クリーゼが起こり、溶血産物が腎尿細管細胞の壊死と尿細管内腔の閉塞を引き起こし、急性腎不全に至る。

血栓塞栓症

赤血球が破壊され溶解した後、多量の凝固促進メディエーターが放出され、血液が凝固亢進状態となり、患者によっては血栓が形成され、頭痛、易刺激性、さらには意識障害を伴う頭蓋内静脈系の塞栓症を引き起こし、重症例では生命を脅かす[1,8-11]。

診察

内科

血液内科

貧血、倦怠感、腰痛、肝臓や脾臓の腫大、リンパ節腫大、皮膚や粘膜の点状出血や紅斑、外傷後の止血困難などは、適時に血液内科を受診する。

リウマチ科

全身性エリテマトーデス、ドライ症候群などの免疫疾患に続発するエバンス症候群が疑われる場合は、リウマチ・免疫内科を受診する。

救急医療

めまい、頭痛、意識混濁など、溶血性クリーゼ、出血、重要臓器血栓症の症状が現れた場合は、120番救急電話または救急外来に連絡することが推奨される。

診療の準備

診察の準備：登録、情報の準備、よくある質問

診察のコツ

医師は通常、全身の詳細な身体検査を行い、患者にゆったりとした衣服を選ぶよう助言する。

症状の発現時間や持続時間、悪化や緩和の有無を記録する。

皮膚にあざや点状出血、黄疸、尿の色の濃さなどがある場合は、写真を撮っておくと医師への情報提供になります。

受診準備チェックリスト

症状チェックリスト

発症時期、特殊な症状などに特に注意が必要です。

貧血はいつから発見されたか？

皮疹、黄疸、尿の色に変化はあるか？

皮膚の点状出血や斑状出血、鼻血、歯肉出血、外傷後の出血が容易に止まらないか。 女性患者に月経量の増加や月経期間の延長はあるか？

関節の腫れや痛みはあるか？

発熱や悪寒はあるか？

めまい、頭痛、神経過敏、昏睡はあるか？

病歴のリスト

リンパ系悪性腫瘍、自己免疫疾患、免疫不全症などの既往歴はあるか？

食物・薬物アレルギー、輸血歴はあるか。

臓器移植、同種造血幹細胞移植などの既往はないか。

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参できるもの

血液学的所見：血液ルーチン検査、生化学ルーチン検査、凝固機能検査、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査、免疫グロブリン定量検査、免疫固定電気泳動検査、直接抗ヒトグロブリン検査、間接抗ヒトグロブリン検査などの赤血球自己抗体検査など。

尿検査、便検査、便潜血検査、血液塗抹検査など。

画像検査：腹部超音波検査、頭部CT検査など。

病理検査：骨髄塗抹、生検、免疫型分類などの総合検査、リンパ節腫大などの病理所見。

投薬リスト

過去3ヵ月間の薬の使用状況（箱やパッケージがあれば持参すること

ホルモン剤、免疫抑制剤などの使用状況

診断名

診断根拠

エバンス症候群の診断は、特異的な検査はなく、病歴、臨床症状、臨床検査および画像検査に基づいて行われる。 他の疾患が除外された後に診断されることが多い。 通常、エバンス症候群は自己免疫性溶血性貧血（AIHA）および免疫性血小板減少症（ITP）の診断後に診断され、これらは同時または連続して発症することがある。

既往歴

全身性エリテマトーデス、自己免疫性リンパ増殖症候群、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫の既往歴。

同種造血幹細胞移植療法の既往歴。

臨床症状

主な臨床症状は溶血、貧血および出血である。

また、感染症を再発する患者もいる。

臨床検査

血液検査では、好中球減少の有無にかかわらず、さまざまな程度の赤血球減少、ヘモグロビン減少、主に正常球性貧血と正常色素性貧血、網状赤血球増加症、血小板減少症がみられます。

骨髄細胞診では若い赤血球の過形成や巨核球症がみられることがあり、免疫表現型検査ではリンパ系の増殖性障害を検出することができる。

生化学検査では、血清総ビリルビン上昇、間接ビリルビン上昇、乳酸脱水素酵素上昇がみられる。

直接抗ヒトグロブリン試験および/または間接抗ヒトグロブリン試験が陽性であることは、AIHAの診断を確定するために重要である。

画像診断

超音波検査では肝脾腫やリンパ節腫大がみられ、腎病変を描出することもある。

肺感染や頭蓋内出血が疑われる場合は、肺および頭蓋CTも必要である [1-3,8] 。

鑑別診断

自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）

類似点：両者ともリンパ節腫大、肝脾腫、血小板減少や溶血性貧血などの自己免疫性血球減少を呈することがある。 さらに、自己免疫性リンパ増殖症候群はEvans症候群に続発することがある。

相違点：ALPS患者は末梢血や組織でα/β-DNT細胞の増殖を認め、α/β-T細胞受容体-CD3複合体を発現するが、CD4やCD8共受容体は発現しない。

血栓性血小板減少性紫斑病

類似点：両者とも溶血性貧血、神経症状、腎障害を伴う。

相違点：血栓性血小板減少性紫斑病は、主に血管血友病因子切断酵素活性の高度低下による微小血管障害性溶血であり、抗ヒトグロブリン試験は陰性である。

治療

治療の目的：対症療法で、可能な限り病状を安定させ、患者の生存期間を延長させる。

治療原則：原発性エバンス症候群に対する特異的な治療法はなく、二次性エバンス症候群は主に原発性疾患の治療を行う。 患者の貧血や出血の程度、全身状態、年齢、原疾患の有無などを総合的に判断し、個別の治療計画を立てるには、通常、血液内科、リウマチ科、外科の専門家からなる集学的チームが必要である。

一般的治療

輸血を最小限にするか避ける。 自己抗体の存在によりクロスマッチングは困難であり、同種抗体による溶血性輸血反応を引き起こす可能性がある。 重篤な貧血では、ろ過赤血球輸血が選択肢となる。 輸血前にグルココルチコイドを追加し、輸血反応の発生を抑制・軽減する。 輸血速度に注意し、ゆっくり点滴する。

出血がひどい人は安静に注意する。 血小板が20×109/L以下の患者は適切な安静を保ち、ぶつかるなどの外傷を避ける。 出血が止まらない場合は、局所圧迫包帯を巻くか、血管外科医に治療補助を依頼する。 必要に応じて血小板輸血を行う。

水分-電解質バランスを保つために水分の補給に注意する。

薬物療法

グルココルチコイド

グルココルチコステロイドはエバンス症候群の治療の第一選択薬である。

使用前に副腎皮質ステロイドの禁忌を除外する必要がある。 よく使用される薬剤は、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンである。

治療中は、血小板数、ヘモグロビン値、網状赤血球の絶対値を注意深くモニターすべきである。

免疫グロブリン

免疫グロブリンは主に重症エバンス症候群の緊急治療に用いられ、長期維持療法としては通常用いられない。

患者の免疫機能は免疫グロブリンの注入によって調節される。

免疫標的療法

リツキシマブは第二選択薬である。

主に、グルココルチコイド抵抗性の患者、グルココルチコイド療法に不耐性の患者、グルココルチコイド療法に禁忌の患者、再発難治性の患者に適応されます。

治療中は適宜、Bリンパ球レベルをモニターすることができる。

B型肝炎ウイルス感染患者では、ウイルスの活性化や増悪の予防と治療に注意する必要がある。

免疫抑制療法

主にエバンス症候群の二次治療に用いられる。

一般的に使用される薬剤には、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA、ビンクリスチンなどがあり、グルココルチコイドとの併用も可能である。

アンドロゲン阻害薬

ダナゾールは免疫性血小板減少症の患者によく使用される。

肝機能や腎機能などのモニタリングに注意を払う必要がある。

その他の治療法

血小板減少症患者には、遺伝子組換えヒトトロンボポエチン療法やトロンボポエチン受容体作動薬療法が適宜考慮される。

脾臓摘出術：主にグルココルチコイドとリツキシマブによる治療を受けていない患者に用いられる。

血漿交換は、従来の治療が無効で緊急を要する場合にも適応となる。

感染した患者には経験的抗生物質をできるだけ早く投与し、薬剤感受性試験の結果が得られれば感受性の高い抗生物質に調整する。

Evans症候群患者の治療に造血幹細胞移植が有効であることを示した研究もある。

二次性エバンス症候群の患者は、原疾患の治療を積極的に行う必要がある [1-2,12-14] 。

予後

治癒

自己免疫性溶血性貧血（AIHA）のみと比較すると、エバンス症候群患者の予後は悪く、不治の病であり、慢性再発を繰り返す傾向がある。

積極的な治療により、長期間発作のない安定した状態を維持できる患者もいる。

致命的な出血や血栓塞栓症の発生は生命を脅かすことがある。

原疾患のコントロールが困難な二次性エバンス症候群は、予後がさらに悪い [1,15] 。

日常管理

日常管理

食事管理

タンパク質とビタミンの摂取に注意し、食事は消化のよいものにする。

新鮮な野菜や果物、動物の内臓など、葉酸、鉄、ビタミンB12を多く含む食品を多く摂取する。

消化管を傷つけて出血などを起こさないように、できるだけ柔らかいものを選び、硬い食感、骨やとげのあるものは食べないようにする。

生活管理

喫煙や飲酒をやめ、休養に注意し、十分な睡眠を確保し、無理な運動や夜更かしを避ける。

激しい運動やぶつかり合いは避け、血小板数が20×109/L未満の時は適切な安静を保つ。

スムーズな排便を心がけ、肛門出血のリスクを高めるような無理な排便は避ける。

衛生的な習慣を身につけ、人混みの多い場所への出入りを最小限にし、必要に応じて防護策を講じる。

心理的サポート

エバンス症候群の治療は長期にわたるため、考え方を整え、医師の診察や治療に積極的に協力する必要がある。

家族や友人とのコミュニケーションを大切にし、家族の慰めや励ましを受けながら前向きに治療に取り組みましょう。

病気の経過観察

顔や唇の色、黄疸の有無、尿の色に注意する。

脱力感、動悸、出血、悪寒、高熱、めまい、頭痛、背部痛などがあれば、適時に医師の診察が必要である。

経過観察

エバンス症候群は慢性再発性疾患であり、効果的にコントロールされ寛解した後も定期的な経過観察が必要である。

通常、定期的な血液検査、網状赤血球数、肝機能、尿検査などが必要である。

経過観察の頻度は、原疾患、溶血、貧血、出血の程度、治療法に関係する。 経過観察は医師の指示が必要である。 溶血、貧血、出血の症状が現れたら、経過観察の時期にとらわれずに医師の診断を受けるべきです。

予防

この病気に対する特別な予防法はありません：

日常生活で食物アレルギーや薬物アレルギーの有無に注意し、アレルゲンとなる食物や薬物を誤って摂取しないようにする。

生活習慣や食生活を改善し、適度な運動を行い、免疫力を高めて感染を避ける。

原疾患の治療を積極的に行う。

定期的に健康診断を受け、異常があれば医師の診断を受ける。