1.SREBPの機能と組織分布 SREBPはbasic helix-loop-helix-leucine zipper（bHLH）型の転写因子で.膜結合型の特徴を持ち.脂肪酸.コレステロール.中性脂肪合成酵素の制御に重要な遺伝子転写因子である。膜結合型転写因子SREBPは.粗面小胞体上で合成・保持され.細胞内のステロール量が減少するとN末端のbHLH部分が切れて核内へ移動し.核内の標的遺伝子に結合して脂質代謝に関わる様々な遺伝子の転写を促進する。現在までに.SREBP1a.SREBP1c.SREBP2という独立した3種類のSREBPの構造と特徴が明確に定義されている。
2.SREBPと脂肪肝 脂肪肝の発症は.次のような原因によるものであると考えられている。(1)肝臓への遊離脂肪酸（FFA）輸送の増加.(2)肝臓でのFFA合成の増加.(3)FFAのβ酸化障害.(4)超低密度リポ蛋白の合成・分泌障害.などである。現在.脂肪細胞の分化は.SREBP1/ADD1と.コレステロールと脂肪酸のバイオバランスを保つために重要な遺伝子の転写を制御する転写因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARγ）の組み合わせによって制御されていると考えられています。今回の研究では.レプチン欠損肥満マウス（Lepob/ob）において.SREBP1が脂肪肝の発生に重要な役割を果たしていることを明確に確認しました。SREBP1分割により肝臓の脂質遺伝子がノックダウンされ（バッテリー）.その発現量が著しく減少することから.SREBP1は脂肪生成酵素の発現量を調節することにより肝臓でのトリグリセリド蓄積をコントロールしていると考えられています。SREBP1a や SREBP1c トランスジェニックマウスを含むいくつかのマウスモデルにおいて.SREBP1 の過剰発現は脂肪生成酵素の増加を誘導し.脂肪肝を引き起こすことが示された。このように.SREBP1は肝臓における中性脂肪や脂肪形成酵素の肝遺伝子発現を栄養学的に制御することを通して.重要な転写因子と考えられている。
3.SREBPとインスリン抵抗性 インスリン抵抗性は細胞や器官のインスリン感受性が低い状態であり.SREBPはこのインスリン抵抗性に関与していると考えられている。インスリン抵抗性の原因におけるSREBPの役割：中性脂肪の合成には多くの酵素が関与しており.主要な酵素はほとんどの場合.遺伝子の転写レベルの調節下で作用し.この転写調節を担う因子のひとつがSREBP1である。SREBP1c mRNAは脂肪形成チャネルの発現を制御する主要な転写因子であり.SREBP1欠損では肝臓の中性脂肪合成のための各種酵素が有意に減少していることがわかった。の酵素がSREBP1過小障害で有意に減少し.脂肪細胞ではほとんど減少しないことから.中性脂肪合成系列の転写制御が肝臓と脂肪で異なることが推測され.SREBP1過小障害をもたらす遺伝的肥満（ob/ob）マウスの交配により脂肪肝とインスリン抵抗性が大幅に改善されることが示された。レプチンは.SREBP1 mRNAの発現を低下させることにより.脂肪酸生合成経路を阻害することができます(13)。肥満を発症するレプチン欠損マウスの肝臓や脂肪組織では.脂肪新生が亢進しており.肥満関連症候群も提唱されています。in vivo実験では.SREBP1が脂肪新生の制御に重要な役割を担っていることがわかりました。 また.SREBPは多くのホルモン（特にレプチンやインスリン）の作用対象である。SREBP1は自身の量が劇的に変化し.食後に数十倍も現れる この作用機序はまだ不明で.現在研究中である。
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