抗精神病薬と突然死
統合失調症患者の死亡率は健常者の約2倍であり.心血管疾患による突然死の発生率が健常者より著しく高いことはよく知られている（ルソヘナ：健常者の4.9倍）。 これらの患者の突然死の原因は.窒息.心血管障害.発作.肺血栓症.アレルギー.代謝異常などが関連していると考えられ.健康状態の良好な若い統合失調症患者に起こることが多いようです。 ほとんどの学者は.抗精神病薬が関係しているのではないかと考えていますが.薬のどのような点が突然死に関係しているのか.完全には分かっていません。 上海市精神衛生センター精神科 王彪氏
イスラエルのMo dopamine i. Ilanら（2000）は.抗精神病薬服用患者5479人を6年間.投与後8カ月間観察し.クロザピン服用患者（561人.10.24％）の突然死の発生率が他の抗精神病薬服用患者の3.8倍であることを明らかにした。 本剤投与患者の突然死は.他の薬剤による突然死の発生年齢より平均10.75歳若い若年者に多く見られ.これらの患者の多くは.本剤以外の薬剤で治療した患者より身体状態が著しく良好であった。 米国のWalker（1997）は.本剤投与患者67,072例の解析で859例（12.8％）の死亡を確認し.彼の報告では本剤の死亡率は他剤より低いが.肺血栓症や呼吸器系の原因による死亡は他剤より約3倍高いことが示された。(1994)も.死因は肺血栓症に関連している可能性を示唆している。 また.1989年以降の本剤単独及び併用による突然死に関する12の論文を分析した結果.併用では.せん妄.脳波の変化.唾液分泌の増加が起こりやすいと結論づけている。 上記のような症状がある場合.タイムリーな診断に影響を与えることが多い
急激な増量（本剤の投与開始後2～3週間は125mg/日を超えないことが望ましいとされている）。 ローレやクロルプロマジンなどの薬剤を相補的に静脈内投与すると.突然死の発症につながる可能性があります。
Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung (2009) らは.古典的抗精神病薬と非古典的抗精神病薬をそれぞれ服用中の患者44,218人と46,089人.および健常者186,600人を対象にした大規模対照研究において.心疾患による突然死の発生頻度が健常者に比べて有意に高かったことを観察している。
環境の要因
Yosblらは.高オゾン地域において.オゾンがclozapineの抗コリン作用を増強し.さらに好酸球の発生を増加させて心筋炎による突然死に至ったと報告したが.これはオーストラリアなどの高オゾン地域のみで.低オゾン地域での対照研究はない。 したがって.この主張のさらなる確認が必要である。
酵素的な要因
Kilianらは.クロザピンの代謝に影響を与えると考えられる酵素CPY4501A2およびCPY4501A3を欠損した特定のグループを特定し.この代謝の影響を受けた結果.クロザピン毒性を強く受け.突然死に至ることがあることを明らかにしました。 また.SSIRにおけるフルボキサミンの併用は.本剤の血中濃度の変化にも注意する必要がある。
心筋への毒性作用。
抗精神病薬の直接的な毒性作用：M2受容体を直接阻害すると心筋に毒性作用を及ぼすことがあり.抗精神病薬の高用量投与による心筋細胞の炎症反応も報告されている。 臨床的には.T 波の変化.QT 延長.リズムの加速.不整脈.重篤な場合には突然死に至る悪性不整脈が観察されることがあります。
窒息：従来の抗精神病薬は椎体外路系への作用があるため。
肺動脈血栓塞栓症。
Vandenbrouckeら（1998）は.1970年から1994年のライデン大学医療センターの14,000件の剖検報告から.肺血栓症による死亡27件のうち10件は抗精神病薬の使用が原因であったことを発見した。 肺血栓症は.他の薬剤と比較して5.2倍であった。 本剤による肺血栓症で突然死した患者の剖検報告では.肺動脈の枝に肺血栓症が発生していることが多く.この現象は蘇生した患者のCTでも検出される。 Haggら（2000）は.肺血栓症のメカニズムは.1）抗精神病薬が血小板を凝固させる作用.2）抗心脂質抗体の増加.3）抗精神病薬の鎮静作用により.しばしば静脈血流が停滞したり静脈不全の患者がいること.の3条件が関係していると示唆する。 また.Hindersinら（1988）は.精神疾患の急性期にはアドレナリンの分泌が増加し.凝固系に影響を及ぼす可能性を示唆した2。Kilinらは.肺動脈血栓症を呈する患者23人のうち7人が心筋炎や心筋症を合併する可能性を見出し.一般に肺動脈血栓症を呈する患者は.発熱.首のV圧上昇.激しい胸痛.著しい息切れと心拍数の増加を呈することがあるとした。 心電図や心エコー図には通常異常がないので.弁膜症や不整脈.下肢の手術歴のある患者さんには特に注意が必要です。
また.慢性的な寝たきり.低栄養.肥満.運動不足.他の向精神薬の静脈内使用歴のある統合失調症患者は.しばしば血栓塞栓症を形成しやすいことが示唆されています。 また.これらの患者の多くはストレスや硬直状態で入院しているため.四肢の強い筋収縮を伴うECTの不適切な使用により.末梢の深部血栓が外れて肺動脈血栓症を引き起こし.突然死することがしばしばあります。
抗精神病薬や抗うつ薬は.しばしば姿勢低下.頻脈.徐脈.房室ブロック.T波逆転.Q-Tc間隔延長.さらには突然死の主な原因の一つである捻転性心室頻拍を引き起こします。
QTc 延長のリスクが高い抗精神病薬は.メチオジアジン.クロルプロマジン.トリフルオペラジン.ハロペリドール.セルティンドール.クロザリルなどです。 非定型抗精神病薬は QTc 延長を起こしにくいですが.一部の研究でジプラジドン.リスペリドン.オランザピン.ハロペリドールは QTc 延長 を起こしやすく.臨床使用には不安が広がっています。
抗うつ薬のアミトリプチリン.ドキセピン.デシプラミン.プロメタジン.クロルプロマジンは.QT間隔の延長に関連することが示されています。 不整脈を起こしやすい抗うつ薬には.三環系（TCA）のアミトリプチリン.プロメタジン.クロルプロマジン.ドキセピン.トリミプラミン.ノルトリプチリン.四環系のマプロチリンなどがあります。 Maprotilineは抗コリン作用が少ないが.半減期が48時間と長いため.Torsades de Pointes（TdP）発生時の処置が困難である。
Torsades de pointes（TdP）は多形性頻脈性不整脈の一種で.臨床的にはQ-T間隔の延長を伴うTorsades de pointes（一部非典型）と.Q-T間隔の延長を伴わないTorsades de pointesに分類されます。 多くの学者は.病態や治療法の違いから.前者を「先端捻転型心室頻拍」または「Q-T間隔延長型多形性心室頻拍」.後者を「多形性心室頻拍」と呼んでいます。 後者は「多形性心室頻拍」と呼ばれています。 心室頻拍の主な臨床症状は.再発性の失神と痙攣です。
I. 病因と病態
QT間隔の延長を伴う心室頻拍は.しばしばQT延長症候群（LQTS）と呼ばれます。 原因.発生様式.治療法によって.心室頻拍には先天性（アドレナリン依存性）と後天性（間欠性依存性）の2つのタイプがあります。 先端捻転型心室頻拍を伴う先天性Q-T間隔症候群は.ほとんどがアドレナリン依存性で.向精神薬との関連はないため.本項目では記述しない。
先端捻転型心室頻拍を伴う後天性Q-T間隔延長型 このタイプはより一般的で.ほとんどが長い間隔に依存する：原因としては.心筋虚血性心疾患.鬱血性心不全.肥大型心筋症.心筋炎.川崎症候群などの器質的心疾患による遅い心拍.徐脈.房室および洞導ブロック.低カリウム症などの電解質異常最も多い.低カルシウム症.低マグネシア.複数薬剤などの薬剤関連因子がある：このタイプは.心室頻脈の原因として.心筋虚血性心不全.肥大型心筋症.心筋炎のような心因性の心不全.低血糖.低マグネシア.高血糖のような低電圧.低電流性因子による低速度放電のような低電流性因子が挙げられる 薬物相互作用.チトクロームP450酵素の阻害・誘導.薬剤の併用.肝障害.年齢の上昇と女性の感受性.薬剤によるもの 例：抗不整脈薬.三環系抗うつ薬.抗精神病薬（例：クロザピン.クロルプロマリン.メチオジアジン.サルピリド）.非鎮痛抗ヒスタミン薬.マクロライド抗生物質.抗真菌剤.抗マラリア剤。
QT間隔は心室の脱分極（Q波）と再分極（T波）の過程からなる。 QT間隔の間に心拍数が生理的に増加するとQT長が短くなるため.心拍数の要因を補正してQTcで表す。 抗不整脈薬.三環系抗うつ薬.特定の抗精神病薬.非鎮痛性抗ヒスタミン薬.マクロライド系抗生物質.抗真菌薬.抗マラリア薬などの薬剤誘発性のものはすべて.QT間隔の延長やTdPの薬剤誘発性エピソードを引き起こすことがあり.主に心室再分極の遅延.心室心筋の再分極不均一.伝導速度変化による多重フォールドバックが発生する薬剤が原因です。 三環系抗うつ薬はナトリウムチャネルを遮断するため.脱分極が遅くなり.QRS波が拡大し.QTcが延長する。 心室再分極にはカルシウム.ナトリウム.いくつかのカリウムチャネルが関与しており.カリウムチャネルIkrは薬物誘発性TdPに重要な役割を担っています。 メチオジアジドはIkrチャネル遮断薬として.ナトリウムチャネルを遮断するTCAとは対照的に.TdPと突然死を引き起こす。 このことから.メチオジアジンはTCAに比べQTcを延長するが.前者はTdPのエピソードや突然死と関連することが多いことが示唆された。 QTc 延長は TdP 発生の警告となる可能性が示唆された。
II.臨床症状
ねじれ型心室頻拍はしばしば再発性で短時間のエピソードを呈し.エピソード中の極めて速い心室速度と心拍出量の急激な減少により.しばしばめまいや失神を引き起こします。 失神の持続時間は頻脈の持続時間と一致し.心室速度の遅い人ほど耐えられやすいと言われています。 制御できない場合.ねじれ型心室頻拍は再発し.最終的には心室細動に移行し.死に至ることもあります。
このタイプのTdPを発症するリスクの高い患者は.TdPエピソードの既往.器質的心疾患.徐脈.QT間隔を延長する薬物の使用.低カリウム血症または低マグネシウム血症を有する患者です。
1.TdP発症前の心電図 基礎となるリズムは.正常な洞調律.洞性徐脈.接合部リズムでの徐脈.高位または完全房室ブロック.心房細動.その他の異所性リズムなどの遅い不整脈が考えられる。 これらの基礎となるリズムの心電図上の特徴は.いずれもQT間隔の著しい延長であり.QT間隔0.6秒以上がTdPの高いリスクの指標となり.約M5のTdPエピソードがQT間隔0.5秒未満で先行する；約95％の患者で.エピソード前の最後の上室性拍動は長いR-R間隔（ロングサイクル）を持ち.TdPを早める心室は先行する上室性または洞拍動のツ（ショートサイクル）で低下している その結果.心室頻拍の特定の「短長短」パターンが発生します。
TdP発作時の心電図では.毎分160〜230回（平均約220回）の頻度で心室波が広がり.不規則なリズムが連続することがわかります。 心室頻拍波形のねじれパターンはすべてのリードで見られるとは限らないので.この現象を示すにはマルチリード同時トレースを使用するのが最善である。 頻脈は数秒から数十秒持続し.自己終息するが.再発する可能性が非常に高い。 放置すると.この再発の経過が続き.心室細動に移行することがあります。
III. 診断
心電図変化：QTc≧480ms.先端捻転型心室頻拍.T波変化.3リードT波接線.遅い心拍数.臨床症状：労作または非労作時の失神.LQTの明らかな家族歴.30歳未満の近親者に原因不明の突然心原性死亡がある。 古典的 TdP の診断は難しくないが.発作時の心電図は QT 間隔の延長を示し.一般心室頻拍や心室細動と区別する必要がある。一般心室頻拍はほぼ一定の形態の一連の広い QRS 波群として現れ.認識できる ST セグメントと T 波があり.しばしば発作はそれ自体で停止しない。一般心室頻拍は RonT 早期心室リズムによって引き起こされることもあるが.早期心室リズム間隔はより短くなる。 心室細動では.波束やST波.T波を識別することができず.発作が持続すると死に至ることもあります。
向精神薬を服用している人でQTc間隔が30-60ms上昇した場合.薬理学的不整脈のリスクを考慮する必要がある。 は正常.450-470ms は危険.470ms を超えると QTc 間隔の延長となり.深刻に受け止める必要があります。 精神科の患者では.発作性の失神.けいれん.治療中の心電図の変化などをTdPの可能性として考慮する必要があります。
IV.治療
間欠性依存性TdPの治療
QT 間隔延長の引き金となる薬剤を中止し.電解質障害を補正し.著明な徐脈を治療する。 薬理学的な QT 延長および TdP は.抗うつ薬または抗精神病薬.および QTc 延長を引き起こす可能性のある その他の薬剤を直ちに中止することにより管理されるべきである。
心房・心室ペーシング（110拍/分以上）.イソプロテレノールまたはアトロピン静注（100拍/分）で基礎心拍数を増加させる。 ペースメーカー：房室伝導が正常な患者では.心室再分極の差を最小にし.QT間隔を短縮し.心室カニュレーションによる心室の刺激を避けるために心房ペーシングが最適であるが.短期の食道ペーシングも有効である。 イソプレナリン：QT間隔を短縮し.基礎心拍数を増加させ.心室再分極の差を縮小させる。 静脈内投与が可能であり.心拍数が90～110回/分に維持されるように投与量を調節する。 治療中は常に投与量を注意深く観察し.調節する必要がある。 心筋虚血と高血圧は相対的禁忌である。 アトロピンは同様の効果がありますが.効果が弱く.連用しない方がよいでしょう。
カリウムとマグネシウムの静脈内投与 カリウムイオンは再分極過程に密接に関係しており.カリウムが少ないと細胞膜のカリウムに対する透過性が低下し.再分極を遅らせる。 塩化カリウムの点滴ができる.カリウム不足の程度に応じてカリウム塩の総量が決まる。 硫酸マグネシウムは直接QT間隔を短縮し心拍数に影響を与えるものではないが.細胞膜上のATPaseを活性化し再分極の均一化.後脱分極の抑制.非応答期間の変化.心筋代謝の改善などの効果が期待できる。 高血圧.心不全.房室ブロックを伴うTdPに有効であり.特にイソプレナリンが適さず.ペーシングを調節する条件がない場合に適している。 ブドウ糖液40mlに硫酸マグネシウムを静脈内注射で加え.その後3～20mg/分の持続点滴で維持できる。
その他の抗不整脈薬はclass Ia, Ic, IIIで禁止されており.キニジン.ジイソプロテレノール.アミオダロン.プロパフェノン.ベラパミルなどはTdPの治療では禁止されている。class Ibではリドカイン1-3mg/kg静注などを試みることが可能である。 ねじれ型心室頻拍の発作が持続する場合は.胸骨圧迫.人工呼吸など心停止の原則に基づいた治療を行う。心室細動の傾向がある場合は電気的蘇生を行うこともあるが.ショック自体が心筋カリウムを喪失させ.発作を悪化させるため.反復ショックは避けるべきである。 重度の徐脈や重度の伝導ブロックで.再起不能なエピソードや矛盾する投薬がある場合は.永久ペースメーカーを装着する必要があります。
V. 薬理学的QT延長とTdPの予防
抗うつ薬と抗精神病薬は.心血管系疾患の既往のある人.特に心機能が低下している人には注意して使用すべきである；特に低カリウム血症の人には禁忌であり.速やかに低カリウム血症または低マグネシウム血症を是正すべきである；女性.老人.心機能低下および肝・腎機能異常の人.QT間隔延長症候群の親族のいる患者.新しい抗うつ薬SSRI.リスクの低いSNRI.または.非 QTc 延長が認められた場合.または突然の原因不明の失神が生じた場合は.本剤の投与を中止し.適切な処置を行うことが望ましい。多剤併用.特に他の QT 延長剤または肝チトクローム P450CYP3A4 アイソエンザイム阻害剤との併用は避けてください。
予防
1.心疾患患者は.精神科治療中は心機能を障害する向精神薬を避け.治療が必要な場合は.心疾患の副作用が軽い向精神薬を選択すること。
2.患者さんは.服薬中も定期的に心電図などの関連指標をチェックし.家族も注意点を把握し.患者さんと一緒に心機能の異常を観察できるようにすること。
3.高齢で体の弱い患者さんは.薬に対する反応をよく観察し.胸のつかえやパニックを感じたら速やかに医師に知らせ.用量を調節するか.他の薬に変更すること。
4.長期にわたって薬を服用している患者さんは.副作用を軽く考えず.注意深く継続的に観察し.初期症状を発見して早期に治療することが必要です。
要約すると.統合失調症に対する抗精神病薬の有効性は十分に認識されていますが.患者に対するその重大な副作用は.特に以下のような状態の患者に対して.医師は真剣に考慮する必要があります。
1.慢性的な栄養不良.脱水症状.極度の多幸感の後など.体調の悪い患者。
2.心疾患.膵炎.肝胆膵疾患などの重篤な身体疾患。
3.脳の器質的疾患が疑われる場合
4.糖尿病などの代謝性疾患
参考文献
1, Rene Thomassen, Jan P. Vandenbroucke and Frits R. Rosendall Antipsychotic Medicatoin and Venous thrombosis British Journal of Psychiatry (2001), 179,63-64
2, Modai, Ilan MD; Hirschmann, Shmuel MD: Sudden Death in Patients Receiving Clozapine :A Preliminary Investigation Journal of Pschopharmocology（本剤投与患者における突然死に関する予備調査 第20巻(3) 2000年6月 325-327
3, Gwen L Zornbeerg, Hershel Jick 抗精神病薬の使用と初回特発性静脈血栓塞栓症のリスク：症例対照研究 The Lancet.vol. 356 2000年10月7日
抗精神病薬による QTc 延長.トルサード・ド・ポアンツ.突然死 Drugs 2002;62(11):1649-71.
5, Wayne A. Ray, Ph.D., Cecilia P. Chung, M.D., M.P.H., Katherine T. Murray, M.D., Kathi Hall, B.S., and C. Michael Stein, M.B., Ch.B. Atypical 抗精神病薬と心臓突然死のリスク N Engl J Med 2009; 360:225-235January 15, 2009