多発性骨髄腫（MM）は.骨髄の形質細胞の悪性新生物である。 過去40年間.MMの治療は化学療法が中心で.約70％の患者さんに有効ですが.患者さんはやがて化学療法に対して耐性を獲得し.平均生存期間はわずか2年半から3年と言われています。 ここ10年ほどの間に.造血幹細胞移植がMMの治療に新たな道を提供するようになりました。 MM患者の高齢化により.同種骨髄移植に伴う死亡率は高く.最大で40％以上です。自家幹細胞移植は移植に伴う死亡率を下げることができますが.再発率が高くなります。 このため.国内外の研究者はMMの新しい治療法を見つけることに力を注いでいる。 骨髄微小環境と骨髄腫 骨髄腫細胞は骨髄に局在し.骨髄間質から栄養とサイトカインの支援を受ける。 骨髄間質細胞（BMSCs）と腫瘍細胞の接着は.BMSCsにおける核因子kB（NF-kB）依存性のIL-6の転写と分泌を促進する。 IL-6は主に骨髄腫細胞の増殖と生存を制御し.薬剤による骨髄腫細胞のアポトーシスを阻止している。 骨髄腫細胞とBMSCsはともに血管内皮増殖因子（VEGF）を分泌し.骨髄腫細胞とBMSCsの接着はVEGFの分泌をアップレギュレートする。 骨髄腫細胞は腫瘍壊死因子（TNF-α）やインシュリン様成長因子-1（IGF-1）などのサイトカイン.IL-6.VEGFなどを分泌し.BMSCsによるIL-6の分泌はさらにアップレギュレートすることが知られています。 骨髄腫の増殖を促進する因子（IL-6.IGF-1.VEGF）.薬剤によるアポトーシスを阻害する因子（IL-6.IGF-1）.移動を活性化する因子（VEGF）.BMSCsへの骨髄腫細胞の接着を促進する因子（TNF-α）.血管形成を刺激する因子（VEGF）など.さまざまなサイトカイン分泌がそれらの相互作用によって増加します。 を分泌する。 TNF-αは骨髄腫細胞の増殖や生存を直接的に変化させないが.MM細胞とBMSC間の細胞表面接着分子である可溶性細胞間接着因子（ICAM-1）や血管内皮細胞接着分子（VCAM-1）の発現を上昇させ.MM細胞へのBMSCの接着力を高め.IL-6の分泌増加を誘発させる。 IL-6は.RAS-MAPK経路による細胞増殖の促進.JAK-STAT経路による細胞生存率の向上.PI3K-AKTシグナル経路の活性化によるデキサメタゾンによるアポトーシスの防止.単球の樹状細胞への分化の阻止.MM細胞に対する宿主免疫の阻害.VEGF分泌誘導を行います。 さらに.MM細胞はフィブロネクチンに結合することでアポトーシスを防ぎ.オルガネラ膜からcFLIPLを放出・蓄積させる。cFLIPLはプロケースパーゼ8とFas関連死領域タンパク質を競合させる。 その発生メカニズムの詳細な研究に伴い.その病態に対応した標的治療薬が開発されています。 2.骨髄腫治療薬サリドマイド及びその誘導体 反応停止及びその誘導体は.以下のメカニズムを有する。 l) 抗血管新生作用：BMSCに接着した骨髄腫細胞は.BMSCやMM細胞から分泌される血管内皮増殖因子（VEGF）を発現する。 VEGFは血管新生を促進するだけでなく.MAPK活性も仲介し骨髄腫細胞を増殖させることができる。 反応停止は.bFGFやVEGFの発現を抑制したり.血管内皮細胞への刺激誘発性MAPKシグナル経路作用を遮断したり.血管内皮増殖因子受容体を阻害することにより.抗血管新生作用を発揮することができる。 2) 骨髄腫細胞に対する直接殺傷効果：反応停止およびその類似化合物は.骨髄腫細胞を直接殺傷し BMSCsの増殖と腫瘍細胞の死滅。 また.ナチュラルキラー細胞（NK細胞）やLAK細胞の数や機能を増加させることにより.腫瘍細胞を殺傷します。 3）サイトカイン発現の制御：骨髄腫細胞はBMSCと相互作用し.骨髄腫細胞の成長や増殖に関連する因子の分泌を誘発・誘導することができます。 IL-6.IL-11.IL-1β.TGFβ.TNF-α.VEGFなどの増殖に関わる因子の分泌は.骨髄腫細胞の増殖やアポトーシス.薬剤耐性に関連している。 TNF-αはNF-κBを活性化し.一連の関連遺伝子の発現を通じてアポトーシスを阻害する。 Thal/IMiDsは.TNF-αの産生に直接影響を与え.NF-κBの活性化を抑え.MM細胞のアポトーシスを促進します。4）免疫調節効果：その免疫調節効果は.いくつかのサイトカインや接着分子の発現.免疫細胞の活性調節など.多くの面で現れています。 リアクティブ・アレストは.CTL細胞の増殖を刺激し.IL-2やIFN-γの分泌を促進することができる。また.NK細胞の腫瘍細胞に対する殺傷力を高め.抗腫瘍活性を向上させることも可能である。 5）骨髄腫細胞遺伝子への影響：遺伝子発現プロファイリング研究の応用により.レスポンス・ストップは骨髄腫細胞における55の遺伝子の発現差に影響を与えることが明らかになった。これらの遺伝子の機能は.腫瘍の成長抑制.アポトーシス促進.血管新生抑制.血管密度低下.モノクローナル免疫グロブリン生産の直接阻害と調整である。 これらの遺伝子は.腫瘍細胞で差次的に発現していた。 Barlogie 氏らは.新規に診断された MM 患者 169 名に対して.レスポンスストップ 200mg/d を単剤で投与し.徐々に 800mg/d に増量しました。有効率は 37%で.ほとんどの患者が 6 週間で有効性を示しました。 IFMは.レスポンスストップ単剤療法を受けた進行性MM患者83名における全有効率を66％と報告しています。 60歳以上.診断から治療までの期間が長い.赤血球輸血を必要とする.IgA型MM.血小板数が少ない.血漿アルブミン200mg/日）の患者も低用量のReactivationで良好な転帰を示しました。 難治性再発MM患者12名（うち形質細胞白血病4名）にレスポンスストップの低用量（中央値175mg/日）を投与したところ.5名（42％）で部分寛解とMタンパク質の80％減少（63％～90％）を達成しました。 Dimopaulos 氏らは.再発抵抗性 MM 患者 44 例（うち 77%が VAD 耐性）において.デキサメタゾンとの相乗効 果を報告しました。 1コース目の12日.d17-20日.以降月4日。 部分寛解は55％の患者さんで達成され.寛解期間の中央値は13カ月でした。また.これまでデキサメタゾン系化学療法レジメンに抵抗していた患者さんにも有効でした。 スペインでは.難治性および再発性 MM 患者 22 名に対して.ThacyDex.シクロホスファミド.およびデキサメタゾンが投与され.ThacyDex は 800mg/d まで.シクロホスファミドは 50mg/d まで.デキサメタゾンは 40mg/d まで 3 週ごとに 4 日間経口投与され. 漸増投与が行われました。 完全寛解3例.進行5例.突然死1例.感染症増悪1例であった。 この結果は.ThaCyDexレジメンが再発/難治性MM患者さんの治療オプションとして使用できることを示唆しています。 再発難治性MMの治療におけるサリドマイド＋メルファランまたはサリドマイド＋メルファラン＋デキサメタゾンの有効率は82%でした。 再発難治性MMの治療におけるリポソームドキソルビシン＋ビンクリスチン＋デキサメタゾンの併用療法の臨床試験では.全体の有効率が74％であることが示されました。