I. 定義
MMは.骨髄中のクローン性形質細胞が異常増殖し.モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片（M蛋白）を分泌して.関連する臓器・組織障害を引き起こす形質細胞の悪性増殖性疾患である（ROTI）。一般的な臨床症状は.骨痛.貧血.腎不全.感染症です。
II. 臨床症状
MMの最も一般的な症状は.貧血.腎不全.感染症.骨破壊に関連する症状です。
1.骨格症状：骨痛.局所腫瘤.病的骨折があり.麻痺を伴うこともあります。
2.免疫不全：細陰影肺炎や尿路感染症の再発.敗血症.帯状疱疹のウイルス感染症が多い。
3.貧血：正球性正色素性貧血.白血球減少および/または血小板減少を合併するものが少数存在する。
4.高カルシウム血症：嘔吐.脱力感.錯乱.多尿.便秘。
5.腎障害：軽鎖尿細管性腎症は.腎不全の最も一般的な原因である。
6.高粘度症候群：めまい.めまい.目のかすみ.耳鳴りがあり.意識障害.指のしびれ.冠状動脈の血液供給不足.慢性心不全などの症状が突然起こることがある。また.一部の患者さんのM成分は寒冷グロブリンであり.微小循環障害やレイノー現象などを引き起こします。
7. その他 アミロイドーシス病変を有する者は.舌肥大.耳下腺肥大.心肥大.下痢や便秘.肝臓や脾臓の肥大.末梢神経障害などを示し.進行すると出血傾向も見られるようになります。
III. 診断基準.病型.病期分類.鑑別診断
(I) 診断
1.診断基準
主な診断基準
(1) 組織生検で形質細胞腫の存在を証明する.または骨髄塗抹検査で形質細胞が0.30以上.しばしば形態的変化を伴う。
(2)モノクローナル免疫グロブリン（M蛋白）。IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L, 尿中のモノクローナルKまたは軽鎖への>1g/24h.およびアミロイドーシスを除外する。
二次的基準
(1)骨髄検査：形質細胞0.10〜0.30。
(2) モノクローナル免疫グロブリンまたはその断片が存在するが.上記の基準以下である。
(3) X線検査で溶骨性損傷及び/又は広範な骨粗鬆症が認められる。
(4) 正常な免疫グロブリンの減少：IgM < 0.5 g/L.XgA < 1.0 g/L.IgG < 6.0 g/L。
以下の条件のいずれかを満たす場合に.MMと診断することができます。
主基準（1）＋（2）。
または.主基準（1）＋副基準（2）.（3）.（4）のいずれか1つ。
または主基準(2)＋副基準(1),(3),(4)のいずれか1つ
または.副基準(1),(2)＋副基準(3),(4)のいずれか1つ。
2. 最低限必要な診断基準（以下のうち2つを満たすこと）。
(1) 骨髄悪性形質細胞≧0.10.またはthough＜0.10.クローン性の確認および/または形質細胞腫の生検.血清および/または尿中のモノクローナルM蛋白の存在；M蛋白を検出しない場合.骨髄悪性形質細胞t＞0.30および/または形質細胞腫の生検が必要である。
(2) 骨髄腫に伴う臓器機能障害（少なくとも 1 つ）.およびその他の種類の末端臓器障害が時折発生し. 治療を必要とすることがある。これらの臓器障害が骨髄腫に関連していることが確認された場合.骨髄腫の診断に使用することも可能である。
3. 症候性 MM の診断基準
(1)MMの診断基準を満たすこと。
(2) 何らかの ROTI が存在すること。
4. 無症候性 MM の診断基準。
(1)MMの診断基準を満たす。
(2) R0スマッシュの徴候・症状がないこと。
(II) 型別
異常免疫グロブリンの増加型により.以下の8種類に分類される。IgG 型.IgA 型.IgD 型.IgM 型.IgG 型.軽鎖型.バイクローナル型.非分泌型です。軽鎖型では.K型とエントリー型に分けられる。
(C)病期分類
Durie-Salmon 病期分類.International Staging System (ISS) （IV）鑑別診断
反応性形質細胞症（RP）.原発性マクログロブリン血症（WM）.転移性癌の溶骨性病変.その他M蛋白が存在しうる疾患（意義不明の単クローン性ガンマ症（MGUS）.軽鎖アミロイド症.孤立性形質細胞腫（骨・髄外）.非ホジキンリンパ腫.慢性リンパ球性白血病）と鑑別すること。
1.RP
(1) 原疾患の存在：慢性炎症.腸チフス.全身性エリテマトーデス.肝硬変.転移性癌など。
(2) 血漿細胞数0.30以下.形態学的異常がないこと。
(3) 免疫表現型：反応性形質細胞はCD Ang cD Vの免疫表現型であるが.MMはCD38+CD56+の免疫表現型である。
(4) M蛋白の同定：モノクローナル免疫グロブリンやその断片を認めない。
(5）細胞化学的染色：形質細胞の酸性フォスファターゼおよび5’ヌクレオチダーゼ反応は.ほとんどが陰性または弱陽性であったが.MM患者はすべて陽性であった。
(6）lgH遺伝子のクローン性再配列は陰性であった。
2.WM.
(1) 血中IgM型免疫グロブリンが単クローン性に増加し.他の免疫グロブリンは正常または軽度抑制される。
(2)画像診断：X線で骨粗鬆症が見られることは少なく.溶骨性病変は極めて稀である。
(3)形質細胞の形態：骨髄にリンパ球や形質細胞様リンパ球が多く認められます。リンパ節.肝臓.脾臓の生検では.びまん性の高分化型あるいは形質細胞様リンパ球性リンパ腫が示唆されます。
(4）免疫表現型：IgM+.IgD-.CD19+.CD20+.CD22+.CD5-.CD10-.CD23-が多い。
3.転移性癌の溶骨性病変。
(1)安静時.夜間に明らかな骨痛がある。
(2)血清アルカリフォスファターゼはしばしば上昇する。
(3) 骨原性症状は.ほとんどが溶骨性欠損周辺の骨密度増加を伴う。
(4) 骨髄塗抹または生検で癌細胞の痔を認める。
(5) ほとんどの患者は原発巣を見つけることができるが.一部の患者は原発巣を見つけることができない。
4. 意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）の診断基準（以下のうち3つを満たすこと）。
(1)血中M蛋白30g/L未満。
(2)骨髄クローン性形質細胞＜0.10。
(3) ROTI.他のB細胞増殖性疾患または軽鎖関連アミロイドーシス.他の軽鎖.重鎖または免疫グロブリン関連組織障害を有さない。
5. 孤立性形質細胞腫（骨または髄外）の診断基準（以下のうち3つを満たすこと）。
(1) 生検により単一部位の単クローン性形質細胞腫と確認され.原発部位以外の X 線.MRI 及び／又は フルオロデオキシグルコースポジトロン断層法（FDGPET）に陽性所見がなく.血清及び／又は 尿中の M タンパクが低値であるもの。
(2) 多部位骨髄吸引塗抹または骨生検で形質細胞数が正常であり.フローサイトメトリーまたは PCR により検体中のクローン性増殖の証拠がないこと。
(3) 骨髄腫に関連した臓器機能障害等がないこと。
IV．有効性の判断基準
V. 治療法
(A) 治療の原則
1. 無症候性骨髄腫または Durie-Salmon 病期Ⅰの患者は.3 ヶ月に 1 回の観察・判定が可能である。
2. 2.症候性骨髄腫または無症候性骨髄腫で骨髄腫関連性器不全を発症した患者は.早期に治療すること。
3.65歳以下で自家幹細胞移植に適している人は.アルキル化剤とニトロソウレア剤を避けるべきである。
4. 臨床試験に適した人は.臨床試験への参加を検討する。
(B）症候性 MM または DulJe-Salmon 病期 II 以上の患者に対する治療（化学療法レジメンは付属書 2 参照）
1. 導入療法：血清免疫グロブリン定量とM蛋白定量.血球数.BUN.クレアチニン.血中カルシウム.骨髄吸引（臨床的に必要なら骨髄生検を繰り返すことができる）は導入療法中に1ヶ月に1回見直し.血清自由軽鎖検査は推奨（新しい骨痛部位が発生しないか骨痛程度の悪化があれば.X線骨像.MPI.PET/CTは6ヶ月以上見直すことができる）。一般化学療法は3～4コースで効果を判定し（新薬レジメンを含むと早まることもある）.効果がMR（micro-remission）以上となれば（MR以上とならない場合は原薬耐性または変化なしと判断し.治療レジメン変更が必要）プラトー期となるまで元のレジメンで治療継続が可能である。
65歳以下の方.または自家幹細胞移植に適している方。導入療法として以下のレジメンを4コース選択できる方.または4コース未満でも部分寛解（PR）以上の成績の方には.幹細胞動員採取を行うことができます。高リスクの患者さんには.予防的に抗凝固療法を行うことがあります。具体的なプロトコール
(1) VAD ±T（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン＋サリドマイド）。
(2) TD（サリドマイド＋デキサメタゾン）。
(3)BD（ボルテゾミブ＋デキサメタゾン）。
(4)PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）。
(5）DVD（リポソーマル・アドリアマイシン・ビンクリスチン・デキサメタゾン）。
(6) BTD（ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン）。
年齢65歳以上.または自家幹細胞移植に適さず.血中クレアチニン176μmol/L以上：PR以上が達成されるまで.以下のレジメンのいずれかを選択することが可能です。具体的なレジメン
(1)VAD（アドリアマイシン＋デキサメタゾン±ビンクリスチン）。
(2)TD（サリドマイド＋デキサメタゾン）。
(3)PAD（ボルテゾミブ＋アドリアマイシン＋デキサメタゾン）。
(4）DVD（リポソームアドリアマイシン＋ビンクリスチン＋デキサメタゾン）。
年齢65歳以上または自家幹細胞移植に適さない.血中クレアチニン≦176μmol/L：上記レジメンに加え.PR以上が達成されるまで以下のレジメンを1つ選択することが可能です。
具体的なレジメン
(1)MP（メルファラン＋プレドニゾン）。
(2) M2（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋カルムスチン＋メルファラン＋プレドニゾン）。
(3)MPV（メルファラン＋プレドニゾン＋ボルテゾミブ）。
(4) MPT（メルファラン＋ジフェンヒドラミン＋サリドマイド）。
2. 2. 原発性薬剤耐性 MM の治療
(1) 未使用の新レジメンに切り替え.PR以上が得られる場合は.条件が整えば速やかに自家幹細胞移植を行う。
(2）臨床試験の適応となる方は.臨床試験に入る。
3.MM再発の治療。
化学療法後に再発した場合。
(1)寛解後6ヶ月以内に再発した場合.それまで使用していなかった新しいレジメンに変更する。
(2)寛解後6ヶ月以上経過してから再発した場合.寛解導入のための元のレジメンを試すことができる。有効でない場合は.以前に使用したことのない新しいレジメンに変更する。
(3)条件が整えば.幹細胞移植（自家移植.同種移植）。
移植後の再発
(1) 同種移植後の再発：新薬を含む以前使用していなかったレジメンでドナーリンパ球を輸注する。
(2) 自家幹細胞移植後の再発：以前に使用した未使用の新薬含有レジメンを使用し.細胞移植のための同種造血を検討する。
(4) 維持療法：維持療法の意義は不明である。維持療法の実施時期は.至適有効性達成後に移植を行わない患者には2コースの地固め療法を行う；very good PR（VGPR）以上達成後に自家造血幹細胞移植を行う患者には.2コースの地固め療法を行う。サリドマイド 50～200mg/d にプレドニゾン 50mg/d を隔日で併用.インターフェロン 3MU を隔日で併用が可能です。維持期でROTIのエビデンスがない場合は.1年目は3ヶ月ごと.2年目は6ヶ月ごとに上記の指標を見直す。
5.自家造血幹細胞移植。
(1) 自家造血幹細胞移植は有効な化学療法を3～4コース行った後に行うことが多い。自家造血幹細胞移植の可能性がある患者にはアルキル化剤とニトロソウレア剤を避ける。
(2) 初回の自家幹細胞移植で VGPR 未満となった患者は，2 回目の自家幹細胞移植を受けることができる；2 回目の移植は通常，初回移植後 6 ヵ月以内に行われる。
(3)1回目の自家幹細胞移植でVGPR以上の効果が得られた患者は.経過観察や維持療法を行うか.2回目の自家幹細胞移植を試みることができるが.必ずしも効果が得られるとは限らない。
6.同種幹細胞移植。前処理を軽減した同種幹細胞移植は.通常.自家幹細胞移植後6カ月以内に実施されます。清骨髄同種幹細胞移植は.若い患者さんにも行うことができ.難治性再発の患者さんにもよく行われます。
7.支持療法：化学療法を基礎とした支持療法
骨疾患。
(1) ビスフォスフォネート系薬剤の経口または静脈内投与を行う：クロドロン酸二ナトリウム.パミドロン酸二ナトリウム.ゾレドロン酸.イバンドロン酸を含む。点滴製剤を使用する場合は.点滴時間を厳密に管理し.使用前後の腎機能のモニタリングに注意し.通算2年以上は使用しない。2年経過後も骨障害が活発な場合は.断続的に使用することができる。パミドロン酸二ナトリウム又はゾレドロン酸は.顎骨壊死を起こし.腎障害を悪化させるおそれがある。
(2)長尺骨の病的骨折又は脊髄を圧迫する脊椎骨折がある場合は.外科的治療が可能であり.症候性脊椎圧迫骨折の場合は.カイフォプラティが可能である。
(3)疼痛緩和が不十分な重度疼痛では.局所低線量放射線治療が可能であり.幹細胞採取前の全身放射線治療は避けることが可能である。
高カルシウム血症：(1)水分補給と利尿：2000-3000ml/日の水分補給.1500ml/日以上の尿量を維持.(2)ビスフォスフォネートの使用.(3)グルココルチコイドとカルシトニン.またはその両方。
貧血：エリスロポエチン投与が考慮されうる。
腎不全。
(1)水分補給利尿：尿酸の生成を抑え.尿酸の排泄を促進する。
(2)腎不全がある場合は積極的に透析を行う。
(3)非ステロイド性抗炎症剤.鎮痛剤の使用に注意する。
(4)静脈性腎盂炎を避ける。
感染症：あらゆる感染症を積極的に.免疫抑制の原則に従って治療する。
高粘性症候群：症候性高粘性症候群の患者には血漿交換を行うことができる。
VI. 予後
MM の自然経過は極めて不均一であり.生存期間の中央値は約 3-4 年ですが.中には 10 年以上生存する患者 もいます。MM に影響を与える予後因子は.年齢.CRP（c-reactive protein）値.骨髄形質細胞浸潤の程度. Durie-Salmon 臨床病期（腎機能を含む）.および ISS 病期です。細胞遺伝学的変化は.MM の有効性反応と生存を決定する上で重要な因子です。蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）により.t（4；14）.t（14；16）.および del（17p）が高リスク MM として検出され.間期細胞遺伝学的に 13q-も高リスク因子であることが判明した。さらに.形質細胞分化の程度.循環形質細胞数.血清乳酸脱水素酵素（LDH）値は.MM 生存に対する独自の予後因子であり.パフォーマンスステータス（PS）は MM 生存に対して強い予測力を持つと思われます。
付録 1 中国版 MM 治療成績基準
完全寛解（CR）.厳格完全寛解（sCR）.完全寛解に近い状態（nCR）.非常に良好な部分寛解（VGPR）.部分寛解（PR）.最小寛解（MR）.変化なし（NC）.プラトー.疾患進行（PD）.CR 後再発である。
1. CR：以下の条件を全て満たすこと。
(1)血清及び尿中M蛋白の免疫固定電気泳動が陰性であること。
(2) 軟部組織形質細胞腫が消失していること。
(3)溶骨性病変の範囲または数が増加していないこと.骨髄形質細胞＜0.05（例：非分泌性形質骨髄腫の場合.少なくとも6週間以上間隔をあけた2回の骨髄検査が必要で.いずれも形質細胞＜0.05）であること。
2.sCR：CRを基準に.血清遊離軽鎖比が正常で.骨髄にクローン性形質細胞が認められない（免疫組織化学法または免疫蛍光法）。
3.nCR：免疫固定電気泳動が陽性であることを除き.すべての指標がCRの基準を満たした。
4.VGPR：血中M蛋白減少率90％以上.尿中軽鎖＜100mg/24hであるが.CRの基準を満たさない。
5.PR：以下の条件を全て満たすこと。
(1) 血清M蛋白減少率50％以上（非分泌性骨髄腫の場合.骨髄形質細胞の減少率0.50以上が必要）。
(2) 尿中軽鎖の24時間減少率が90％以上又は200mg/24時間未満であること。
(3) 軟部組織形質細胞腫の収縮率≧50％。
(4)溶骨性病変の範囲または数が増加していないこと。
6.MR：次の条件をすべて満たすこと。
(1) 血清 M 蛋白質濃度の 25%から 49%の減少（非分泌型骨髄腫では骨髄形質細胞の O.25 から O.49 の減少）。
(2) 24 時間尿中軽鎖が 50%～89%減少するが.200mg/24 時間以上であること。
(3)軟部組織形質細胞腫が25％～49％縮小する。
(4)溶骨性病変の範囲や数は増加しない。
7.NC：MRとPDの間。
8.プラトー期：骨髄腫に関連した性器または機能の進行性障害を認めず.M蛋白および24時間尿中軽鎖分泌量の変化が25％未満で3ヶ月以上持続する。
9. PD：治療経過中またはプラトー期において.以下の1つ以上が再び出現すること。
(1)血清M蛋白量がベースライン値の25%以上増加及び/又は絶対値で5g/L以上増加すること。
(2) 24時間尿中軽鎖分泌量がベースライン値の25%以上増加及び/又は絶対値で200mg以上増加する。
(3) 骨髄形質細胞比がベースライン値の25%以上かつ絶対値で10%以上増加した場合。
(4) 既存の溶骨性障害又は軟部組織形質細胞腫の容積が以前より大きくなった場合。
(5) 新しい溶骨性病変または軟部組織形質細胞腫が出現した場合。
(6) その他の原因不明の高カルシウム血症（補正血清カルシウム> 2.8 mmol/L すなわち 11.5 mg/d1） がある場合。
10. 10. CR 後の再発：過去に CR を受けた患者において.以下のいずれかが認められた場合。
(1) 血清免疫固定電気泳動法又は蛋白質電気泳動法による M 蛋白質の再発見。
(2) 骨髄形質細胞比0.05以上。
(3)新たな溶骨性病変が存在すること。
(4) 軟部組織形質細胞腫；他の原因では説明できない高カルシウム血症（補正血清カルシウム 2.8mmol/L 超）。
MMの病勢進行と予後統計は以下のように定義された。
(1) 無増悪生存期間（PSF）：治療開始から病勢進行または死亡までの期間。
(2)無イベント生存期間（EFS）。2006年の国際骨髄腫ワーキンググループは.EFSをルーチンの試験エンドポイントとして推奨していない。これは.「イベント」の定義が臨床試験ごとに異なり.混乱を招く可能性があるためである。
(3）病勢進行までの時間（TTP）。治療開始から病勢進行までの時間を指します。PDの前に患者が死亡し.その死因がPDではなく他のものであった場合.これは切り捨てられたデータとして扱われるべきものです。この指標は.治療効果の持続期間を評価するのに役立ちます。
(4) 無病生存期間（DFS）：CRの患者さんに適用されます。CR達成開始から再発までの期間を指す（本指標は.骨髄腫の有効性を評価する上で.現状ではほとんど価値がない）。
(5) 寛解期間（DOR）：少なくとも Pil を達成した患者さんに適用されます。PR 以上の有効性（最初に有効性が確認され.再検査で確認されないことを意味する）が得られてから病勢進行までの期間を指す。DOR は.病勢進行により患者が死亡しなかった場合.切り捨てられたデータとして扱われる べきである。これは.新薬や新しい治療法の有効性を評価する上で重要な試験エンドポイントである。また.DOR 及び TTP は有効性維持期間の評価項目として推奨される。
(6) 全生存期間（OS）。OSは最も信頼性の高いがん領域のエンドポイント指標であり.生存期間を適切に評価できる試験であれば.最も優れたエンドポイント指標となる。生存期間の改善は.間違いなく臨床的利益を反映している。死亡までの時間が記録されれば.このエンドポイント指標は正確であり.観察が容易である。最大の利点は.客観的であり.測定バイアスを起こしにくいことである。欠点は.十分な死亡事象を観察し.十分な検証力を得るためには.観察時間が十分長く.試験参加者数が十分多くなければならないことである。
(7) 治療失敗までの期間（TTF）：複合エンドポイント指標であり.すなわち.何らかの理由（病勢進行.治療毒性.死亡によるものを含む）でこの治療が終了するまでの時間を無作為に選択したものである。