1. プロテアソーム阻害剤 ボルテゾミブは.第一世代のプロテアソーム阻害剤として広く臨床使用されています。第二世代プロテアソーム阻害剤であるカーフィルゾミブは.2012年7月20日に再発難治性骨髄腫の治療薬として米国FDAより承認され.臨床試験において再発骨髄腫の単剤療法に有効であることが示されている。28日ごとのORRは42％（増量群では52％）.PFS中央値は全例で8,3カ月でした。一般的なグレード 3/4 の毒性は主に血液学的事象で.末梢神経障害の発生率は非常に低く.グレード 1/2 ではそれぞれ 14% と 19%.グレード 3/4 ではそれぞれわずか 2% と 0%であった。別の臨床試験で.腎不全患者においてカーフィルゾミブの用量調節は必要ないことが確認され た。併用化学療法については.カーフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン併用療法（再発難治性骨髄腫）の第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験で.ORR78％.毒性は管理可能であった。これを基にした第Ⅲ相臨床試験ASPIREは.登録が完了し.終了しています。 2. 2. 免疫調整剤 サリドマイドは第一世代.レナリドマイドは第二世代の免疫調整剤として.それぞれ国内外のクリニックで広く使用されています。ポマリドマイドは.2013年2月8日に再発難治性MMの治療薬として米国FDAから承認された最新の免疫調整剤で.血栓塞栓症の発生率が低く.ボルテゾミブとレナリドマイドの耐性を克服することが可能です。ポマリドマイドは独立した薬効を有し.また.併用することで良好な効果を発揮します。欧米の研究では.レナリドミド耐性患者に対するポマリドマイドとデキサメタゾンの併用による寛解率は一貫して約30％であることが報告されています。最近.ポマリドマイドとシクロホスファミドおよびプレドニゾンの併用が再発難治性MMの治療に安全かつ有効であり.ポマリドマイド2および5mg/日とシクロホスファミド50mgおよびプレドニゾン50mgを隔日で併用するとORRが51%になると報告されています。ポマリドマイドを既存薬や開発中の新規化学療法剤と併用する研究が多く進められています。 3. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 HDACi：形質細胞疾患では.ヒストン脱アセチル化酵素6（HDAC6）の阻害がメカニズムと考えられており.HDAC6は凝集経路やオートファジー経路などのタンパク質分解代謝のバイパス経路に影響を与える重要な機能であることが分かっています。骨髄腫患者において.プロテアソーム阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤が相乗効果を発揮することが臨床的に証明されています。ボルテゾミブとの併用によるボリノスタットの第Ⅰ相臨床試験では.全奏効率30％を示し.特にボルテゾミブ抵抗性の患者に有効でした。しかし.第Ⅱ相試験ではボルテゾミブ単剤と比較してPFSおよびOSに優位性はなく.これはボリノスタットの毒性の限界と関連していると思われます。パノビノスタット パノビノスタットはボリノスタットよりも安全性プロファイルが優れており.第Ⅰ相および第Ⅱ相試験で有望な奏効率を示した。第Ⅲ相ランダム化試験「パノラマ試験」：早期再発骨髄腫患者を対象にボルテゾミブ／デキサメタゾンとパブチゾミブ／ボルテゾミブ／デキサメタゾンの比較試験を実施。早期再発骨髄腫患者におけるボルテゾミブ／デキサメタゾン.結果が期待される。 4. 抗体医薬。抗MMのメカニズムには.主に1抗体依存性細胞傷害効果（ADCC）.補体依存性細胞傷害効果.増殖の直接阻害またはアポトーシスの促進が含まれます。抗体医薬単独では抗MM効果は限定的であるが.免疫調整剤と抗体医薬の併用により相乗的な抗MM効果が得られる。例えば.レナリドマイドは抗CS1モノクローナル抗体によるADCCを有意に増加させる。第I/II相臨床試験では.レナリドミド.エルロツズマブ（CS1抗体）.低用量デキサメタゾンの併用化学療法の有効性が検証され.高い寛解率と長い寛解期間が得られています。を評価した第Ⅲ相ランダム化臨床試験が進行中であり.過去のレナリドミドと高用量デキサメタゾンの併用療法試験結果と比較して.再発骨髄腫患者におけるエルロツズマブの臨床的有用性を明らかにすることが期待されています。その他の標的抗体 CD138抗体daratumomabは.早期に高い寛解率を示す臨床試験が報告されており.抗体結合化学毒素（抗CD138 – DM1免疫毒素）はMMに対する殺傷活性を大幅に高めることが期待され.DKK- -1抗体MabB3は動物モデルで骨芽細胞分化とカルシウム沈着を促進し.破骨細胞分化とトラップ形成能を抑制し.骨疾患を改善するBHQ880は腫瘍増殖抑制を行い臨床試験が行われている。また.CD56抗体やBAF抗体に関する研究も進めています。