多発性骨髄腫（MM）は.Bリンパ球に発生する悪性形質細胞疾患である。中高年に好発しますが.近年.発症率が上昇し.発症年齢が進む傾向にあります。病因・病態は明らかではありません。電離放射線照射によるC-MYC.N-RAS.K-RASやH-RASなどの癌遺伝子の高発現.慢性的な抗原刺激.カールス肉腫に伴うEBVやヘルペスウイルス感染などが関連すると考えられています。
多発性骨髄腫の初期症状は非典型的であり.骨痛.蛋白尿.貧血などで整形外科.腎臓内科.呼吸器内科.血液内科を初診することがある。一次病院では誤診や誤治療が多く.50～80％近くが誤診と言われています。診断や治療において十分な注意を払う必要がある。
多発性骨髄腫の骨病変の形成機序
骨痛と溶骨性骨破壊は.多発性骨髄腫の顕著な臨床症状である。骨痛の部位は腰部が最も多く.次いで胸骨.肋骨.下肢の骨が多い。
メカニズム 骨髄腫細胞（MMC）が骨髄に浸潤すると.MMCと骨髄間質細胞の接着によりIL-6.TNFa.MIP-1a.OPN.DKK1の産生が増加し.破骨細胞の活性化.分化.成熟が促進され.骨芽細胞による骨形成が低下し骨髄腫骨疾患が発症する。
本疾患の患者さんは重度の骨粗鬆症であることが多いため.少しの力や不注意で病的骨折を起こすことが多く.機械的圧迫による神経症状や.重症の場合は半身不随になることがあります。麻痺が長引くと.有効な治療を行っても歩行再開が困難となり.患者さんのQOL（クオリティ・オブ・ライフ）に大きく影響します。また.骨髄の外側から骨.骨膜.隣接組織に腫瘍細胞が浸潤して腫瘤を形成し.骨格腫瘤が出現することもあります。
本疾患の診断にはX線検査が重要です。陽性病変は主に頭蓋骨.骨盤.肋骨.椎骨に認められますが.四肢の骨にも認められます。典型的な症状は以下の通りです。X 線の特殊な症状として.円形状の半透明な部分が多発する貫通型溶骨性病変があります。頭蓋骨と骨盤が最も発見されやすい。(ii)びまん性骨粗鬆症。③病的骨折で.胸椎下部と腰椎上部に多く.肋骨などにも見られる。溶骨性病変の部位を明確にするため.疑い例ではPET-CTやMRIが実行可能である。
多発性骨髄腫腎症の発症機序
腎臓病は本疾患に多くみられる重要な病変です。蛋白尿が最も多い臨床症状であり.次いで血尿が多い。進行すると慢性腎不全や尿毒症を発症することがあり.本疾患の主な死因の1つとなっています。骨髄腫患者の約 50%は蛋白尿やその他の腎障害を有し.MM 患者の 30%は診断時に血清イノシンが 2mg/dL を超えています。
海外の研究では.骨髄腫腎症患者は軽度の病理学的糸球体障害と重度の尿細管間質性病変を有するため.患者が臨床的に高血圧を発症することはほとんどありません。
骨髄腫腎症は様々な要因によって引き起こされます。軽鎖蛋白尿による腎尿細管の障害.糸球体への軽鎖の沈着によるアミロイドーシスが主な原因であり.骨髄腫細胞の浸潤に加え.高カルシウム血症.高尿酸血症も病態に関与している。免疫表現型は腎障害と密接に関係しており.軽鎖型では腎障害の割合が最も高い。
中等度の腎障害を有する患者の約50％は.水分補給.化学療法.利尿剤.高尿酸血症の治療により.腎障害を回復させることが可能である。
多発性骨髄腫における貧血形成のメカニズム
メカニズム MM貧血の原因は複数あります。
(1) 主にIL-1.TNFa.TGF-β.IFNなど骨髄腫に関連する様々なサイトカインが関係し.エリスロポエチン（EPO）の産生が不十分となり赤系統の細胞が減少することが原因です。
(ii) 一部の MM 患者における腎機能不全による EPO 産生不全。
(iii) 骨髄腫細胞自体が正常な赤血球の産生に影響を与えることにより.貧血を引き起こす可能性がある。
細胞間接触やFas/Fas-L相互作用により誘発される赤血球前駆細胞のアポトーシスにより貧血が引き起こされる可能性があります。
その他の機序としては.化学療法による毒性副作用.鉄利用障害（機能性鉄欠乏）.葉酸欠乏.赤血球寿命の短縮.M蛋白による血漿量増加（希釈性貧血）などがあります。
これらの要因が重なることで.MM患者の平均Hbは100g/L程度となり.約25％の患者は85g/L以下となります。
多発性骨髄腫の誤診を防ぐには
多発性骨髄腫の誤診率は高いです。腰痛や下肢痛.排尿変化.発熱などにより.骨疾患.腎炎.呼吸器感染症などと誤診され.病状が遅れてしまうことがあります。
誤診されやすい臨床症状をいくつか紹介します。
I. 骨髄腫による骨病変
骨痛や腰下肢痛に注意を払わず.整形外科を受診し.捻挫.骨折.骨結核.骨腫瘍と誤診され.病状が遅れることがあります。
したがって.中高年で骨粗鬆症や骨折がひどい場合は.本疾患を診断に考慮する必要があります。血液中の免疫グロブリンや血清タンパクの電気泳動などに注意し.早期に診断を明らかにする。
II. 骨髄腫腎症
血尿や蛋白尿で腎臓内科や漢方内科を受診し.腎炎などと誤診され.有効な治療が受けられないまま長期間経過し.病状が進行したり尿毒症になったりすることがあります。
したがって.長期間の蛋白尿や血尿ではっきり診断がつかない中高年の患者さんには.腎生検.骨髄吸引.骨髄・血中免疫グロブリン・血清蛋白電気泳動などの骨髄腫関連検査を速やかに行う必要があります。
III. 感染症
免疫活性のない正常免疫グロブリンの減少と異常免疫グロブリンの増加.白血球減少.貧血.放射線治療が正常な免疫機能に影響を与えるため.感染症を再発しやすくなります。発熱を初発症状とする患者さんが見られます。喉頭蓋炎.肺炎などの呼吸器感染症や尿路感染症にかかりやすく.女性では尿路感染症にかかりやすいといわれています。末期には.感染症が主な死因のひとつとなります。
したがって.感染症を繰り返す中高年の患者さんに対しては.抗感染症治療のみにとどまらず.原疾患の存在を積極的に探しながら抗感染症治療を行う必要があります。また.骨痛.貧血.出血を併発している場合は.本疾患の可能性を検討する必要があります。
多発性骨髄腫の診断基準
国際MMワーキンググループ（IMWG）は.2003年にMMを臓器障害の有無により症候性MMと無症候性MMに再定義しました。
I. 症候性 MM
1. 血中または尿中のM蛋白の存在
(ガンマまたはベータ領域に狭いボトムピークがある）。
2.骨髄にクローン性形質細胞または形質細胞腫があること
3.関連する臓器・組織障害（骨障害を含む末端臓器障害）。
第二に.無症候性MM
1.M蛋白質30g/L以上
2.および/または.骨髄中のクローン性形質細胞10％以上
3.関連する臓器または組織障害（骨損傷を含む末端臓器障害）がない.または無症候性
MM に関連する臓器・組織障害（ROTI.IMWG 2003 年版）
1.血中カルシウム値：血清カルシウムが0.25mmol/L以上.または2.75mmol/L以上の正常上限値
2.腎機能不全：クレアチニン＞173mmol/L
3.貧血 Hb＜正常下限値2g/dlまたは＜10g/dl
4.骨障害：溶骨性骨障害または圧迫骨折を併発した骨粗鬆症
5.その他：症候性高粘度症候群.アミロイドーシス.細菌感染症の再発（12ヶ月以内に2回以上）
また.以下の疾患との鑑別診断に注意が必要である。
1.反応性形質細胞症：結核.腸チフス.自己免疫疾患などで見られる。一般に.骨髄の形質細胞は10％を超えず.成熟した形質細胞である。
2.M蛋白を産生するその他の疾患：慢性肝疾患.自己免疫疾患.リンパ腫などの悪性腫瘍などでは.少量のM蛋白を産生することがあります。
3.意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）。血清中のM蛋白が30g/L以下.骨髄中の形質細胞が10％以下.溶骨性病変がなく.貧血.高カルシウム血症.腎不全がある。約5％の患者さんが最終的に多発性骨髄腫に移行します。
4.骨転移性癌：ほとんどが骨形成を伴い.溶骨欠損周辺の骨密度が増加し.血清アルカリフォスファターゼが有意に上昇する。原発病変の存在がある。
臨床的には.一時的に無症状のMMが観察されることがあり.有症状のMMに発展した場合には.化学療法で病状の悪化を抑える必要があります。
概要
多発性骨髄腫は.中高年に発症する血液の悪性疾患である。多発性骨髄腫は悪性形質細胞疾患であり.骨疾患.腎症.貧血.感染症などの合併症がよくみられます。
したがって.重度の骨粗鬆症や骨折.蛋白尿や血尿.肺炎などの呼吸器感染症や尿路感染症を繰り返し.整形外科や腎臓内科.呼吸器内科での治療が不十分な中高年患者.特に貧血を合併している患者については.積極的に原因を調査し.特に多発性骨髄腫診断の可能性を検討し.必要に応じて適宜血液免疫グロブリンや血清蛋白電気泳動.骨髄吸引や骨生検の実施などが必要である。特に多発性骨髄腫の診断の可能性を積極的に検討する必要がある。
現在.反応停止.ボルテゾミブ.ラナドラミドなどの標的薬の臨床応用と.メルファラン.シクロホスファミドなどの伝統的化学療法薬の併用.特にボルテゾミブと伝統的化学療法レジメンの併用は.ほとんどの多発性骨髄腫患者が1-2コースで急速に腫瘍負荷を減らすことができるので.整形外科手術に有利な手術時期を作り.尿毒症患者の血液透析と併用することも可能である。診断と治療が適時に行われれば.多くの下半身不随の患者さんが歩行を再開し.一部の透析患者さんが透析から解放され.患者さんの平均生存期間が過去の3～5年から5～7年に伸び.一部の患者さんは10年以上生存することさえできるようになったのです。したがって.多発性骨髄腫は早期あるいは正確な診断がより重要である。