多発性骨髄腫（MM）は.骨髄の形質細胞の悪性疾患である。従来の化学療法.造血幹細胞移植.免疫療法.標的治療などの既存の治療法は.骨髄腫患者の生存期間を延長し.生活の質を向上させてきましたが.未だにこの病気を完治させることはできません。近年.多発性骨髄腫の細胞遺伝学の研究により.多発性骨髄腫の治療に新たな道筋を開こうとしています。 1. MMは胚中心後B細胞由来の形質細胞腫瘍である MMを含むB細胞腫瘍の多くは.胚中心（GC）または胚中心後B細胞から発生する。胚中心後期 B 細胞は.骨髄（BM）に移動する前に体細胞超変異と IgH 再配列を成功させた原形質細胞を産生することが可能です。原形質細胞は.骨髄内の間質細胞の働きにより.最終的に形質細胞へと分化する。形質細胞は原形質細胞または後胚中心B細胞のいずれからも発生しますが.非IgM型意義不明の単クローン性ガンマ病（MGUS）およびMMは.いずれも骨髄の複数の遺伝子座に特徴づけられる原形質/形質細胞表現型を持つ後胚中心由来の単クローン性疾患です。両者とも増殖率は極めて低く.通常1％未満ですが.MMの末期には腫瘍細胞の増殖率が上昇します。 クローン性形質細胞腫瘍では.血漿電気泳動を通過するのに十分な免疫グロブリン（Ig）が産生され.モノクローナルIg「スパイク」（M-Ig）が現れるまでに109個以上の細胞が必要です。10%以上です。MGUS と MM の腫瘍細胞を区別する遺伝子マーカーまたは表現型マーカーは特定されておらず. 特定の MGUS が MM に発展する時期を予測することはできません。臨床的には.MM と MGUS の区別は.骨髄中の 10%以上の腫瘍細胞に基づいてなされることが多いです。MM はより侵攻性が高く.ヒト MM 細胞株はしばしば髄外 MM（形質細胞白血病） に由来します。 2. 多発性骨髄腫の分子病態の仮説 MMの40～60%では.一次染色体転座または初期の二次転座により.がん遺伝子が異所性に発現し.直接的（11q13 – サイトカインD1.6p21 – サイトカインD3）または間接的（4p16.16q23.その他 – サイトカインD2）にはサイトカインD調節異常となる。他の MM 患者では一次転座がないのに対し.サイコシン D1（および場合によってはサイコシン D2）の調節異常は.骨髄間質細胞間の異常相互作用など.他の機序による可能性があ ります。3つのサイクリン遺伝子のうち1つの制御異常は.これらのクローン細胞を増殖刺激に対してより敏感にし.インターロイキン6（IL-6）および他のサイトカインを産生できる骨髄間質細胞の異常に反応して.このクローンの選択的拡大を引き起こす。染色体数および構造の異常は.3.5.7.9.11.15.19.21番染色体のトリソミー.13番染色体のモノソミーまたは13q14の欠失で最も多く見られ.MGUSおよび初期のMMにしばしば見られます。これらの異常が一次IgH転座の前に起こるのか.後に起こるのかは.まだ不明です。しかし.13 番染色体のモノソミー（または 13q14 の欠失）は MM の約 50%に認められ.その多くは t(4;14) または t(14;16) 転座に伴って認められます。上記の奇数染色体トリソミーを有する MM では.5 つの一般的な転座の発生率は.非多倍体 MM と比較して非常に低くなっています。IgH 転座ではなく.サイトカイニン D1 の異所性発現が多倍体 TC2 群でより一般的です。MM に核型不安定性が存在するかどうかは明らかではありませんが.腫瘍の進行は c-myc のような二次的な染色体転座と関連しています。安定型 MM ではあまり見られない Myc の二次転座が.進行型 MM の 50%.およびほぼ全ての HMCL で認められます。k-またはN-Ras（t(4;14)転座がある場合はFGFR3）変異はMGUSでは稀ですが.Ras変異の発生率は早期MMでは30～40％.FGFR3変異がある進行性MMではより一般的です。p53 の変異や単一対立遺伝子欠失は.疾患過程を通じて遅れて発生します。進行性 MM では.p16 遺伝子のメチル化と pRb または p18 のダブルアレル欠失がしばしば認められます。 3. 腫瘍量.貧血.骨疾患.免疫不全などの MM の二次的変化に加えて.以下の指標は MM の予後不良因子となります：形質細胞マーカー指数.染色体転座異常.亜二倍体核型.13 番染色体.13q モノソミー.17 番染色体モノソミー.p53 欠損。また.疾患の末期に発生する特異的なIgH転座も予後不良を示唆する。特に.t(4;14)転座（TC4）を有する腫瘍の患者さんは.標準治療でも集中治療でも生存期間が著しく短くなることが分かっています。t(14;16)転座を有する腫瘍（TC5）の患者さんは.最悪とは言わないまでも予後不良であった。対照的に.t(11;14)転座を有する腫瘍（TC1）を有する患者は.通常の化学療法を受けた場合.生存期間は長かったが.集中治療を受けた場合はより良好であった。従って.MM を異なる亜型に分類するための染色体転座とサイトカイン D の発現を伴う TC 分類は.臨床的に重要である。 4. 染色体転座の新規治療戦略 MM の病因において.サイトカイン D/RB 経路は治療の標的部位となる可能性があります。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（SAHA.デプシペプチド）または DNA メチル化酵素阻害剤（5`アジド-2`デオキシ-シチジン）は. p16 遺伝子のメチル化を逆転させるために使用することが可能です。最近では.サイトカイニンDの標的部位療法も可能であり.mRNAの翻訳.翻訳後修飾.酵素機能の調節が含まれる。サイトカイニンDのmRNAの翻訳は厳密に調節されており.デスフェリオキサミンやエイコサペンタエン酸でmRNAの翻訳を阻害することが可能である。サイトカイニンDは.他の多くの細胞周期制御タンパク質とともに.プロテアソーム分解によって翻訳後活性化され.これも治療標的部位となりうる。プロテアソーム阻害剤PS-341は.MMの第III相臨床試験で使用されており.良好な効果を上げています。サイトカイニンDによって活性化される特定の下流キナーゼもまた.選択的な治療標的として使用される可能性があります。さらに.サイトカイニン D1 の異所性発現は.骨髄間質細胞との相互作用に依存しています。腫瘍細胞と骨髄微小環境の相互作用を標的としたレスポンスアレストとその誘導体の応用.内皮細胞活性の抑制.血管新生の抑制は.良好な臨床効果を示しています。 FGFR3（チロシンキナーゼ受容体）は.t(4;14)を持つ患者さんで発現していました。FGFR3は表面受容体であるため.モノクローナル抗体や選択的チロシンキナーゼ阻害剤によって阻害され.t(4;14)を有するMMの治療標的部位となる可能性があります。 5. 結論 多発性骨髄腫の遺伝学的研究はまだ初期段階にあり.現時点では全ての多発性骨髄腫を明確に型別すること はできず.より効果的な分類基準をさらに検討する必要があります。染色体転座が異なれば.異なるターゲットで治療することで最良の臨床効果を得ることができ.多発性骨髄腫の治療においてより効果的な薬剤を見つけるのに役立つと思われます。