臭化ウメディオ・ヴィランテロール吸入用粉末の使用説明書

by Specialist

承認日：2018年3月12日

 臭化ウメディオ・ヴィランテロール吸入用粉末の使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬品名] 薬品名
一般名：臭化ウメチリウム・ヴィランテロール吸入用粉末ネブライザー
販売名：Oraxin/ANORO（オラキシン/アノロ
英語名：Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate powder for Inhalation（臭化ウメクリジニウムとトリフェナート吸入用粉末）。
羽生ピンイン: Wumeixiu’an Weilanteluo Xirufenwuji
 原材料名
本製品は.臭化ウメディウムとトリフェナ酸ビランテロールを有効成分とする複合製剤です。
有効成分：臭化ウメチリウム
化学名：1-[2-（ベンジルオキシ）エチル]-4-（ヒドロキシジフェニルメチル）-1-アザビシクロ［2.2.2］ブロモオクタン
化学構造式。

分子式：C29H34NO2-Br
分子量：508.5
 有効成分：トリフェニル酢酸ビランテロール
化学名：トリフェニル酢酸 4-｛（1R）-2-［（6-｛2-［（2，6-ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］-1-ヒドロキシエチル｝-2-（ヒドロキシメチル）フェノール
化学構造式。

分子式：C24H33Cl2NO5-C20H16O2
分子量：774.8
賦形剤：ラクトース（C12H22O11-H2O）.ステアリン酸マグネシウム。
プロパティ］
本品は.臭化ウメディウムと三酢酸ビランテロールを2枚のアルミ箔で小瓶状に封入し.粉末吸入器（エリプタ）に入れた多剤式粉末吸入器であり.小瓶の中身は白色の粉末である。
効能・効果
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の長期維持療法に適応を持ち.COPD患者さんの症状を緩和するために1日1回使用されます。
仕様

臭化ウメチリウム（ウメチリウムとして）62.5μg.三酢酸ビランテロール（ビランテロールとして）25μg。
用法・用量］
使用方法
本製品は.口からの吸入のみを目的としています。
用法・用量
大人
本品1回62.5μg/25μgを1日1回吸入することを推奨する。
本剤は気管支拡張作用を維持するため.1日1回.毎日同じ時刻に投与すること。 最大投与量は.1日1回.1吸入あたり62.5μg/25μgとする。
スペシャルグループ
子供および青年
本製品は.小児および青年への使用には適していません。
高齢者
65歳以上の患者には用量調節の必要はありません（[薬物動態]の項参照）。
腎不全の患者さん
腎不全のある患者には用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。
肝不全のある患者さん
軽度または中等度の肝不全のある患者さんでは.用量調節の必要はありません。 重篤な肝不全のある患者での投与は検討されていないため.慎重に使用すること（【薬物動態】の項参照）。

 [副反応】をご覧ください。］
安全性の概要
ウメブラミン／ビランテロールの副作用として最も多く報告されたのは.鼻咽頭炎（9％）でした。
副作用一覧の概要
臨床試験データ
本製品の安全性プロファイルは.ウメブラモニウム/ビランテロールおよび個々の有効成分を用いた6,855人のCOPD患者を含む臨床開発プログラムによる安全性データに基づいています。 このプロジェクトには.24週間以上の第III相臨床試験で1日1回ウメブラモニウム／ビランテロールの投与を受けた2354名の患者さんが参加し.そのうち1296名の患者さんが24週間の試験で治療用量62.5μg／25μgの投与を受け.832名が24週間の試験で125μg／25μgという高い用量を受け.226名が12ヶ月の試験で125μg／25μgを受けた。 は125μg/25μgを投与した。
下表の副作用発現頻度は.24週間投与の5試験と12ヶ月投与の1試験をプールして観察された粗発現率から算出したものです。
副反応頻度は.非常に一般的（≧1/10）.一般的（≧1/100～＜1/10）.まれ（≧1/1,000～＜1/100）.希少（≧1/10,000～＜1/1000）.非常にまれ（＜1/10,000）.不明（入手したデータから評価できなかった）として定義されています。
全身性臓器分類 副作用の頻度 感染症及び蔓延 尿路感染症
副鼻腔炎
上咽頭炎
咽頭炎
上気道感染症が多い
共通
共通
共通
免疫系疾患に対する一般的なアレルギー反応として.以下のものがあります。
発疹
急激なアレルギー反応.血管浮腫.蕁麻疹
 不定期
稀な神経性頭痛
震動
味覚異常が多い
不定期
非経口的な眼の障害 視力の衰え
緑内障
眼圧の上昇 稀
レア
希少 循環器系 心房細動
上室性頻拍
心室自律神経リズム
頻脈
上室性期外収縮
動悸がすることは稀である
不定期
不定期
不定期
不定期
不定期 呼吸器.胸部および縦郭
咳
口腔咽頭痛
逆流性気管支痙攣が多い
共通
まれ 消化器系の便秘
ドライマウスが多い
一般的 皮膚および皮下組織の発疹 珍しい 腎臓および尿路系障害 尿閉
排尿困難
膀胱出口閉塞症は稀
レア
レア
 輸出国でない他の国の説明書に記載されている臨床試験でのその他の有害事象は.下気道感染.首痛.四肢痛.背痛.胸痛.下痢.咳.消化不良.腹痛.胃食道逆流症.嘔吐.胸の筋骨格痛.胸の違和感.倦怠感.心室性期外収縮.心筋梗塞.かゆみと結膜炎.関節痛.吐き気.めまい.胸痛.ウイルスの影響です。 呼吸器感染症.歯痛.糖尿病など。

 製造販売後安全性情報
メドラ
全身性臓器分類 副作用の頻度 免疫系障害 アレルギー反応は以下の通り。
皮膚の発疹
急激なアレルギー反応.血管浮腫.蕁麻疹
 不定期
希少な精神疾患 不安感 希少な神経疾患 振戦
味覚障害 珍しい
一般的でない眼の疾患 目のかすみ
緑内障
眼圧の上昇 稀
レア
希少な心臓病 動悸
まれ 呼吸器.胸部および縦隔の障害 逆説的気管支攣縮
発声障害 稀
まれ 骨格および結合組織の筋肉の痙攣まれ 腎臓および尿路系障害 尿閉
排尿困難 まれに
レア
 禁忌事項]。
本製品の有効成分または賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌である。
重度の乳タンパク質過敏症の患者には禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
気管支喘息
喘息患者における本製品の安全性及び有効性は確立していない。 本製品は.喘息の治療には禁忌である。
疾病の進行と急性増悪
本剤はCOPDの急性増悪時及び生命を脅かす可能性のある増悪時には投与しないこと。 急速に悪化するCOPDの患者を対象とした研究は行われておらず.そのような患者への使用は適応外である。
本製品は.急性症状の緩和.すなわち急性気管支痙攣発作の改善治療には禁忌である。 急性症状の緩和については検討されていないため.このような場合には追加投与はしないでください。 急性症状が出た場合は.吸入短時間作用型β2-アゴニストで治療すること。
定期的（1日4回など）に経口又は吸入の短時間作用型β2作動薬の投与を受けている患者は.本剤の投与開始時にこれらの薬剤を中止し.急性呼吸器症状を緩和するために必要な場合にのみ使用すること。 本剤を処方する場合.医療従事者は吸入短時間作用型β2-アゴニストを同時に処方し.その使用を指導すること。 吸入短時間作用型β2-アゴニストの使用量が増加した場合は.病状の悪化が考えられるため.速やかな診療が必要です。
COPDは.数時間で急速に悪化することもあれば.数日あるいはそれ以上かけてゆっくりと悪化することもあります。 本剤で気管支狭窄症の症状が引き続き抑制されない場合.吸入短時間作用型β2-アゴニストが効かない場合.短時間作用型β2-アゴニストの使用頻度が以前より高くなった場合は.病状の悪化を示唆することがあります。 この場合.患者を再評価し.直ちにCOPD治療を開始する必要があります。 このような状況で.本製品の1日の投与量を推奨量より増やすことは望ましくありません。
他の長時間作用型β2アゴニストとの過量投与・併用について
本剤の使用頻度及び使用量は推奨値を超えないようにし.他のLABAを含有する薬剤と併用しないこと（過量投与となるおそれがある）。 吸入性交感神経刺激薬の過剰使用により.臨床的に重大な心血管系への影響や死亡例が報告されています。 本剤を使用する患者には.いかなる理由であれ.他のLABAを含有する薬剤（サルメテロール.フマル酸ホルモテロール.酒石酸アルブテロール.インダカテロール等）を併用してはならない。
強力なチトクロームP450 3A4阻害剤との相互作用
本剤とケトコナゾール及び既知の強力なチトクロームP450 3A4（CYP3A4）阻害剤（例：リトナビル.クラリスロマイシン.コニバタン.インジナビル.イトラコナゾール.ロピナビル.ネファゾドン.ネルフィナビル.サキナビル.テリスロマイシン.ビンブラスチン.ボリコナゾールと長期併用すると.心血管系の副作用が増加することがあるので注意（「【参考情報：1… 薬物相互作用］）。
逆流性気管支痙攣（Paradoxical bronchospasm
他の吸入医薬品と同様に.本製品は生命を脅かす可能性のある逆性気管支攣縮を引き起こすことがあります。 本剤の吸入により.逆説性気管支痙攣が発現した場合には.直ちに吸入短時間作用型気管支拡張剤で治療し.本剤を直ちに中止し.別の治療法をとること。
アレルギー反応
本剤の吸入により.頻脈.血管浮腫.発疹.蕁麻疹等のアレルギー反応があらわれることがある。 このような症状が出た場合は.製品の使用を中止する必要があります。 他の乳糖含有粉末を吸入した後.重篤な乳蛋白アレルギーの患者においてアレルギー反応が報告されている。したがって.本製品は重篤な乳蛋白アレルギーの患者には禁忌である。
心血管系への影響
他のβ2-アゴニストと同様に.ビランテロールは一部の患者において.脈拍数.拡張期および収縮期血圧の上昇.または症状の悪化として測定される.臨床的に重大な心血管系作用を引き起こす可能性があります。 そのような影響が出た場合は.製品の使用を中止すること。 また.β作動薬による心電図変化（T波の平坦化.QTc間隔の延長.STセグメントの下方シフトなど）が報告されているが.これらの作用の臨床的意義は不明である。
したがって.本製品は心血管系疾患（特に冠動脈機能不全.不整脈.高血圧）のある患者には慎重に使用する必要があります。
併存疾患
本剤は交感神経刺激様作用を有するので.痙攣性疾患.甲状腺機能亢進症.交感神経刺激アミ ンに過敏な患者には慎重に使用すること。 関連するβ2アドレナリン受容体作動薬であるサルブタモールの静脈内投与により.既存の糖尿病の増悪やケトアシドーシスが報告されています。
閉塞隅角緑内障の悪化
本製品は閉塞隅角緑内障の患者には慎重に使用する必要があります。 急性閉塞隅角緑内障の兆候や症状（眼痛や不快感.目のかすみ.結膜充血による赤目に伴う光の輪や色像.角膜浮腫など）には医師も患者も注意する必要があります。 これらの徴候や症状が現れた場合は.すぐに医師に相談してください。
尿閉の悪化
本製品は.尿閉のある患者には注意して使用すること。 医師も患者も.特に前立腺肥大や膀胱頸部閉塞のある患者さんでは.尿閉の兆候や症状（排尿困難.排尿痛など）に注意する必要があります。 これらの徴候や症状が現れた場合は.すぐに医師に相談してください。
低カリウム血症.高血糖症
β-アドレナリン作動薬は.細胞内シャントを介して一部の患者で著しい低カリウム血症を引き起こし.心血管系に悪影響を及ぼす可能性があります。 血清カリウムの減少は通常一時的であり.補給の必要はない。 β-アゴニストは.患者によっては一過性の高血糖を引き起こす可能性がある。 本製品は4つの6ヶ月間臨床試験で評価され.COPDの被験者において血糖値および血中カリウムの治療効果は認められませんでした。
運転および機械的操作能力への影響
ウメトリン／ビランテロールは.運転および機械的操作能力に影響を及ぼさないか.または無視できる程度であった。
妊娠中および授乳中の女性】。］
妊娠
妊婦へのウメトリン／ビランテロールの使用に関するデータはありません。 動物実験では.ビランテロール曝露投与後の生殖毒性について臨床的な関連性は認められていない（【薬理毒性】参照）。
ウメトリン／ビランテロールは.母親に対する本剤の期待される利益が胎児に対する潜在的なリスクを上回らない限り.妊娠中には使用しないでください。
授乳期
ウメブラモニウムまたはビランテロールがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 しかし.他のβ2アドレナリン受容体作動薬は.ヒトの母乳中に検出されることがある。 新生児・乳児に対するリスクを排除することはできない。 母乳育児を中止するか.ウメブラミン／ビランテロールによる治療を中断するかを決定する際には.乳児に対する母乳育児の利点と母親に対する治療の利点を考慮しなければなりません。
受胎能力
ウメブラモニウム／ビランテロールのヒトにおける生殖能力への影響に関するデータはない。 動物実験では.ウメブラモニウムおよびビランテロールの生殖能力への影響は認められていません。
小児用】について］
本製品は小児には禁忌である。 本剤の小児に対する安全性および有効性は確立していない。
老人用】について］

用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用
β-アドレナリン受容体拮抗薬
β-アドレナリン受容体遮断薬を含む薬剤は.β2-アドレナリン受容体作動薬（例：ビランテロール）の作用を減弱または拮抗する可能性があります。 非選択的または選択的なβ-アドレナリン受容体遮断薬の併用は.併用に強い根拠がない限り避けるべきです。
代謝とトランスポーターに基づく相互作用
VilanterolはチトクロームP450 3A4（CYP3A4）の基質である。 強力なCYP3A4阻害剤（例：ケトコナゾール.クラリスロマイシン.イトラコナゾール.リトナビル.テリスロマイシン）の併用は.ビランテロールの代謝を阻害し.全身への曝露量を増加させる可能性があります。 健常者においてケトコナゾール（400 mg）を併用すると.ビランテロールの平均AUC（0-t）およびCmaxがそれぞれ65％および22％増加した。 ビランテロールの曝露量の増加は.β-アドレナリン受容体作動薬に伴う心拍数.カリウム.QT間隔（Fridericia法で補正）の全身への影響の増加とは無関係であった。 ウメブラミン／ベランテロールとケトコナゾールまたは他の強力なCYP3A4阻害剤との併用は.ベランテロールの全身への曝露量が増加し.副作用の可能性が高まる可能性があるため.注意が必要です。 ベラパミル（中程度の強さのCYP3A4阻害剤）は.ビランテロールの薬物動態に大きな影響を与えません。
ウメタブロミンは.チトクロームP450 2D6（CYP2D6）の基質である。 CYP2D6を欠く健常者（弱代謝型）において.ウメブラミンの定常状態の薬物動態を評価した結果.CYP2D6を欠く健常者において.ウメブラミンの定常状態の薬物動態を評価することができた。 4倍量レベルでは.ウメブラミンのAUCおよびCmaxに影響は見られなかった。 8倍量レベルでは.ウメブラミンのAUCは約1.3倍増加したが.ウメブラミンのCmaxには影響がなかった。 これらのデータの変動度合いから.ウメブラモニウム／ビランテロールをCYP2D6阻害剤と併用した場合.あるいは遺伝的にCYP2D6活性が欠損している患者（弱代謝物）において投与した場合.臨床的に関連する薬物相互作用は予測されませんでした。
ウメブラモニウムとビランテロールはともにP糖タンパク質トランスポーター（Pgp）の基質である。 健常者において.中間作用型P-gp阻害剤であるベラパミル（240 mg 1日1回投与）がウメブラモニウムおよびビランテロールの定常状態の薬物動態に及ぼす影響を評価した。 ウメブラミンおよびビランテロールのCmaxに対するベラパミルの影響は認められませんでした。 ウメブラミンではAUCが約1.4倍に増加し.ビランテロールではAUCへの影響は認められなかった。 これらのデータの変化の度合いから.ウメブラミン／ビランテロールとPgp阻害剤との併用において.臨床的に関連する薬物相互作用は予測されませんでした。
他の抗ムスカリン薬または交感神経作動薬
ウメトリン／ビランテロールは.既知の吸入ムスカリン受容体拮抗薬またはβ2-アドレナリン作動薬に対する有害反応が増加する可能性があるため.他の長時間作用性ムスカリン拮抗薬.長時間作用性β2-アドレナリン作動薬またはこれらのいずれかを含む製剤との併用は検討されておらず推奨されていません（［注意］および［過量投与］を参照のこと）。
低カリウム血症
低カリウム血症の治療のためのメチルキサンチン誘導体.ステロイド又は非カリウム保存性利尿剤との併用は.β2アドレナリン受容体作動薬の低カリウム血症作用を増強する可能性があるので.慎重に使用すること（【注意事項】を参照）。
その他のCOPD治療薬
正式なin vivo薬物相互作用試験は実施されていませんが.ウメブラミン／ビランテロールは他のCOPD治療薬（短時間作用型交感神経刺激気管支拡張薬など）および吸入グルココルチコイドと併用されており.薬物相互作用を示す臨床所見は認められていません。
[薬物の過剰摂取】です。］
ウメクリジニウム／ビランテロールの過量投与により.吸入ムスカリン受容体拮抗薬（口渇.視覚調節障害.頻脈など）または他のβ2アドレナリン作動薬（不整脈.振戦.頭痛.動悸.吐き気.高血糖.低カラ血など）の周知の副作用と同様の単一成分作用による兆候・症状が現れることがあります。
過量投与が発生した場合.必要に応じて支持療法を行い.適切な監視を行うこと。
臨床試験】について］
ウメブラミン／ビランテロールの1日1回投与の安全性および有効性は.臨床的に確認されたCOPD成人患者を対象とした8本の第III相臨床試験で評価されました。これらの試験には.5本の6カ月有効試験（DB2113361.DB211373.DB211360.DB211374およびZEP117115）.2本の2カ月有効試験（DB2123361.DB211373.ZEP117111）.1本の1カ月有効試験（DB213374）が含まれます。 12週間の運動負荷試験（DB2114417.DB2114418）および12カ月間の投与によるウメブラミン／ビランテロールの安全性試験（DB2113359）を1件実施しました。 本試験では.ウロメトロニウム／ビランテロールの62.5μg／25μgおよび125μg／25μgを.いずれも1日1回経口吸入で投与しました。 以下に.Umethrin/Vilanterol 62.5μg/25μgの有効性結果を報告します。
プラセボ対照試験
6ヶ月間の試験（DB2113373）において.表1に示すように.ウメタブロミウム/ビランテロールの62.5μg/25μg投与は.プラセボと比較して統計的に有意な肺機能の改善（24週目のFEV1トラフ値のベースラインからの変化量の差と定義）を示した。 ウメタブロム/ビランテロールはプラセボと比較して.有意差は認められなかったが.プラセボと比較して.有意差が認められた。 は.気管支拡張作用を示し.24 週間の治療期間を通じて維持されました。
表1.投与24週目の有効性の主要評価項目（DB2113373試験）
 FEV1 trough (L) プラセボとの相違点 ベースライン
(SD) ベースラインからの変化量 (SE) 治療法の違い
(95% CI) p値 試験 DB2113373 臭化ウメディウム/ビランテロール
外径62.5μg/25μg
(n= 413)1.28
(0.56)0.17
(0.01)0.17(0.13,0.21)
0.001 プラセボ
(n=280)1.20
(0.47)0.00
(0.02） – 略語：CI＝信頼区間.FEV1＝1秒間の労作呼気量.L＝リットル.μg＝マイクログラム.n＝治療患者数.OD＝1日1回.SD＝標準偏差.SE＝標準誤差。
投与24週目の投与後0-6時間における加重平均FEV1の改善度は.プラセボと比較してウメブラミン／ビランテロールでベースライン値から統計的に有意（0.24L；p＜0.001）であった。
投与24週目のTransitional Dyspnoea Index（TDI）スコアの改善は.ウメブラミン／ビランテロールともにプラセボと比較して統計的に有意でした（1.2単位.p＜0.001）。 24週時点のTDIスコア1単位に関する臨床的重要度（MCID）反応率は.ウメブラミン/ビランテロール投与群で58％（226/389）.プラセボ群で41％（106/260）であった。
また.プラセボと比較して.ウメブラモニウム／ビランテロールの24週投与時の奏効率は58％（226／389）.St.A.の奏効率は41％（106／260）でした。 疾患別健康状態評価ツールであるSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）の総スコアには.ベースライン値と比較して統計的に有意な改善（-5.51単位.p£0.001）がみられました。 SGRQ総スコアの4単位（MCID）減少率については.ウメブラモニウム/ビランテロール投与群で49％（188/381）.プラセボ群で34％（86/254）であった。
さらに.ウメブラモニウム／ビランテロールで治療した患者は.プラセボで治療した患者に比べ.サルブタモールの緊急投与が少なかった（統計的に有意な平均0.8回／日の減少；p=0.001）。 24週間の試験期間中.緊急薬物治療を必要としなかった患者のうち.ウメブラモニウム／ビランテロールを投与された患者の割合（平均36.1％）は.プラセボ（それぞれ平均21.7％.このエンドポイントでは正式な統計解析は行われなかった）より高い値を示しました。
ウメトロニウム／ビランテロール62.5μg／25μg投与により.COPDの急性増悪の発症リスクはプラセボより低かった（最初の急性増悪までの時間の解析.リスク比（HR）0.5.95％CI＝0.3～0.8.50％のリスク減少.p＝0.004）。
チオトロピウム対照薬試験
ZEP117115試験およびDB2113360試験において.ウメブラモニウム/ビランテロールの62.5μg/25μgを投与された患者は.24週目にチオトロピウムと比較して.FEV1トラフのベースラインへの統計的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示しました（表2参照）。 DB2113374試験では.ウメトリン／ビランテロール62.5μg／25μgの投与により.24週時点でチオトロピウムと比較してFEV1トラフ／ベースライン比に臨床的に有意な改善が認められました（表2参照）。
表2 24週時点の主要評価項目（ZEP117115試験.DB2113360試験.DB2113374試験）。
 FEV1 trough (L) チオトロピウムと比較したベースラインからの差
(SD) ベースラインとの差(SE) 治療法の差
(95% CI)
p値試験 ZEP117115 ウメトロピウム/ビランテロール 62.5μg /25μg OD (n=454)1.25(0.49)0.21(0.01)0.11 (0.08,0.14)
Tiotropium 18µg OD (n=451)1.25(0.49)0.09(0.01)- Study DB2113360 Umetropium/Vilanterol 62.5µg /25µg OD (n=207)1.32(0.53)0.21(0.02)0.09 (0.04,0.14)
Tiotropium bromide 18µg OD (n=203)1.29(0.53)0.12(0.02) – Study DB2113374 Umetropium/Vilanterol 62.5µg /25µg OD (n=217)1.16 (0.48)0.21(0.02)0.06 (0.01, 0.11)0.018* Tiotropium 臭化アンモニウム 18μg OD (n=215) 1.16 (0.45) 0.15 (0.02) -略語：CI = 信頼区間.FEV1 = 1秒間の労作呼気量.L = リットル.μg = マイクログラム.n = 治療した患者数.OD = 1日1回.SD = 標準偏差.SE = 標準誤差。 * この比較分析では.定義された層別化テストの事前テストの結果が統計的に有意な差に至らなかったため.統計的に有意な差はないと判断しています。

 ZEP117115試験およびDB2113360試験において.ウメブラミン／ビランテロールは.投与後0～6時間の加重平均FEV1がチオトロピウムと比較して24週目にそれぞれ0.11L.0.07Lとベースライン値から統計的に有意な改善を示した（p ≤ 0.005）。 DB2113374試験では.ウメブラミン／ビランテロールは.チオトロピウムと比較して.投与24週後の0-6時間加重平均FEV1がベースライン値から統計的に有意に改善（0.10L）することが示されました。
DB2113360試験およびDB2113374試験では.ウメブラモニウム／ビランテロール.チオトロピウムともにベースラインから呼吸困難（TDI時点スコア）および健康関連QOL（SGRQ）が改善されました。 第3回陽性対照試験（ZEP117115）において.24週目のベースラインからのSGRQ総スコアの改善は.チオトロピウム投与群と比較してウロメクロトニウム／ビランテロール投与群で顕著であり.統計的な差が認められた（2.10単位.p=0.006）。 本試験において.ウメブラモニウム/ビランテロール投与後にSGRQ総スコアがベースライン（MCID）から³4単位減少した有効患者の割合は.チオトロピウム投与群の46％（196/430）に対し.53％（237/445）であった。
ZEP117115試験及びDB2113360試験において.ウメブラモニウム／ビランテロール投与1～24週目に必要となる緊急薬剤であるサルブタモールの量は.チオトロピウムと比較して統計的に有意に減少した［それぞれ0.5噴霧／日（p＆lt；0.001）.0.7噴霧／日（p＝0.022）］。
ZEP117115試験.DB2113360試験.DB2113374試験において.チオトロピウムを投与された患者さんでは.緊急投薬のない日数の平均割合がベースラインからそれぞれ13.3%.11.7%.13.4%減少し.対照的にウメブラモニウム/ビランタオールを投与された患者ではベースラインからさらに大幅に減少しています。 ウメブラモニウム／ビランテロールを投与された患者の緊急投薬のない日数の平均割合は.ベースライン時よりも有意に減少した（上記3試験でそれぞれ21.5％.18.6％.17.6％）。 しかし.この評価項目については.正式な統計解析は行われませんでした。
ZEP117115試験では.ウメブラミン／ビランテロール62.5μg／25μgの投与により.チオトロピウムと比較してCOPDの急性増悪のリスクが減少しました（最初の急性増悪までの時間に対する解析：ハザード比（HR）0.5.95％CI 0.3～1.0.50％のリスク減少.p=0.044）。
サポート3ヶ月運動耐容能試験
肺高血圧症（機能的残気量[FRC]が予測値の120％以上）を有する成人COPD患者を対象に.12週間の同一の臨床試験を2回実施し.Endurance Round Trip Walk Test（ESWT）における運動耐容能を評価した。
DB2114418試験では.本剤62.5μg/25μgを12週間投与し.12週目の投与3時間後の運動耐容時間（EET）がプラセボと比較して69.4秒と統計的に有意な改善が認められました（p=0.003）。 EETの改善は投与翌日に起こり（プラセボとの比較）.6週目および12週目でも維持された。 2番目の試験（DB2114417）では.本製品62.5μg/25μg投与後.EETの統計的に有意な改善は見られなかった（21.9秒.p>0.05）。
DB2114418試験では.本剤の12週目のFEV1トラフ値のベースラインに対する変化量はプラセボと比較して統計的に有意な改善（変化量0.24L.p＜0.001）.投与前および3時間後の12週目の肺活量は.プラセボと比較して.ベースラインに対する変化量は統計的に有意な改善（深吸気量：それぞれ1.0L.p＜0.001）でした。 0.24 L と 0.32 L，残気量：それぞれ -0.47 L と 0.64 L，機能的残気量：それぞれ -0.35 L と -0.52 L，すべての指標で p < 0.001）． DB2114417試験では.12週目のFEV1トラフ値のベースラインに対する変化量はプラセボと比較して臨床的に意義のある改善を示し（変化量0.21L）.投与後および投与3時間後の肺活量はプラセボと比較して改善しました（深吸気量：それぞれ0.20L.0.24L.残気量：0.25L。 0.29 L，0.35 L，機能的残気量：0.24 L，0.30 L）．
安全性
心臓電気生理
3つの臨床試験において.53名の患者にウメディウム/ビランテロール62.5μg/25μg.281名の患者にウメディウム/ビランテロール125μg/25μgが投与され.24時間のホルター監視でリズムに対する臨床的な有意差は認められませんでした。 3つの臨床試験では.COPD患者53名を対象にユビローム/ビランテロール62.5μg/25μg1日1回投与による6ヶ月間臨床試験.ユビローム/ビランテロール125μg/25μg1日1回投与による6ヶ月間臨床試験.12ヶ月間臨床試験で226名の患者を対象に実施しました。 ウメブラモニウム/ビランテロール125μg/25μgを1日1回投与した。
プラセボ及び陽性対照薬（モキシフロキサシン）を用いたQT試験において.ウメブラモニウム／ビランテロール125μg／25μgのQT間隔への影響を評価した結果.QT間隔延長に伴うと考えられる臨床的な不整脈発生反応は認められなかった。
また.用量依存的な心拍数の増加も観察された。 ベースライン補正心拍数のプラセボに対する最大平均差は.ウメブラミン/ビランテロール125μg/25μgおよび500μg/100μg投与10分後にそれぞれ8.4拍/分（90% CI=7.0～9.8）20.3 拍/分（90% CI=18.9～21.7 ）と確認されました。
中国での臨床試験データ
DB2114634は.国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験で.中国人COPD患者385人を含む臨床的に確認された成人COPD患者580人を対象としました。 本試験では.COPD治療薬として1日1回62.5μg/25μgおよび125μg/25μgの24週間の有効性と安全性を評価した。 本品62.5μg/25μgの有効性結果を以下に示します。
肺機能（投与24週目におけるFEV1トラフ値のベースラインからの変化量と定義）は.表3に示すように.ウメディウム/ビランテロール62.5μg/25μg投与によりプラセボと比較して有意に改善しました。 肺機能の改善は.本剤投与患者ではプラセボと比較して早期に起こり.投与期間中持続しました。
表3. 24週時点の主要評価項目（DB2114634試験.中国人ITT集団）
 FEV1 trough (L) プラセボとの相違点 ベースライン
(SD) ベースラインからの変化量 (SE) 治療法の違い (95% CI)
P値 ウメタブロミン/ビランテロール 62.5μg/25μg OD
(n= 128) 0.99 (0.38) 0.20 (0.02) 0.17 (0.12,0.22)
0.001 プラセボ
(略語：CI＝信頼区間.FEV1＝1秒間の労作呼気量.L＝リットル.μg＝マイクログラム.n＝治療患者数.OD＝1日1回.SD＝標準偏差.SE＝標準誤差。
24週目のTDIスコア（副次的評価項目）の解析では.本製品62.5μg/25μgでプラセボと比較して統計的に有意な改善（1.1単位）が観察されました。 TDIを評価したすべての診察時（4.12.24週目）において.TDIスコアの改善はプラセボと比較して1単位MCID以上でした。有効なTDIスコアの割合を分析したところ.1単位以上の改善を示した被験者の割合は.ベナドリル投与群がプラセボ群より高いことが示されました。
1日目の0-6時間加重平均FEV1（副次評価項目）の解析では.本製品62.5μg/25μgでプラセボと比較して統計的に有意な改善が得られることが確認された。
また.救急薬のサルブタモールの使用量が減少したことも.患者さんにとって有益なエビデンスとなりました。 本製品62.5μg/25μgを1～24週間投与した結果.プラセボと比較して緊急薬の使用が0.8snap/日減少し.緊急薬を使用しない日数の割合が増加しました。
また.本製品による治療は.プラセボと比較して.健康関連QOLの面でも良好な影響を与えることが示されました。 4週目.12週目.24週目において.SGRQの総スコアがベースラインから臨床的に有意に減少した（すなわち4単位以上）。
薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
本製品は.臭化ウメチリウムとベランテルを配合したものです。 ウメタジンは.長時間作用型のムスカリン受容体拮抗薬で.気道平滑筋上のM3型ムスカリン受容体とアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支拡張作用を発揮する。
Vilanterolは.選択的な長時間作用型のβ2アドレナリン受容体アゴニストで.ATPから環状アデノシン3′,5′-リン酸（cAMP）への変換を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化作用により.cAMPレベルを上昇させて気管支平滑筋をリラックスさせ.細胞（特に肥満細胞）からの頻脈性メディエータの放出が抑制されるという作用を有しています。
毒性試験
ウメタブロミン
遺伝毒性：Ames試験.in vitroマウスリンパ腫試験.in vivoラット小核試験で陰性。
生殖毒性：試験した用量では.ラットにおいて生殖能力への悪影響は観察されなかった。 ラットに180μg/kg/日（ヒトの臨床推奨曝露量62.5μgの約80倍）を皮下投与したところ.母体の体重増加.摂餌量の減少.離乳前胎児体重のわずかな減少が認められました。 ウメトリンはラットの乳汁中に分泌される可能性があるが.ヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
発がん性：2年間の発がん性試験において.ウルソジオール137及び295/200μg/kg/day（雄/雌）を吸入投与（曝露量は成人臨床推奨最大量の約20及び25/20倍）したラット及びマウスでは.治療に関連した腫瘍の発生率の増加は観察されていない。

 ビランテロール
遺伝毒性：Ames試験.in vitroシリアハムスター胚細胞形質転換試験.in vitro DNA合成試験.in vivoラット骨髄小核試験で陰性.in vitroマウスリンパ腫試験で結論に至らず。
生殖毒性：雌雄ラットにビランテロールを最大用量 31,500 及び 37,100 μg/kg/day （成体表面積に基づく臨床推奨用量の約 12,000 及び 14,500 倍）で吸入投与しても.生殖能への有意な影響は認められな かった。 ウサギにビランテロールを吸入投与（ヒト臨床曝露量の約6倍）すると.口蓋裂.眼瞼裂.胸骨癒合.四肢屈曲/回転障害など他のβ2アゴニストと同様の胚・胎児毒性作用が認められた。 ベランテロールを雌ウサギにそれぞれ5740μg/kg/day（ヒトの臨床推奨吸入量の約450倍の曝露量）で吸入又は皮下投与すると.胚性脊椎骨及び中手骨骨化不全を引き起こす可能性があります。 ウサギにビランテロールを皮下投与（臨床用量22 μgでヒト曝露量の約36倍）したところ.投与に伴う異常は認められなかった。 ビランテロールの胚・胎児生殖毒性は.ラットでは観察されなかった。 ビランテロールを10,000μg/kg/日（体表面積に基づくヒトの最大推奨臨床用量の約3900倍）でラットに経口投与しても.周産期及び出生後の発達に有意な影響は認められなかった。 ビランテロールがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明ですが.他のβ2アゴニストがヒトの乳汁中に検出されたことがあります。
発がん性。
マウスを用いた2年間の発がん性試験において.雌にビランテロールを29500μg/kg/日（ヒト吸入推奨最大量の7800倍の曝露量）で吸入投与すると卵巣間質管状腺腫の発生が増加し.615μg/kg/日（ヒト吸入推奨最大量の210倍の曝露量）では発がん性は見られなかった。 ラットを用いた2年間のがん原性試験において.84.4μg/kg/day（ヒト吸入推奨最大量の20倍以上の曝露量）を超えるビランテロールの雌への吸入投与は.卵巣路平滑筋腫瘍の著しい増加をもたらし.下垂体腫瘍の潜伏期を短縮させました。 10.5 μg/kg/dayの吸入量（ヒトの最大推奨吸入量の約1倍の曝露量）において.発がん性は観察されなかった。 Vilanterolのげっ歯類における発がん性は.他のβ-アドレナリン作動薬についてこれまでに報告されたものと同様である。

 コンパウンドの研究
ウメブラミンとビランテロールの併用吸入投与時の単剤全身曝露量（AUCおよびCmax）は.両剤単独投与時と比較して同等またはそれ以下であった。 併用する単剤の他の成分への曝露に対する影響の増大は認められなかった。
ウメブラモニウムとビランテロールの併用投与毒性試験は.ラットで4週間.イヌで13週間の反復吸入投与と静脈内投与による心血管系毒性試験が行われました。 ラットおよびイヌの4週間毒性試験において.単剤と比較して新たな毒性は認められず.ラットの上気道において中程度の刺激増悪作用が認められた。イヌの13週間併用投与では.ビランテロール単剤と同様の心血管作用が認められ.β2-作動薬の薬理作用に伴う反射頻脈と末梢血管拡張が認められた。 微視的に見ると.イヌの喉頭粘膜には.投与された薬剤の局所刺激性に関係すると思われる炎症性細胞の浸潤が混在して観察された。 上記の反復投与毒性試験において.単回投与と比較して.共投与による全身曝露量の増加は観察されなかった。

薬物動態] 薬物動態
ウメブラミンおよびビランテロールと吸入経路で併用投与した場合.各成分の薬物動態は.各活性物質を単独で投与した場合と同様であった。 したがって.各成分の薬物動態は別々に考えることができる。
吸収量
ウメタブロミン
健常者におけるウメブラミンの吸入後.5～15分でCmaxに達する。 吸入したウメブラミンの絶対的バイオアベイラビリティは平均13％であり.口腔からの吸収はごくわずかである。 ウメブラミンを複数回吸入すると7～10日で定常状態に達し.1.5～1.8倍の蓄積を示した。
ビランテロール
健康な被験者にビランテロールを吸入投与した場合.Cmaxは5-15分で発現する。吸入したビランテロールの絶対的バイオアベイラビリティは27％であり.口腔からの吸収は無視できる程度である。 ビランテロールを複数回吸入した後.6日以内に定常状態に達し.最大蓄積量は2.4倍であった。
流通
ウメタブロミン
健康な被験者に静脈内投与した結果.平均分布容積は86リットルであった。 in vitroにおけるヒト血漿蛋白結合率の平均値は89％であった。
ビランテロール
健康な被験者に静脈内投与した結果.定常状態における平均分布容積は165リットルであった。 In vitroのヒト血漿タンパク質結合率は平均94％。
生体内変換
ウメタブロミン
In vitroの研究では.ウメブラモニウムは主にチトクロームP450 2D6（CYP2D6）で代謝され.P糖蛋白（P-gp）トランスポーターの基質となることが示されています。 ウメブラミンの主な代謝経路は.酸化（ヒドロキシル化.O-脱アルキル化）.結合（グルコシル化など）で.薬理活性の低下した代謝物や薬理活性が未確定の代謝物が生成されます。 代謝物の全身への曝露は少ない。
ビランテロール
In vitroの研究では.ビランテロールは主にチトクロームP450 3A4（CYP3A4）で代謝され.P-gpトランスポーターの基質となることが示されています。 ビランテロールの主な代謝経路はO脱アルキル化であり.β1およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性が著しく低下した一連の代謝物が生成されます。 放射性同位元素を用いたヒト試験において.ビランテロールの経口投与後の血漿代謝は.高い初回通過効果を示すことが特徴的であった。 代謝物の全身への曝露量は少なかった。
消去
ウメタブロミン
静脈内投与時の血漿クリアランスは151 l/hであった。 静脈内投与後.投与量の約58％（回収放射能の73％）が投与後192時間で糞便中に排泄された。 投与後168時間における尿中排泄量は投与された放射性同位元素の22％（回収された放射能の27％）であった。 静脈内投与後.薬物関連物質は糞便中に排泄されたことから.ウメブラミンは胆汁中に分泌されることが示唆された。 健康な男性ボランティアにおいて.経口投与後168時間までの総放射能は主に糞中に排泄された（投与放射性同位元素量の92％または回収放射性同位元素量の99％）。 経口投与量の1％未満（回収放射能の1％）が尿中に排泄され.経口投与後の吸収はごくわずかであることが示された。 健常人に10日間吸入投与した結果.ビランテロールの血漿中排泄半減期は平均19時間であり.定常状態ではプロトタイプの3～4％が尿中に排泄されていることが確認された。
ビランテロール
ビランテロールの静脈内投与時の血漿クリアランスは108 l/hであった。 放射性同位元素を含むビランテロールを経口投与した結果.質量バランスから70％が尿中に.30％が糞便中に排出された。 ビランテロールの排泄は主に代謝によって行われ.その後代謝物が尿および糞便中に排泄されます。 10日間の吸入投与によるビランテロールの平均血漿中消失半減期は11時間であった。
特定の健常者または患者における特性
高齢者
母集団薬物動態解析の結果.65歳以上のCOPD患者におけるウメブラミンとビランテロールの薬物動態は.65歳未満のCOPD患者と比較して同等であることが示された。
腎不全
ウメブラモニウム／ビランテロール（ウメブラモニウムは推奨用量の2倍.ビランテロールは推奨用量の2倍）投与後.重度腎不全患者におけるウメブラモニウムまたはビランテロールの全身曝露量（CmaxおよびAUC）が増加したというエビデンスはなく.重度腎不全患者におけるタンパク質結合が健康人と比較して変化したというエビデンスもありません。
肝機能不全
中等度肝機能不全患者（Child-Pugh分類B）において.ユメトロニウム／ビランテロール（ユメトロニウムは推奨用量の2倍.ビランテロールは推奨用量）投与後にユメトロニウムまたはビランテロールの全身曝露量（CmaxおよびAUC）が増加した証拠はなく.中等度肝機能不全患者において健康人と比較してタンパク質結合に変化が認められた証拠はない。 ウメトリン／ビランテロールは.重篤な肝不全のある患者での評価はされていません。
その他の特別グループ
母集団薬物動態解析の結果.年齢.人種.性別.吸入グルココルチコイドの使用または体重に基づくウメブラモニウムまたはビランテロールの用量調節は必要ないことが示されています。 CYP2D6弱代謝物質を対象とした試験では.CYP2D6遺伝子多型がウメブラミンの全身曝露量に臨床的に有意な影響を与えるという証拠は得られなかった。
[ストレージ】です。］
密封して30℃以下の乾燥した場所に保管してください。 吸入器は湿気を避けて密閉した箱で保管し.使い始める前にのみ取り出してください。
冷蔵の場合.吸入器を最初に使用する1時間前までに室温に戻し.使用後は30℃を超えない乾燥した場所に保管してください。

 [パッケージ】。］
1箱にはELLIPTAが1個入っており.ラミネート加工されたアルミ箔の箱にシリカゲル乾燥剤入り袋で封入されています。
ELLIPTAは2枚のアルミ箔製ブリスターストリップを内蔵し.各ストリップには7または30のブリスターが配置されており.一方のストリップには臭化ウメチリウム（ウメチリウムとして）62.5μg/ブリスターが.もう一方にはビランテロール三酢酸塩（ビランテロールとして）25μg/ブリスターが含まれています。
7シリンジ/箱.30シリンジ/箱。

 [有効期限］。
24ヶ月
開封後6週間.またはカウンターの表示が「0」（ブリスターがすべて使用された状態）になった時点のいずれか早いほうを目安に廃棄してください。 イージーアクセスデバイスは再利用せず.分解しないでください。

 エグゼクティブスタンダード
輸入医薬品登録基準JX20160112。
[輸入医薬品登録証番号】。］
輸入医薬品登録証番号：H20180005
[メーカー】。］
会社名：グラクソ・グループ・リミテッド
会社住所：980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom (UK)
プロダクション
プロダクション
工場：Glaxo Operations UK Ltd.
制作住所：Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom (UK)

 中国における事務所所在地：上海市西蔵中路168号 首都圏本部大厦6階。
郵便番号：200001
電話番号：(86 21) 23019800
ファックス番号: (86 21) 23019801
GSKサービスホットライン：400-183-3383/800-820-3383

 
 
 商標は.GSKグループが所有し.またはライセンスに基づき使用しています。
© [2017] GlaxoSmithKline Group またはそのライセンサー
[使用上の注意】をご覧ください。］
エナクターを初めて使用する場合.事前の検査や特別な準備の方法は必要ありません。 簡単な操作で.すぐに.そのまま使える。 ステップバイステップで指示に従うだけです。
イージーアクセス機器の外装ケースに含まれる部品は.下図のとおりです。

エナクターは箔押しケースに入っています。 薬を吸入するときだけ.フォイルボックスを開けてください。 使用するときは.ふたを取り.ホイルの箱を開けてください。 ホイルボックスの中には.除湿用の乾燥剤小袋が入っています。 この乾燥剤小袋を捨てる – 乾燥剤を開封したり.消費したり.吸い込んだりしないでください。
カセットからエナクターを取り出すと.「オフ」の状態になっています。 薬を吸入するときだけ開けてください。
吸入器のラベルに記載されている欄に.「廃棄」の日付を記入してください。 廃棄期限は.フォイルカートリッジを最初に開封した日から6週間後です。 この日を過ぎると.吸入器を再び使用することはできません。
30回用吸入器（30日分）の各ステップに関する以下の説明は.7回用吸入器（7日分）にも適用されます。
ご使用の前に.以下の説明をお読みください。
薬を吸入していないときにエナクターのふたを開け閉めすると.1回分が失われます。
失われた線量は.イージーアクセスデバイスに安全に保管されますが.再び使用することはできません。
誤って追加で薬を吸入してしまったり.1回の吸入で2倍の量を吸入してしまったりすることを防ぐ.使い勝手の良い設計になっています。

薬の調合
吸入のための薬を準備するために.ふたを開けてください。 本機を振らないでください。
カチッ」と音がするまでキャップを下にスライドさせる。

薬を吸入するための準備が整いました。 ドーズカウンターを1つ減らして.薬が放出されたことを確認します。
クリック “が聞こえるが.用量カウンターが減少しない場合.吸入器は1つの吸入薬をリリースしていないため.アドバイスのために医師に戻す必要があります。
吸入器はいかなる時も振ってはいけません。

 薬剤の吸入
吸入器を口や鼻から離して持つべきときは.できるだけ息を吐き出すようにする。 ただし.硬膜外麻酔に息を吹きかけないようにしてください。
マウスピースは上唇と下唇の間に置き.唇でマウスピースをしっかり包み込むようにします。 使用中に指で通風孔をふさがないでください。

 長く.深く.安定した呼吸をし.できるだけ長く（少なくとも3～4秒）その状態を保ちます。
イージーアクセスデバイスを口腔内から引き抜く。
ゆっくりと静かに息を吐き出す。

 特にイージナーが正しく使用されていれば.薬の味や感触を感じることはないはずです。
イージーアクセスデバイスのクローズ
マウスピースを洗浄する場合は.乾いたペーパータオルなどで拭いてから.イージーアクセスリッドを閉めてください。

蓋をノズルが隠れるくらいまで上にスライドさせます。

 
 ノズルを覆うまで.カバーをスライドさせます。