統合失調症は.思考.感情.行動の間に不一致があり.精神活動と現実の間に断絶があることを特徴とする一般的な精神疾患群である。 若年層から始まり.長期に渡ってゆっくりと進行し.衰弱していくこともあります。 1982年の生涯有病率は1,000人あたり5.69人であり.精神病の中で最も多く見られるものです。 統合失調症の発症には.患者の体内代謝の異常が関係しているのではないかという仮説は.この20〜30年の間に.この病気に関する理論的研究の最も活発な分野のひとつとなった。 統合失調症の生化学的基盤に関する研究には.以下のようなものがある。 (i) ドーパミン機能亢進仮説 統合失調症患者には中枢性DA機能の亢進や異常があるという主な仮説で.これに対する薬理学的根拠としては.アンフェタミンの心因的作用が挙げられる。 アンフェタミンは.主にDA再取り込み阻害による中枢興奮作用があり.その結果.受容体部位のDA濃度が上昇し.機能亢進が起こります。 アンフェタミンを長期間大量に服用した患者は慢性アンフェタミン中毒を起こし.統合失調症と同様の陽性症状.特に豊富な幻覚を伴う妄想性精神病を発症し.統合失調症における中枢性DA機能亢進が示唆されています。 DA の前駆物質で DA 合成を増加させるレボドパをパーキンソン病治療薬として投与されている患者さんに.精神症状が出現します。 抗精神病薬ハロペリドールは.脳内のD2受容体に特異的な遮断作用を持ち.DA受容体を遮断して過剰なDA機能を抑制することで治療効果を発揮し.臨床効果はD2受容体の遮断作用に比例する。 未治療の統合失調症患者では血漿中DA代謝物HVAが上昇し.そのHVA濃度は患者の陽性症状や治療反応と正の相関があることが報告されており.統合失調症患者の末梢DβHおよびMAO活性低下は.精神疾患への感受性を示す遺伝マーカーである可能性があります。 Crowら（1981）は.統合失調症には2つのタイプがあることを示唆した。タイプIは.幻覚や妄想などの陽性症状が主で.DA機能が亢進しており.DA受容体を遮断する神経遮断薬による治療によく反応し.おそらくD2 II型は陰性症状（感情的無関心.自発性の欠如）が主体で.DA機能に大きな変化はなく.神経遮断薬への反応も悪く.脳の器質的変化を伴うことが多い。 DA機能の変化の原因について.Waytt（1985）は.精神分裂病患者の中枢DA系には遺伝的に決定される脆弱性が存在する可能性を示唆した。 強いストレス刺激や長時間のストレス刺激によって中枢のDA末端が損傷を受けると.早期にDA更新率の上昇と陽性症状を示し.神経学的障害を伴ってDA末端の損傷が進行すると.DA更新率の低下と陰性症状が観察されるという。 中枢のDA系の機能は.NE系や5-HT系と複雑に相互作用しており.また神経ペプチドとも密接に関係している。 統合失調症をDA機能の変化だけで説明するのは.メカニズムとして不十分である。 そのため.他の神経伝達物質と統合失調症との関連に注目が集まっています。 例えば.5-HT仮説では.5-HTのアナログであるリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）が5-HT受容体を遮断し.5-HTの働きを抑制することにより.統合失調症の陽性症状と類似した著しい幻覚作用を示すと考えられています。 統合失調症の陰性症状と関連すると思われるシステム調節障害や快楽・意図的活動の低下.妄想的症状と関連する多動性NEなど。 統合失調症患者の脳の特定部位.特にNEが豊富な前脳辺縁系でNE濃度の上昇が報告されている。 妄想型統合失調症患者では.両生類核と乳頭においてNEレベルが対照群に比べ約3倍高くなる。 ドーパミン系とグルタミン酸系の機能的不均衡仮説では.統合失調症は皮質下DA機能系とグルタミン酸系機能系の不均衡によるものとされています。PCP（Phencyclidine）は精神疾患誘発剤でグルタミン酸の非競合拮抗薬であり.統合失調症を模した症状を呈し.主作用点はイオン経路でN-methyl-D PCPはカテコールアミン（CA）の放出を誘導するが.これは大脳皮質線条体のグルタミン酸チャネルによって抑制される。 グルタミン酸系の欠損やPCPなどのグルタミン酸拮抗薬によるCA放出誘導による統合失調症様症状は.ドーパミン-グルタミン酸フィードバック制御系における中枢神経伝達物質のバランスに起因する症候群と見ることができる。 (ii) 神経ペプチドと統合失調症 統合失調症患者の脳脊髄液中のエンドルフィン量は増加し.病状が改善するにつれて減少します。 統合失調症における神経ペプチドの作用機序については.統合失調症患者では神経ペプチド（エンドルフィン.エンケファリン.ダイノルフィンなど）が過剰に機能しており.拮抗薬のナロキソンが症状を改善するという見解と.オピオイドペプチドが不足している疾患であり.これらのペプチドの補充が有効であろうという2通りの意見があり.多くの臨床研究で一致していないのが現状です。 近年.統合失調症におけるCCKの役割に注目が集まっています。 CCKは脳内でDAと共通の神経細胞に特異的に存在し.DA系の機能を調節する役割を担っていると言われています。 Ferrierら（1983）は.6種類の神経ペプチドの変化を調べ.統合失調症II型患者の海馬.扁桃体.前頭葉でCCKレベルが有意に低下していることを見いだした。 統合失調症患者の脳脊髄液中のCCK濃度が低下しているとの報告もあります。 これらの結果は.CCKの機能障害とそれによって制御されるDA機能の変化が統合失調症につながることを示唆している。 (iii) 統合失調症の分子遺伝学的研究 過去半世紀にわたる系統的な家系調査により.統合失調症の発症には遺伝的要因が関与していること.統合失調症患者の親族における統合失調症の有病率は一般集団に比べて非常に高く.患者との血縁関係が近いほど有病率が高いことが明らかにされている。 遺伝子のデータは.単原性と多原性の2つの主要な遺伝様式があると仮定している。 Slaterは.精神分裂病はエピスタシスの少ない単一遺伝子優性遺伝であるという仮説を提唱し.精神分裂病患者のうち純コンジーは少数で97％がヘテロ接合体であり.ヘテロ接合体のエピスタシス率は26％と低く.優性遺伝子を持つ者のうち病気を示すのは1/4に過ぎないと指摘している。 GottesmanとSchieldは.精神分裂病は遺伝的感受性と環境因子が組み合わさって発症し.多因子遺伝には特定の遺伝子がないことを示唆しています。 遺伝形質や遺伝性疾患の生成に遺伝的要因がどの程度影響するかを遺伝率というが.中国東北部の大慶地区では統合失調症で75.7％.遼寧省の鉄嶺地区では70〜80％と算出された。 多型遺伝子座と家系における精神分裂病の伝播との関連も報告されており.Bassetは第5染色体上のトリソミー.断片5q11.2-13.3が精神分裂病の発症に関連していることを示唆している。SherringtonはBassetの報告として.第5染色体上にあるD5s76とD5s39という二つの遺伝子プローブを使って5人のアイスランド人 アイスランドの統合失調症患者5家族とイギリスの2家族について.制限酵素切断長ポリペプチド（RFLP）分析により.慢性最大優勢数（Lod Score）が2.45となり.連鎖の存在が確認された。 Sherringtonのこの研究は.統合失調症の分子遺伝学の分野では最初の肯定的な結果となり.幅広い反響を呼び起こした。 2.プリクラの親族は.異性に比べ同性患者の割合が高い。 3.性染色体異常は.精神分裂病患者では対照群と比べて非常に高い。 4.統合失調症家系の遺伝は.常染色体遺伝の特徴をかなりの程度持っており.その他の4つの側面から.統合失調症の優良遺伝子は性染色体疑似常染色体領域に存在するとする仮説を立てた。 彼は.Dxys14領域（XおよびY染色体の擬似常染色体領域）からの遺伝子プローブを用いて病的な兄弟姉妹のペアワイズ解析を行い.その結果.統合失調症と性染色体の擬似常染色体領域からの遺伝子プローブとの間の連鎖の存在を支持しました。 統合失調症の遺伝子座については.現在のところ結論は出ていません。 さらなる研究が必要です。