思春期特発性側弯症の原因は何ですか？

思春期特発性側弯症(AIS)は.脊椎の回転非対称性を呈する重要な疾患群であり.多くの場合.思春期の始まりに診断される。特発性」という名前が示すように.脊柱側弯症には.結合組織性（マルファン症候群など）.神経筋性（脳性麻痺.脊髄性筋萎縮症など）.構造性（半棘突起など）など.さまざまな特徴的要因がある。思春期特発性側弯症の臨床症状をよりよく理解し.より適切な治療法を見つけるために.多くの研究がなされてきた。
装具.外科的矯正.固定術の有効性の比較は臨床研究の主題であった。
多くの研究者は.装具は角度の小さい（30～40°）未熟な患者の側弯症の進行を遅らせるのに効果的であるのに対し.脊椎後方固定術は通常.角度の大きい（40～50°）急速に発達する患者や.角度の重い年長の青少年においてより効果的であると結論づけている。上記の結論は.AISの自然経過の理解に基づいており.大きな角度と骨格の未熟度が疾患進行の重要な危険因子である。
別の研究者グループは.AISの研究と治療の実施を通じて.AISの本質的な異常をさらにターゲットにすることで.装具や外科的治療の明らかなリスクを回避しようとしています。これらの研究には.根本的な原因の探求.病因の解明.致死的事象との関連性の分析などが含まれる。これらの研究から明確な結論を導き出すことは困難であり.その所見は病因論的または病態学的なものかもしれないし.疾患そのものによる二次的なものかもしれないからである。
AISの病因に関する広範な研究は.さまざまな動物モデルから.AIS患者の血液や生検標本の組織学.免疫蛍光学.遺伝学.分子生物学分野の研究.AIS患者の画像診断.ホルモン学.神経学的研究など.幅広い側面を包含している。
この論文では.構造学的研究（椎間板コラーゲン.傍脊椎筋線維.骨）.神経学的研究（中枢神経系.末梢神経系を含む）.成長発達学的研究など.さまざまな研究の現状を紹介する。我々の目的は.様々な病因論的仮説に対する賛否両論を提示し.AISの病因論における現在の進歩について述べることである。
疫学
大集団における疫学的調査は.常に比較的扱いやすいテーマであったが.報告における重要な相違は.それがそうではないことを示唆している。 ShandとEisbergは.デラウェア州の5000人の結核患者を対象とした小規模のフィルム調査において.10度以上の側弯症と14歳以上の年齢を持つ患者における統計学的有病率は0.5％であった。また.0.133％（ミネソタ州）や13.6％（ラスベガス）という有病率も報告されている。これらの違いを理解するためには.これらの調査の背景に注目すべきである。
とMoeは.ミネソタ州のいくつかの主要な医療センターで受診した脊柱側弯症患者の整形外科的記録を.ミネソタ州の適切な年齢の全住民を調査対象として調査し.有病率は0.133％であると結論づけた。ケインとモーはこれらの欠点を認め.論文の中で0.133％の有病率が有病率の下限であることを示した。
と彼の同僚は.Cobb角が5°以上という緩やかな診断基準を適用した。彼らは3,492人の患者を数え.13.6％という結果を出した。疫学的な結果は.サンプル数だけでなく.研究に採用された基準にも左右されることは間違いない。今回の研究では.コブ角が10°以上という基準が必要である。
遺伝学
大規模な人口調査によると.この病気を持つ家族の有病率は.一般人口に比べて高いことが判明している。
RiseboroughとWynneは207人の患者と2,662人の家族親族を調査し.一親等の有病率は11％.二親等の有病率は2.4％.三親等の有病率は1.4％であった。
一卵性双生児と二卵性双生児のAISの有病率に関する研究を行った学者もいます。 DeGeorgeとFisherは.一卵性双生児の一致は6/6であり.二卵性双生児の非一致は2/8であると報告している。
しかし.この研究の批判的なレビューでは.Cowellらは10°のコブ角を診断基準としている。
しかし.この研究の批判的なレビューでは.Cowellらは診断基準として10°のコブ角を使用し.二卵性双生児では5/8の非一致を発見し.Carrは一卵性双生児で3/3.二卵性双生児で3/3の一致を報告し.KeslingとReinkerは側弯症の双生児に関するすべてのデータをレビューし.一卵性双生児で73％.二卵性双生児で36％の一致を報告した。これらの割合はいずれも.大規模な集団統計における第一度近親者の有病率よりも高いため.これらの研究はAISの遺伝的病因を支持している。
AISの家族性分布データについてはコンセンサスが得られているにもかかわらず.遺伝様式については研究者の間で議論の的となっている。Cowellらは17家族（192人）のAIS患者を選んで研究を行ったが.男性から男性への遺伝例は検出されなかったことから.AISはX染色体異常の併発疾患であると推論した。 Millerらは14家族（136人）を調査したが.その結果はAISのX染色体相関を支持するものではなかった。他の小標本の研究者は.男性から男性への遺伝例を発見しており.常染色体優性遺伝を支持してX染色体相関の議論に反論している。また.Wynne Davisは大標本の研究で優性遺伝を支持したが.彼の研究グループのほとんどのサンプルにはX線画像による証拠がなかった。その後.RiseboroughとWynne Davisは.より厳格な診断基準をAIS患者2869人に適用し.この大規模研究の結果は.多因子遺伝様式をより支持するものであった。
もしAISが遺伝的に伝染するのであれば.その原因は2つのアプローチによって見つけることができる。 Millerらは同様のアプローチを11家系（52人）に適用し.コラーゲンI型.FBN1（ミクロフィブリルタンパク質15）.エラスチンを発症因子として除外した。このアプローチが他の分野（神経学的異常.前庭異常.ホルモン調節.成長と発達）にも応用できれば.AISの病因発見に貢献できるかもしれない。
成長発達とホルモン
脊柱側弯症の大きな進行は.多くの場合.急速な成長期に起こることが臨床的に観察されている。このような理由から.成長発育因子はAISの病因に関する多くの研究の焦点となっている。スカンジナビアの代表的な研究において.NordwallとWillnerは.年齢相応の群において.AIS患者は比較群よりも身長が高く.この差は.AIS患者において脊柱側弯症による身長の低下が矯正されているか否かに関係なく存在することを発見した。ノルウェーでは.SkoglandとMillerが.身長が平均より2.5標準偏差高かった62人の思春期の女児を対象に前向き研究を行い.62人の女児におけるAISの有病率は21％で.報告された平均分布より有意に高いことがわかった。この所見は.身長と脊柱側弯症の関連性を示すさらなる証拠となる。ユーゴスラビアでは.BuricとMomcilovicによる代表的な研究により.身長とAISの関連がスカンジナビアに限ったものではないことが示された。彼らの研究では.年齢相応の集団において.AIS患者の身長が比較群よりも有意に高いという観察が確認された。彼らはまた.四肢に対する体幹の過成長を検出する試みとして.座高に対する立位の身長の比率を測定した。
スウェーデンでは.WillerがAISに進行した患者と比較群の成長発育の縦断的研究を行い.AIS患者は未診断であっても比較群より有意に身長が高いことを発見した。さらに.AIS患者の成長率は8歳と9歳で増加したが.10歳以上のAIS患者と比較群との成長率の差は有意ではなかった。Haggllundらは.AIS患児の成長のピーク時期を特定する試みとして.乳幼児-小児-思春期発達モデルを適用した。彼らは.思春期にはAIS患者の身長は平均以上であったが.初潮が早く.思春期の発達が遅かったため.身長の伸びはわずかであったことを示した。 NordwallとWillnerは.AIS患者の成長に「Greulich」と「Pyle」の方法を適用した。 NordwallとWillnerは.「Greulich」と「Pyle」法を用いて.AIS患者の代表的なグループと比較グループの骨年齢を調査した。その結果.AISの11～12歳の女児の骨年齢は.年齢相応の比較群の骨年齢よりも成熟していたのに対し.AISの15～17歳の女児の骨年齢は.比較群の骨年齢よりも成熟していなかった。また.小児期の発育と骨格の成熟の促進は.成長ホルモンの分泌が亢進する体内環境に依存しているという仮説を提唱した。
成長ホルモンに関する研究は数多く行われているが.上記の仮説を支持するものもあれば.反対するものもある。山田らは.特に年齢制限を設けずにサンプルとして選んだ計10人の患者を対象に.L-アルギニン刺激を適用してGH値の変化を検出したが.これらのAIS患者ではGH値の有意な上昇は認められなかった。また.15人のAIS患者（平均年齢13.8歳）を対象に.グルコース負荷試験を行ったが.ここでもGH値の有意な上昇は認められなかった。ミゾールの実験では.GHレベルを測定するためにいくつかの離散的な時点を選び.
対照群と同時に比較した。しかし.この方法の限界の一つは.文献によれば.GHには自然な分泌周期があり.この周期が特定の時点におけるGHレベルの値に影響を与えるということである。
もう1つの重要な研究テーマは.臨床観察が示すように.AIS患者では年齢が若いほど成長速度が速いため.AISの若年患者と高齢患者の両方でGHレベルを評価する必要があるということです。彼らは.GH分泌の総量（ICGH）を反映する時間反応曲線の面積を計算した。しかし.異なる年齢群のデータを比較したところ.7～12歳の患者ではGH総分泌量の有意な増加がみられたが.12歳以上の患者群ではそのような傾向はみられなかった。Ahlらは.24時間にわたって20分ごとにGH分泌量を測定する実験的アプローチを採用し.同様の曲線が得られた。
AISと成長発育の異常との関連は疑う余地がないようである。
AISと発育・発達異常との関連は疑う余地がないようである。この仮説が正しいとすれば.GH分泌の上昇や正常なGH分泌調節のフィードバック障害に寄与する.より根本的な異常があるのだろうか？
また.急成長する個体の大半はAISを発症しないという明白な事実があり.したがってAISにはこの非対称な成長を引き起こす刺激が存在するはずである。ゴールドバーグらは.正常な左右対称の形態を確保するために.成長と発育の制御と時間的順序付けを担う遺伝子がゲノムに存在するはずだという仮説を提唱した。その遺伝子は個体の成長と発育に関与しているが.成長と発育そのものはAISの原因というよりは.AISの素因に過ぎないのかもしれない。非対称な成長を引き起こす本質的な異常こそが.AISの根本的な原因なのである。
結合組織の異常
靭帯.椎間板.傍脊椎筋などの脊椎構造の欠陥がAISの原因であるという仮説は.長い間提唱されてきた。脊柱側弯症が様々な一次性結合組織異常に続発することが多いという事実が.この仮説の信憑性を高めている。しかし.重要な問題は.これらの患者が示す結合組織異常もAISに続発する可能性があるということである。この可能性が問題を複雑にしている。
AISと結合組織異常との関連を探ろうとした研究はいくつかあるが.成功していない。椎間板コラーゲンの90％はI型とII型コラーゲンで構成されており.これが研究の対象となっている。 Beardらは.脊柱管狭窄症椎間板におけるI型とII型コラーゲンの分布が正常椎間板と有意に異なることを見出しておらず.彼の研究はコラーゲンの定量的分析を欠いていた。すでに述べたように.CarrらはI型とII型のコラーゲンマーカー間の関連を同定しておらず.AISの遺伝子マーカーは独立して優性遺伝することを発見した。
らは.AIS患者の椎間板髄核において.グルコサミノグリカン（GAG）の有意な減少と.それに対応するコラーゲンの増加を発見し.GAGが短鎖化合物から構成されていることも指摘した。これらの変化はAISの病因である可能性を示唆しているが.AISの二次的な症状である可能性も否定できない。彼らはまた.AIS患者ではGAGの異常分解があることを示唆したが.当時はそれを証明することができなかった。ザレスケらは同様の実験により.AIS患者では確かにGAGの減少があることを確認した。さらに.彼らは患者の椎間板で酸性ホスファターゼ（リソソーム活性のマーカーの1つ）の増加を検出したことから.酸性ホスファターゼの増加とGAGの減少は.GAGの減少が分解の増加に由来するというペドリーニの推測を裏付けるものであるという仮説を導いた。
らはまた.AIS患者とAIS患者の椎間板を比較した。その結果.AIS患者の椎間板における結合組織の変化は脊椎ヘルニアの椎間板よりも深刻であり.これらの変化はAISの最初の原因ではないようであった。側方湾曲の頂点にある椎間板は.側方湾曲の基部にある椎間板と比較して.GAGのレベルが最も低かった。この事実は.GAGの変化は.AISの第一の原因というよりも.側方への曲げ圧力による劣化の増加の二次的な現れである可能性が高いのではないかという疑問を提起している。
らは.AISの椎間板の髄核におけるコラーゲンの減少というPedriniの所見を確認し.コラーゲンの減少の程度が側屈における椎間板の位置と角度に関連していることを指摘した。
Ghoshらは.側屈の凸側の椎間板の環状線維におけるケラタニンとコンドロイチンリン酸の比率が.凹側に比べて側屈の頂点で最も高いことを発見した。
TaylorとGhoshの研究はさらに.結合組織の変化が側屈のストレスによる二次的なものであることを示唆した。
また.他の学者もAISの病因における弾性線維系の可能性に焦点を当てています。 Hadleyの研究では.AIS患者23人のligamentum flavumの標本を術中に採取し.そのうち18人の標本に弾性線維の配列異常が認められた。このうち4例では.in vitro実験で線維芽細胞の増殖が旺盛であったことから.分泌された微小線維タンパク質の細胞外マトリックスへの結合障害が示唆された。
ほとんどの研究では.結合組織の異常がAISの原因であるという仮説に対する決定的な証拠は得られていない。
脊柱側弯症の頂点における局所的な異常は.結合組織の異常がAISの原因であるとは考えにくく.単なる二次的な変化である可能性が高い。
筋の異常
多くの学者がAISの原因として.傍脊柱筋組織の異常を指摘している。デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどのミオパチーによる二次性側弯症は.AIS患者の骨格筋の側面の研究につながった。しかし.上記の現象をどのように説明するのか.それが一次的な病因なのか.それとも疾患過程における単なる二次的な変化なのかは.人々を悩ませてきた主な疑問であった。
多裂筋は脊椎の可動性に大きな役割を果たす傍脊柱筋群であるため.組織化学的および構造学的に広く研究されてきた。
Khoslaらは.AIS患者の多裂筋の生検を光顕微鏡および電子顕微鏡で研究し.腱接合部の筋膜の欠損が側湾の凹側でより顕著であることを発見した。
Khoslaらは.膜の透過性の亢進が
カルシウムのイオン化を増加させ.カルシウムイオンの数の減少につながる可能性があると仮説を立てた。 br /> カルシウムイオンの過剰な取り込みにつながる可能性があり.その結果.骨格筋の局所的な過収縮と過伸展を引き起こし.さらに細胞の形態変化につながる。多くの学者が組織学的および組織化学的手法を応用して.側屈の凸側ではI型遅収縮性筋線維が優勢であることを確認している。
問題は.これらの変化が変形の直接的な原因なのか.それとも変形の二次的なものなのか.ということである。スレーガーらは.非特異的側弯症の患者19人について.筋線維の神経学的および筋学的研究を行った。その結果.AIS患者と同様.これらの患者の筋線維はI型と2A型が優勢であることがわかった。 Zetterbergらも.毛細血管数と酵素活性を測定し.同じ組織化学的研究を行った。その結果.毛細血管密度.プロリルリン酸デヒドロゲナーゼ.乳酸デヒドロゲナーゼは.凹面側よりも凸面側の方が高いことが判明し.同様にI型線維と2A型線維が優位に分布していることが確認された。これらの所見の一貫性から.筋の変化は持続的なストレスの結果であり.AISの二次的なものであることが示唆される。
筋肉は.安静時および運動時の脊柱の形態維持に重要な役割を果たしている。特に初期の組織学的研究の結果からは.傍脊柱筋のアンバランスがAISの変形につながるという仮説はもっともらしい。しかし.AISと非特発性脊柱側弯症で起こる変化の類似性.および代謝の変化は.筋肉の変化は持続的なストレスの結果であり.したがって.第一の病因というよりは.変形の二次的なものであるという結論をより示唆するものである。
神経学的研究
脊柱の姿勢の中枢制御は.足からの固有受容情報.視覚求心性信号.前庭信号の3種類の情報の獲得に依存している。 Barriosらは.ウサギを用いた片側性脊椎損傷モデルを確立し.試験群における側弯症の発生と比較群における対照を研究の主眼とした。プロプリオセプションの喪失が非対称的な筋萎縮を引き起こし.最終的に変形につながると学者たちは考えている。 McInnesらも同様の研究を行ったが.結果は上記とは正反対であった。 McInnesらは同様の研究を行ったが.結果は上記とは正反対であった。彼らは.脊柱管狭窄症患者は振動刺激に対してより鈍感であることを発見しただけでなく.AISの同定に生物学的振動閾値測定法(以前Wyattが使用)を適用することは信頼性に欠けることを指摘した。 Keessenらは.AIS患者の上肢の固有知覚の正確さを調べるために空間的方位スケールを使用し.AIS患者の空間的正確さが有意に劣っていることを発見した。さらに.バランス決定因子.機械的プラットフォーム.テープ記録などが患者の固有知覚能力の研究に応用されている。人は.定常状態と非定常状態で.それぞれ目を開いた状態と閉じた状態で.患者の振れ幅を測定した。その結果.AIS患者は対照群と比較して.重力下でより大きな揺れを示すことが明らかになった。
前庭系は.体の姿勢を保つのに重要な役割を果たすため.長い間.研究の焦点となってきた。眼振は重要な前庭・神経疾患であり.山田らは眼振の検出にフレンセル検眼鏡を応用したが.AIS患者では有意差を認めなかった。 SahlstrandとLidstrom.Petrusonは眼振電流トレーサーを用いて眼振の熱と位置を測定した。彼らの結果は.AIS患者における前庭の不均衡（眼振の頻度が高い）と脳幹障害（眼振リズムの機能障害）の可能性を示唆した。しかし.中枢神経系の異常である前庭系の欠陥は.脊柱側弯症の変形による二次的な変化である可能性があるため.上記の結論は結論に至っていない。
脳自体の変化は.若い二足歩行ラットの研究を通じて.AISの病因の一つであると考えられている。その実験では.視床下部後部の定位機能を破壊すると.103匹中16匹に側弯症が発生した。 SahlstrandとLidstromは.脳幹網様体形成の機能障害により.姿勢を制御する中枢系が阻害されたと結論づけた。SahlstrandとLidstromは.脳波検査と神経伝導検査を行い.AIS患者では対照群と比較して中枢機能障害が実際に存在することをさらに確認した。しかし.患者の腓骨神経伝導実験では有意差は認められなかった。Geisseleらは.多くのAIS患者と対照群に対してMRI検査を行い.その結果.脳組織に重大な病変があることが示唆された。
ローゼンバッハ実験は視覚求心性の研究に応用された。
AIS患者における固有感覚異常と前庭異常の存在を示唆する証拠があり.中枢性障害だけでなく初発前庭障害によっても引き起こされる可能性がある。
AIS患者における初発前庭機能障害は.Sahlstrandらによって調査された。迷路機能に異常があった24人の患者のうち.初発前庭機能障害を示唆するような病歴があったのは3人だけであった。したがって.いわゆる第一前庭異常は存在しない可能性がある。一方.さまざまな形態の中枢障害も病因的要因である可能性がある。網様体系や対称軸運動の制御を担う前庭核を含む脳幹も.上記のさまざまな前庭異常を説明できる可能性がある。 GeisseleらによるMRI研究はこの仮説を支持しているように思われるが.神経経路の異常を正確に特徴付け.確認するためにはさらなる研究が必要である。
メラトニン
メラトニンは.その中心的な代謝産物と成長に対する間接的な効果により.常に学者の関心を集めてきた。Machidらは.ヒヨコにおけるAISのモデルを構築し.松果体を摘出したヒヨコは必ず側弯症を発症することを発見した。松果体を筋肉下に移植すると.側弯症になる確率は10％に低下した。次の実験では.松果体を除去したヒナに5-HTとメラトニンを投与したところ.メラトニンが側弯症の発生を大幅に減少させることがわかった。さらに動物実験を行ったところ.メラトニンには成長と性腺の成熟を抑制する効果があることがわかった。一部の学者は.メラトニンは5-HTに関連した成長ホルモンの刺激を抑制する可能性があると結論づけている。メラトニンはまた.成長ホルモンの分泌を調節することによって成長と発育をコントロールすると考えられており.このことはホルモンの概日リズムに反映される：GHレベルは日中に高く.夜間に低く.メラトニンレベルは日中に低く.夜間に高い。
ヒトを対象とした研究では.AIS患者の12時間ごとに測定した血液と尿のメラトニン値は.比較対照群と有意差を示さなかった。
しかし.3時間ごとに測定した血液サンプルの研究では.非進行性脊柱管狭窄症患者や比較対照群と比べて.メラトニン値が有意に減少していることがわかった。また.哺乳類（ラットなど）にも松果体摘出術を適用し.ヒヨコから得られたデータとヒトから得られたデータとの相関性を高めようとしている。松果体摘出術は.四足歩行のラットでは側弯を引き起こすことができなかったが.
前足と尾を切断した後では側弯を引き起こすことができた。
ニワトリと二足歩行のラットでの研究は.メラトニンがAISの病因に関与していることを示唆している。メラトニンと中枢神経系.成長と発達の関連はユニークであり.AISの病因としてさらに魅力的である。しかし.AISの病因におけるメラトニンの位置を確認するためには.メラトニンの発症機序のさらなる探求が必要である。メラトニンの減少が非対称な成長を引き起こしたり.非対称な中枢神経系の挙動を引き起こしたりする可能性はあるが.これらについてはさらなる確認が必要である。
血小板
血小板もまた.AISの病因を研究する学者の関心の的である。血小板は骨格筋と同様の収縮タンパク質系を持つ。さらに.血小板はAISの機序的異常とはほとんど関係がないため.血小板異常は細胞学的障害をより反映している。まとめると.血小板異常はAISと関連する可能性のある機能的細胞障害として注目に値する。
血小板の異常には.超微細構造の変化.アドレナリンやアデノシン5N-二リン酸で刺激される凝集の減少.βアドレナリン受容体の減少.コンデンシン膜ミオシン重鎖の欠如などがある。これらの異常は.AIS患者における収縮蛋白系の異常を反映しているのかもしれない。さらに.血小板中のカルシウム濃度の上昇を認めた著者もいる。血小板のミオシン制御による収縮運動にはカルシウム依存性酵素の関与が必要であることから.カルシウム値の異常はAIS患者における蛋白収縮系の変化を反映している可能性がある。 AIS患者におけるカルモジュリンレベルの研究は.上記の仮説をさらに支持している。カルモジュリンは.骨格筋や血小板の収縮タンパク質を制御するカルシウム結合受容体
タンパク質であり.Cohenらは酵素分析を応用して.AIS患者の血小板におけるカルモジュリンレベルの上昇を見出した。 Kindsfaterらは.より正確な免疫学的分析を用いてこれらの実験を繰り返し.同じ結論に達し.カルモジュリンレベルが.安定したAIS患者や対照群と比較して.進行性のAIS患者で有意に高いことを見出した。 Kindsfaterらは.より正確な免疫学的分析を用いてこれらの実験を繰り返し.同じ結論に達した。
結論
AISの病因に関する研究は.多くの仮説が提唱されているため.非常に複雑になっている。遺伝学.分子生物学.組織化学.皮膚紋理学などさまざまな分野の研究がある。
初期の研究結果では.AIS患者では対照群と比較して筋肉や結合組織に違いが見られた。
また.脊柱側弯症の凸側と凹側の組織の違いも発見された。しかし.初期の研究では.これらの変化はAISの変形の原因であると考えられていたが.現在の見解では.これらはAISの二次的なものである。
患者の発育は早期に促進される。この早期発育促進はAISの原因ではないかもしれないが.脊柱側弯症発症の基礎となる可能性がある。
発達が促進される間に.筋肉は左右対称性を維持する能力を失う可能性がある。
軸性姿勢の制御は前庭系と密接に関連している。 AIS における前庭異常の存在に疑いはない。今回の所見は脳幹の調節異常を示唆しているが.非対称性奇形を引き起こす神経経路の異常をさらに探索するためには.より精緻な研究が必要である。
血小板とメラトニンの研究はAISとの関連を示しているが.最終的な奇形に至る過程での位置づけを確立するには.まだ多くの研究が必要である。
特発性側弯症の命名法そのものが.明確な病因がないことを示している。そのため.AISを単一の病因で説明しようとする研究は.常に不確実で失敗に終わっている。単一の遺伝子産物（コラーゲン.筋線維）がAISを引き起こすことは不可能である。研究では.奇形以外のAIS患者と比較群の患者との違いは重要だが微妙である。いくつかの研究では.AIS患者は対照群と比較した場合.初期実験（GHレベル.メラトニンレベル）では違いを示さないが.より感度の高い検査法を適用すると有意差が現れることが示されている。
また.非進行性AISと比較して.進行性AISでも同様に有意差があることを発見した学者もいる。この説は.病因がいくつかの同時的要因の結果であることを示唆している。一方.メラトニン異常が原因の奇形もあれば.脳幹の異常が原因の奇形もあり.成長異常が原因の奇形もある。
今回の研究では不確定要素が多いため.これらの奇形はAISという一般的な診断でひとくくりにしている。
この疾患群も多因子性病因を示唆しているが.最終的な非対称奇形を引き起こすには.さまざまな要因が独立して作用しているはずである。さらに.異なる因子が同時に発生し.遺伝によって関連することもあれば.ある因子が他の因子によって引き起こされることもある。
AISの病因の研究を予後の判断に役立てようとする学者もいる。血小板データ.平衡状態.回転測定などを用いて.進行リスクのある患者を特定しようとした。しかし.AISの真の病因や病態は不明であるため.彼らの試みはやや行き当たりばったりな印象があり.最終的に失敗したのも当然である。
しかし.もしAISの病因が分かれば.臨床医が大角度変形のリスクのある患者と小角度静的変形の患者を識別するためのツールを作ることができる。もちろん.これにはさらなる研究が必要だが.現在.多くの重要な情報とデータがまとめられている。これらの情報を統合し.最終的にAISの病因を完璧に説明できるようにすることが.AIS研究の進歩における次のステップとなるだろう。