様々な抗うつ薬の違いは大きくはありませんが.それぞれに長所があり.特定の患者さんに最も適したものが必ずあります。 臨床現場で遭遇する患者さんの多くは.単なるうつ病ではなく.慢性疼痛.性機能障害.不安.慢性疲労症候群.線維筋痛症.重度の不眠症.高齢.糖尿病.心臓病などを併発している場合があります。
このような症状を持つうつ病の患者さんには.どの抗うつ剤が最も適切でしょうか？ もしあなたがこの状況だったら.抗うつ剤をどのように選びますか？ 本当にいいアイデアがあるのでしょうか？ クリーブランド・メディカル・センター精神科のシュール博士が.Cleveland Clinic Journal of Medicine（CCJM）でこれらの質問に答えています。
辛口.無難.一口サイズのお薬体験が詰まった以下の記事の重要度は.いくら星を付けても足りません。 うつ病の患者さんは非常に多いので.今.あなたの手元にうつ病の患者さんがいる可能性は低いので.すべての臨床医の方にお勧めします。
I. 基本的な臨床検査
抗うつ薬治療を開始する前に.うつ病の身体的原因を除外するため.あるいは抗うつ薬の適用をより適切に導くために.ベースライン時に一連の検査結果を取得することが望ましい。 (例えば.デュロキセチンは肝不全のある患者には推奨されません)。
血球計数.代謝パネル検査.TSH値の測定などが推奨されます。 また.抗うつ薬の中にはQT間隔の延長を引き起こすものや.他の薬剤との併用で血中濃度が上昇しQT間隔の延長を引き起こすものがあるため.心電図検査が推奨されることもあります。
治療における注意点
抗うつ薬は作用機序により.4つのカテゴリーに分類されることが多い。
SSRI.SNRI.TCA.MAOI。 研究により.同じメカニズムの薬剤であれば.種類による効果の差はほとんどないことが分かっています。
1.薬物使用の原則
抗うつ剤の治療を開始する際には.低用量から始めてゆっくりと増量していくという服用の原則に従うことが重要です。 例えば.フルオキセチンを使用しようとする場合.初期用量は10mgで.その後.患者さんの耐性と有効性に応じて徐々に増量していくことになります。
つまり.同じ薬であっても.個人差によって効能や副作用が異なることがありますが.同じなのは.抗うつ薬の適用原則を守り.さらに主治医から抗うつ薬の治療計画を立ててもらうことで.副作用を最小限に抑えることができることです。
2.副作用の問題
抗うつ薬の副作用については.実は何事にも裏表があり.抗うつ薬も同様で.治療的な役割を果たす場合には副作用が出ることもありますが.抗うつ薬を選ぶ際には.そのメカニズムに従って.概ね副作用を予測することができ.短命で予後が良いことが多く.患者に安心感を与えるために知らせることが可能です。
抗うつ薬の副作用の問題については.今後の記事でより具体的に解説していきます。 WeChat公開番号「霊時」の記事全般にもご注目ください。
3.治療効果の評価
4～6週間経っても反応が悪い場合は.薬の変更を検討する時期です。 SSRIを服用している場合.次の投与は別のSSRIまたはSNRIになる可能性があります。 しかし.SSRIがどちらも効かない場合は.SNRIを選択する。
薬を変更する場合.離脱反応を避けるためと.CYP450相互作用.5-HT症候群.高血圧クリーゼ（MAOIに変更した場合）など.変更によって生じる可能性のある副作用を軽減するために.投与量を漸減する必要があります。
4.薬物相互作用に注意する
SSRIとSNRIはすべて肝臓で代謝されますが.これらの薬剤を併用すると.CYP450を阻害することにより代謝速度に影響を与え.血中濃度が上昇し.重篤な副作用が生じることさえあります。
TCA系薬剤の場合.毒性が心配な場合は.血液検査を行うことができます。 TCAをSSRIやSNRIと併用する場合.TCAの血中濃度が非常に高いため.QT間隔の延長を引き起こす可能性があり.薬物-薬物相互作用に注意することが重要である。
III.特定保健用食品
1.単純性うつ病の患者さんの管理
単純なうつ病で.明らかな身体的問題がない患者さんには.通常.SSRIが抗うつ薬の第一選択薬となります。
一般に.2週間以内に抑うつ症状が改善し.治療開始後4〜6週間で最良の効果が得られる。効果が不十分な場合は.増感剤の追加や他の抗うつ剤への切り替えを検討することができる。
2.慢性疼痛を有する
うつ病は痛みを伴うことが多く.両者の間に悪循環が生じることがあります。 患者さんがうつ症状と痛みを併せ持つ場合.一般的にSNRIやTCAが好まれます。
デュロキセチンやミルナシプランなどの一部のSNRIは.線維筋痛症などの特定の慢性疼痛患者への使用が承認されています。 時には.頭痛や神経障害性疼痛など.他の何らかの慢性疼痛の治療の適応として.SNRIが外用されることもしばしばあります。
アミトリプチリン.ノルトリプチリン.ドキソルビシンなどのTCAも慢性疼痛の患者さんによく使われています。 SNRIと同様に5-HTとノルエピネフリンの再取り込みを阻害し.神経障害性疼痛.片頭痛.間質性膀胱炎など適応外の疼痛に使用されることが多いです。
TCAとSNRIについては.慢性疼痛治療における有効量の範囲は.うつ病のそれと重複しています。 しかし.うつ病を伴わない慢性疼痛の患者さんでは.TCAの開始用量は少なくなっています。 両薬剤をうつ病や慢性疼痛の患者さんに使用する場合は.低用量から開始し.有効量に達するまでゆっくりと増量することが推奨されています。
また.一般的にはSNRIが好ましいとされています。 これは.単にTCAが毒性が強く.頻脈.姿勢低下.心電図異常.眠気などを引き起こすからです。さらに重要なことは.過剰摂取は致命的であり.自殺の手段として使用する患者もいることです。
3.性的機能不全を伴うもの
抗うつ薬を服用している患者さんでは.性機能障害が医師に報告されることが多く.一般的にはオーガズムの遅延や性欲の減退が多く.一般的にはSSRIやSNRIを服用中の患者さんが最も訴えていますが.もちろんTCAやMAOIにも性機能障害に関連する問題が存在します。
また.インポテンツや異常な持続性陰茎勃起の存在は.特定の抗うつ薬と関連しており.例えば.トラゾドンは異常な持続性陰茎勃起を引き起こすことがあり.男性にとっては.トラゾドンの低用量であっても副作用に注意する必要があります。
性機能障害に至るメカニズムは類似しているため.同じクラスの他の抗うつ薬に切り替えても.患者さんの性機能障害が改善する可能性は低いことに留意することが重要です。 SSRIでの性機能障害に対しては.bupropionは主にドーパミンとノルエピネフリン受容体に.mirtazapineは主に5-hydroxytryptamineとノルエピネフリン受容体に作用するので.bupropionまたはmirtazapineに切り替えることが有用であろう。
抗うつ薬による性機能障害に対しては.抗コリン剤.ヨヒンビン（MAOIとの併用は禁忌）.ブスピロン.シルデナフィルやタダラフィルなどのNO受容体に作用する薬などの補完療法があり.実用的ですが効果がないことが多いようです。
これらで問題が解決しない場合.可能であれば抗うつ薬の量を減らすことが有効な場合があります。
4.不安を抱えて
多くの抗うつ剤は不安障害と同じ適応症を持っていますが.他の抗うつ剤はやはり不安障害と異質な適応症で治療しています。 臨床の現場では.うつ病と不安症が併発していることが多く.うつ病と不安症の両方に対応できる薬剤があることがわかります。 一般に.SSRIとSNRIは比較的低用量で抗うつ薬として作用し.高用量では抗不安薬として作用し.特に強迫性障害に有効である。
SSRIは.パニック障害.全般性不安障害.社会不安障害.心的外傷後ストレス障害および強迫性障害に最もよく使用されます。
不安障害を併発している患者さんには.多くの場合.ほとんどの不安障害に対応できるSSRIやSNRIが第一選択薬となります。 SSRIは.パニック障害.全般性不安障害.社会恐怖症.PTSD.強迫性障害に対してより多く研究されています。
Fluoxetine.citalopram.escitalopram.sertralineは.全般性不安障害を併発したうつ病患者にも有効であるとされています。 パニック障害の患者さんはSSRIによく反応するようです。 SNRIは全般性不安障害の治療の評価にも使われており.他の疾患にも有効であると考えられます。
さらに.ミルタザピン（適応外）やTCAも不安障害の治療に使用することができます。 また.クロミプラミンは強迫性障害の治療にも使用されています。 これらの薬剤は.睡眠を補助することができるため.特に夜間不安の治療に適応されます。 なお.ミルタザピンは.抗不安薬として使用する場合.高用量でより効果的である。
MAOIは.食事や薬物療法の要因から推奨されないことが多いが.治療に難渋する特定の不安障害を持つ一部の患者には有益な場合がある。
ブプロピオンは他の抗うつ薬よりも活性化作用が強いため.不安障害のある患者には使用を避けることが多いが.これは絶対ではなく.不安がうつ病に続発する場合はブプロピオンで有意な改善が得られることを示唆する知見もある。
それでも.投与量の原則を常に念頭に置くことが重要です。低用量から始めて.ゆっくりと薬を追加し.治療開始後の1週間に不安や緊張を感じるような患者さんは.そうしないとより不安になりコンプライアンスが低下するので.我々医師があらかじめ伝えておく必要があります。 さらに.クロナゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を補助的に使用することで.おそらく患者さんにとってより耐容性の高いものになると思われます。
5.慢性疲労症候群または線維筋痛症の方
慢性疲労症候群や線維筋痛症の認知度を高めることが.積極的な治療のための戦略です。 また.両疾患を有するうつ病患者さんには.SNRIと呼ばれる特定の抗うつ薬による治療が有効な場合があります。
線維筋痛症の治療については.まだ多くの研究データがあります。 デュロキセチンとミルナシプランは.ともに線維筋痛症の治療薬としてFDAに承認されています。 また.ベンラファキシンは.線維筋痛症の外来治療の適応症として使用されています。
TCAは線維筋痛症の治療にも成功しましたが.その副作用のため.臨床での使用は制限されています。 最近.スペインからの研究で.MAOIが線維筋痛症の治療にも使用できることが示されましたが.研究の質を向上させる必要があります。
慢性疲労症候群の治療に対するSSRI.SNRI.MAOIの使用に関する現在のデータの中には.矛盾しているものもあり.さらに調査する必要があります。
6.不眠症の場合
不眠症はうつ病の症状であると同時に.特定の抗うつ薬による副作用でもあります。 SSRIとSNRIは急速眼球運動（REM）サイクルを短縮することにより.一部の患者さんの睡眠パターンを乱すことがあります。
重度の不眠症の患者さんには.抗うつ薬の服用を開始したときに睡眠が悪化していると判断した場合.朝に抗うつ薬を服用することが推奨されています。 抗うつ剤を服用している患者さんには.「抗うつ剤を服用して眠くなるようなら夜に.不眠になるようなら朝に服用してください」と医師から伝えることができます。 なお.南アフリカで行われた最近の研究では.エスシタロプラムが睡眠を改善することが示されています。
上記の対策で解決しない場合は.他の治療法もありますのでご安心ください。 例えば.ミルタザピンは.特に15mgまたは30mgの用量で.うつ病と不眠症の治療の補助となり得る。 ミルタザピンの睡眠補助効果は.45mgで服用すると減少する可能性があることに留意することが重要である。
さらに.低用量のTCA.特にドキセピン.マプロティリン（厳密には四環系抗うつ薬）.アミトリプチリン.ノルエチドロンも睡眠の補助薬として優れており.これらは他の抗うつ薬を補完して睡眠と気分を改善するために使用することができる。 TCAはレム睡眠周期も短くすることに留意することが重要である。
先に述べたSSRIやSNRIでは.薬物間相互作用に注意することが重要であり.特にこれらの薬剤を中止する際には.患者さんにリバウンド症状.すなわち夢のイメージをより鮮明に経験することがあることに注意を払う必要があります。
MAOIの場合.このクラスの薬剤はREMを抑制するため.不眠症を悪化させる可能性があります。
トラゾドンは低用量（25-250mg）であれば.効果的で依存性のない睡眠補助薬となり得る。 抗うつ剤として使用する場合は.通常より高用量（300～400mg）が必要ですが.この時点ではその鎮静作用は無視できないでしょう。 また.本剤は男性に陰茎の異常勃起を引き起こす可能性があることに留意する必要があります。
7.高齢者患者
高齢者のうつ病患者を治療する場合.薬物療法を行う上で考慮しなければならない点が多くあります。 例えば.高齢の患者さんはSSRIを服用すると徐脈を起こしやすくなります。TCAは心毒性が強く.認知機能にも影響を与えることがありますが.SSRI.ブプロピオン.SNRIは認知機能に変化を与えることはほとんどありません。
高齢のうつ病患者には通常EscitalopramとDuloxetineが推奨されるが.オランダの研究では.SSRIは認知症を併発した高齢のうつ病患者の転倒リスクを高めることが示されたので注意が必要である。
また.TCAやパロキセチンを使用する際には.高齢者の便秘に注意することが重要であり.QOLやコンプライアンスに影響を与えるだけでなく.腸閉塞につながる可能性もあります。
ミルタザピンは.うつ病や不安を軽減するだけでなく.食欲増進や体重増加.吐き気の改善.睡眠補助など.多くの理由から高齢者にもよく使われています。これらの副作用は.高齢者にとってはまさに必要なものではありませんか？ しかし.若い患者さんにとっては.体重が増え.睡眠時間が増えることは.それほど良いことではないのかもしれません。
加齢に伴い.睡眠サイクルが変化し.睡眠に対する満足度が低下することがあります。 さらに.うつ病は通常.睡眠にさらに影響を及ぼすので.睡眠に問題を抱える高齢の患者さんには.睡眠の最適化が重要です。 ミルタザピンは.高齢の認知症患者に有効であることを示唆する研究結果がある。
8.糖尿病を患っている場合
精神科の薬については.そのほとんどが患者さんの体重を増加させますが.これは確かに糖尿病患者さんにとって悪いことではありません。 抗うつ剤の中には.患者さんの体重を著しく増加させるものがあり.このグループの第一選択薬としては推奨されません。 一般に.パロキセチンやTCAなど抗ヒスタミン作用の強い薬剤は.便秘を引き起こし.胃拡張症を悪化させる可能性があるため.これらの薬剤を使用します。
ご存知のように.ミルタザピンとMAOIは患者さんに体重増加をもたらす可能性があります。
すべての抗うつ薬の中で.ブプロピオンとネファゾドンは患者の体重に影響を与える可能性が最も低い。 ただし.ネファゾドンは.まれに劇症肝不全を起こす可能性があるため.臨床使用から撤退しつつありますが.著しい体重増加を引き起こす他の抗うつ剤を使用しているうつ病および不安神経症の患者さんには.依然として適切な選択肢であるといえます。
SSRIとMAOIはグルコース代謝に影響を与えることも与えないこともあり.いくつかの研究データはSNRIがグルコース代謝過程を損なう可能性を示唆している。
9.心疾患の合併
また.うつ病の方の多くは.心臓の病気を併発しています。 特に心筋梗塞の後では.多くの患者さんがうつ病にもかかり.再び心筋梗塞を発症するリスクを高めるため.その管理は欠かせません。
しかし.心臓病との関連で.うつ病の患者さんを管理するのは難しいかもしれません。 抗うつ薬の服用を開始する前に心電図を測定し.後で比較するためのベースライン・データとすることが推奨される。
三環系および四環系抗うつ薬は.QT間隔の延長や心室性不整脈のリスクを高めるため.これら2つの疾患を持つ患者には使用を避けるべきです。 また.両薬剤とも患者さんの脈拍を有意に増加させます。 これらの薬剤の抗コリン作用により頻脈が起こり.狭心症や心筋梗塞のリスクを高めることがあるので注意が必要です。
2013年2月.FDAはシタロプラム40mg以上を使用する成人患者において不整脈の可能性があるという警告を出しましたが.心臓病を併発しているうつ病患者に対してシタロプラムが有効であるという研究もありますが.40mg以上の日用量が効果を高めるということはありませんので.FDAが出した黒枠警告に従うことが望まれます。
TCAとMAOIは直立性低血圧を引き起こす可能性があります。 一方.MAOIを服用している患者さんでは.チラミンを多く含む食品を摂取した場合.高血圧クリーゼに注意する必要もあるそうです。
このような話は.心臓病のうつ病患者にどの抗うつ薬を使っても安全か.という点から外れているように思われます。 そこで.ここに紹介します。
セルトラリンはうっ血性心不全や冠動脈疾患を有するうつ病患者への使用が安全であることが示されているが.SSRIは一般的に安全である。 Fluoxetineは心筋梗塞がある場合のうつ病に有効である。 また.ミルタザピンは.心疾患がある場合にも安全で有効です。 直立性低血圧に対しては.Nefazodone.Mirtazapine.Bupropion.SNRI.SSRIはほとんど効果がないようです。
結論
SNRIとしてのデュロキセチンは.不安や身体症状を伴ううつ病患者に有効である。問題は.臨床におけるデュロキセチンの安全性と忍容性がどの程度であるかということである。