一般に.先進国の一般人口におけるPDの有病率は0.3％と推定されており.60歳以上では1％.85歳以上では4～5％に増加する。 最近の研究では.日本の一般人口におけるPDの有病率は.1980年の10万人当たり145.8人から2004年には166.8人に増加したと報告されている。 初期の運動性の特徴としては.振戦.徐脈.ブラジキネジアがあり.後期には姿勢不安定がよくみられる。 非運動性の特徴としては.認知機能や精神医学的変化.自律神経機能障害.睡眠障害などがある。 神経病理学的には.線条体黒質経路のドーパミン作動性ニューロンの減少がみられ.残存するニューロンにはレビー小胞がみられる。 治療法はなく.対症療法のみである。 レボドパ.ドパミン作動薬.モノアミン酸化酵素B阻害薬（MAO-B）など.早期適用が推奨される第一選択薬は.いずれもドパミン作動性神経伝達を増強する。 時間の経過とともにレボドパ効果の減弱やジスキネジアが出現し，投与終了現象，スイッチ現象，ドパ誘発性ジスキネジアなどが臨床でよくみられ，QOLに影響を及ぼす。 多剤併用療法を適用することも可能であるが.一部の患者ではPDの症状がコントロールできないままであり.進行期には脳深部刺激療法が必要となる[1-4]。 Wang Ye, Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
2 ZONISAMIDE
ゾニサミド（ZNS）は.1,2-ベンズイソオキサゾール-3-メタンスルホンアミドとして知られ.半減期の長い抗てんかん薬である。 ZNSは現在.米国.欧州.韓国で抗てんかん薬として承認されており.片頭痛.肥満.感情障害.摂食障害.神経痛の治療にも使用されている[1, 5]。ZNSのバイオアベイラビリティは約100％であり.12人の健常人を対象に25mgを単回経口投与した場合の4時間後の平均最高血漿中濃度は0.118mg/mlであった。 バイオアベイラビリティは食事の影響を受けない。 In vitro試験では.ZNSの48.6％がヒト血漿タンパク質に結合し.その分布は1.1～1.7 L/kgであることが確認されている。ZNSは臍帯血.母乳および脳脊髄液から検出される。 母乳と脳脊髄液の濃度分布は血漿の93％と75％であった。 ZNSのクリアランスは1.91 L/hであり.健康成人における25 mgの単回投与の半減期は94時間である。14C標識ZNSの反復投与により.放射能の62％が尿中に.3％が糞便中に検出される[2]。
3 パーキンソン病におけるZNSの臨床研究
PDに対するZNS治療は偶発的な発見である。2001年.日本の学者である村田ら[6]は.痙攣発作を伴うPD患者にZNS 300mgを投与したところ.痙攣発作が良好にコントロールされ.PDの症状も劇的に改善したことを報告し.特に運動変動.すなわち投与終了現象が最も明らかな改善であったことを明らかにした。 その後.徐々に関連研究が行われ.村田ら[5,6]は.進行したPD患者9名を対象にZNSのオープン試験を行い.1日50～100mgの付加療法が症状を有意に軽減し.四肢のトーヌス.振戦.姿勢不安定.特にend-of-agent現象を改善し.忍容性も良好であることを確認した。1.5年後に治療効果は徐々に減弱したが.UPDRS総スコアの改善は30％以上の患者で持続した。 この3年間に.中西ら [7] は9例のPD患者を対象に.振戦に対するZNSの効果を検討した [8] 。 ZNSを追加したところ.そのうちの7例で振戦の程度が有意に減少した。
村田ら[5]は.日本におけるZNSの全国無作為化二重盲検比較試験の結果を報告し.PD患者の補助療法におけるZNSの有効性.安全性.忍容性を1日1回25mg.50mg.100mgの用量で評価した。 試験には合計58単位が参加し.登録者は326名で.レボドパ療法に関連した様々な問題.例えば.投与終了現象.オン・オフ現象.凍りつき現象.「オン」不在または「オン」遅延.レボドパ用量不足などを有する20〜80歳のPD患者であった。 投与量不足など 最終的に279例が治療を終了し.47例が中止した（プラセボ群8例.25mg群7例.50mg群11例.100mg群21例）。 最も多かった理由は副作用であった（プラセボ群4例.25mg群5例.50mg群4例.100mg群9例）[5]。 レボドパ無効のPD患者には.プラセボが2週間投与された後.レボドパに加えてZNS 25.50.100mg/日またはプラセボが12週間投与され.その後2週間の漸減期間が設けられた。 主要評価項目は統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）パートIIIで.副次的評価項目は休薬時間.UPDRS I.II.IVスコア.修正HYS（Modified Hoehn and Yahnson）パートIIIであった。 副次的評価項目は.休薬時間.UPDRS I.II.IVスコア.修正HYS（Modified Hoehn and Yahr Scale）スコアであった。 主要エンドポイントイベントは25mg群と50mg群で有意に改善し.「オフ時間」の期間はプラセボ群と比較して50mg群と100mg群で有意に短かった。ZNS群ではジスキネジアの増加はみられなかった。副作用は25mg群.50mg群.プラセボ群で同程度であったが.100mg群で有意に高かった。 が増加した。 ZNS 25-100mg/日のPDに対する補助療法は安全で有効であり.忍容性も良好であることが提唱されている[5]。
PDに対するZNS補助療法の臨床試験に関しては.12週間の多施設無作為化二重盲検比較第IIb/III相試験が2件.1年間のオープン試験が1件あり.第IIb/III相試験の結果のみが発表されている。 12週間の臨床試験では.患者はZNS 25mg.50mg.100mg.プラセボのいずれかに無作為に割り付けられ.1日1回経口投与された。ジスキネジアと精神症状の治療を除外するため.最初の4週間は元のレボドパ治療が維持された。1年間の試験では.合計92人の患者がZNS 25〜100mg/日を服用し.Modified UPDRSスケールに従って点数化された。 その結果.ZNS 25mgの追加投与により運動機能が最も有意に改善することが判明した[2]。
その他の臨床応用 本態性振戦（ET）とPDのオーバーラップは臨床でよくみられる。ETはPDの症状発現に先行し.ET患者におけるレビー小体の存在は.剖検.機能的神経画像.中脳超音波のオーバーラップ異常などの証拠によって裏付けられている。 Bermejo[9]は.ET-PD症候群の治療におけるZNSの有効性を評価した。6人の患者が登録され.すべての患者に姿勢振戦または運動振戦がみられ.それらは出血性PDの症状が出現する少なくとも5年前から持続していた。 2人は頭部と四肢の振戦.1人は体幹と四肢の振戦.最後に1人は四肢のみの振戦であった。4人は運動振戦.2人は運動振戦と姿勢振戦の両方であった。 5例は安静時振戦.5例は再発性振戦.5例は再発性振戦であり.後者は安静時振戦が一定期間遅れて再び出現するものである。 これらの患者ではET-PD症候群と診断された。 治療期間は最低60日間で.最大投与期間は最低45日間であった。 その結果.動作時.姿勢時.安静時を含む振戦が4例.強直や徐脈などのD症状がP5例で改善した。 主な副作用は眠気2例.感覚異常1例であった。 しかし.投与を中止した例はなかった。 ZNSはETやPDの患者を効果的に治療できることが提案されている[9]。
4 作用機序 PDにおけるZNSの作用機序は不明である。
4.1 薬力学
ZNSはドパミン合成を活性化すると考えられている。
1-メチル-4-フェニル-ジヒドロピリジン（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) -treated mice and chorister monkeys show an elevated rate of striatal dopamine conversion after administration of ZNS.
3,4,6-テトラヒドロピリジン（3,4,6-tetrahydropyridine (MPTP) -treated mice and chorister monkeys show an elevated rate of dopamine conversion. ZNSは.マウス線条体におけるMPTP誘発性のドーパミン.代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸およびホモバニル酸の枯渇を抑制した。ZNSは.ラットPDモデルおよびPD患者におけるレボドパ効果を増強および延長した。 ラットの生体外研究により.ZNSは線条体のMAO-Bを大幅に阻害することが確認された。ラットの生体外研究により.ZNSはカテコールメチルトランスフェラーゼやカルシウム依存性ドーパミン放出には影響を及ぼさず.5ヒドロキシトリプタミン（5-HT1,2,3,4,5A,6,7）.グルタミン酸（NMDA.AMPA.エリスロシアニン）.アデノシン受容体（A1.A2A.A2B）には親和性を示さないことが確認された。 ZNSを投与したラットでは.前頭葉前部内側皮質からのドーパミン放出の増加が見られたが.5-HT1A受容体拮抗薬（WAY100635）で前処置すると消失した。 ZNSは.ドーパミン系以外の抗PD薬の有効作用部位と考えられているグルタミン酸受容体.アデノシン受容体.5-ヒドロキシトリプタミン作動性系には作用しない。 したがって.ドーパミン合成の活性化とMAOBレベルの適度な阻害が.ZNSの主なメカニズムとして提案された［7］。 実験的研究では.ZNSがラットにおいてカンプトテシン（ハルマリン）および酸化トレモリン（オキシトレモリン・オキシトレモリン）によって誘発される振戦を抑制することが確認されている［1,10］。
Gluckら[11]は.摘出黒質ラットモデルを研究するためにマイクロダイアリシス法を用い.外因性ZNSを投与した後.黒質摘出片側の線条体の透析液中のドーパミン.3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）.ホモバニリン酸（HVA）レベルを測定した。 HVA）レベルであった。 ZNS自体はDA.DOPAC.HVA.回転行動に影響を及ぼさないことがわかった。 カルビドパ-レボドパの投与は.黒質切除の反対側で回転行動にわずかな改善をもたらし.線条体のカテコールアミン放出指標に対応する増加はみられなかった。 対照的に.カルビドパとZNSを投与した後レボドパを投与した動物では.30分後に対側の回転行動に有意な増加がみられ.ZNS-レボドパ注射20分後には少なくとも90分間持続した。 黒質線条体切除動物の一貫した回転行動とは対照的に.ドーパミン放出の神経生化学的証拠は半数以下のラットで見られた。 カルビドパ-レボドパ-ZNS投与後.上記で検証したものではDOPACレベルが300％上昇した。 ZNSには抗パーキンソン病作用があり.レボドパの投与量を減らすことができると提唱されている。
4.2 イオンチャネル。
ZNSは.電位依存性ナトリウムチャネルに対して阻害作用を発揮し.てんかんに関連する神経細胞の発火を制御し.また.L型チャネルに影響を与えることなくT型カルシウムチャネルを遮断することで.バルプロ酸やエトスクシミドと同様に.反復発火活性を低下させ.抗てんかん活性を発揮することができる[1,10]。ZNSは.T型カルシウムチャネルや酸化ストレスに対して有意な作用を示し.治療効果も発揮する[2,7,9]。
4.3神経伝達物質
ZNSはまた.モノアミン作動性.グルタミン酸作動性.5-ヒドロキシトリプタミン作動性およびコリン作動性伝達物質を含む神経伝達物質にも作用する。 ZNSはGABAまたはグルタミン酸作動性受容体に直接作用しないが.間接的にGABA作動性およびグルタミン酸作動性の神経伝達を修飾することができる[1,10]。 最近の臨床観察によると.すでに十分な量のセレギリンを服用しているPD患者に再びZNSを投与しても有効であり.ZNSのMAOBに対する阻害活性には臨床的な関連性がないことが示唆されている[1, 9-10, 12]。
4.4 神経保護効果
In vitroの研究では.ZNSは.メラニンへの変換.細胞外の過剰ドーパミンおよびドーパミンクンストの安定化.グルタチオンレベルの増加および二酸化マンガンジスムターゼの発現.虚血低酸素傷害の阻止.ヒドロキシルおよび一酸化窒素フリーラジカルの消去.一酸化窒素合成酵素活性の阻害.および脂質過酸化の減少を含む.神経保護効果を有することが明らかにされている。 MPTP投与マウスにZNSを投与すると.神経細胞のチロシン水酸化酵素欠失（ドーパ形成に関与）が抑制され.線条体および黒質アストロサイトのグリア原線維酸性タンパク質のレベルが上昇し.後者のレベルが低下すると神経変性につながる可能性がある[1,2]。 酸化ストレスがPDのドーパミン作動性神経細胞変性の顕著なメカニズムであることは一般に認められており.上記のメカニズムが有効であると考えられる[1,13,14]。 <ドパミンキノンはPDの原因分子（チロシン水酸化酵素.α-コモンヌクレオプロテイン.パーキンなど）と結合し.タンパク質と結合したキノンを形成するため.タンパク質の機能を阻害する。 系と.培養細胞をZNS処理した後の過剰な細胞質遊離ドーパミン誘導キノンの神経毒性について研究した。 遊離細胞系でドーパミンとZNSを共培養すると.ドーパミン-セミキノンおよびドーパミンクロムの形成を介してDAが安定なメラトニンに変換された。 ZNSはテトラヒドロビオプテリンによるクニン形成を有意に阻害し.細胞質遊離ドーパミンを増加させた。 このことは.ZNSが小胞外の細胞質ドパミン含量の増加を誘導することにより.抗ドパミンクナイ形成効果を発揮することを示唆している。矢野ら[16]は.ZNSをマウスでMPTPに対する神経毒性について試験した。 ZNSは.投与5日後に線条体MPTP誘発のドーパミン.DOPACおよびHVA欠損を減少させ.チロシン水酸化酵素陽性神経細胞欠失を減少させ.線条体および黒質グリア線維酸性タンパク質（GFAP）陽性アストロサイトの数を増加させることが判明した。ウェスタンブロット試験でも.ドーパミンの形成に対するZNSの効果が確認された。 この薬物は.投与5日後にチロシン水酸化酵素蛋白レベルの減少を阻止し.線条体GFAP蛋白レベルを増加させた。 薬剤を投与した正常マウスでは.線条体ドーパミン.DOPACおよびHVAレベルに有意な変化は見られなかった。 このことから.ZNSはドーパミン系のチロシン水酸化酵素活性を増強することにより.MPTPマウスPDモデルに神経保護を与える可能性が示唆された。
5 用法・用量と安全性
抗てんかん療法におけるZNSの推奨用量は400～600mg/日である。
副作用としては.皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）.中毒性表皮壊死融解症.紅皮症.過敏症.再生不良性貧血.顆粒球減少症.純粋赤血球無形成症.血小板減少症.急性腎機能障害.間質性肺炎。 肝機能障害.黄疸.横紋筋融解症.腎石灰化.発汗減少によるヒートショック.幻覚.妄想.錯乱.せん妄.精神病症状。 血清免疫グロブリン値の異常や突然死はまれである。 米国FDAは代謝性アシドーシスと自殺のリスクの増加を報告している[2, 8]。
ZNSは抗てんかん薬として15年以上使用されており.PDの治療における1日用量は100mg未満であり.てんかんの治療用量よりかなり低いが.PD患者は一般的にてんかん患者よりかなり高齢であり.PD特有の副作用がある可能性があることに注意すべきである。 これらの副作用には一般的に傾眠.無気力.体重減少.便秘などが含まれる。 幻覚とジスキネジアの発現率はZNS群と対照群で同程度であったことから.ZNS 25〜100mg/日の忍容性が示唆された。 しかし.100mg/dでは重大な副作用がみられた。 主な副作用はジスキネジー.食欲減退.眠気.幻覚.血清クレアチニン上昇である。 第3相試験では.突然死が1例認められ.その他の重篤な合併症としては.悪性症候群.横紋筋融解症.腎結石などがあった[2, 8]。
日本では.レボドパの上乗せ療法として.1日1回25mgを食事とは別に経口投与する。 禁忌は妊婦.薬剤に対して過敏症のある人である。 アミノグルテチミド系薬剤にアレルギーのあるてんかん患者には禁忌である。 重度の肝疾患または高齢者では慎重に使用すること [2]。 カルバマゼピン.フェニトイン.フェノバルビタール.リファンピシンなどの特定の薬物の併用は.ZNSの薬物代謝に影響を与え.ZNSのクリアランスを増加させる可能性がある。 そのため.用量調節が必要である。 ラモトリギンまたはバルプロ酸ナトリウム.ケトコナゾールおよびシメチジンの併用投与は.ZNSの薬物動態に影響を与えない。ZNSおよび代謝産物は主に腎臓から排泄されるため.急性腎機能障害または血清クレアチニン上昇が持続する場合には.速やかに投与を中止すべきである。 肝機能障害におけるZNSの使用に関する情報は不足している。重度の肝機能障害のある患者には推奨されず.軽度から中等度の肝機能障害のある患者には慎重に使用すべきである[2]。
6 展望
21世紀に入って.新しいPD治療の概念が提唱されている。 レボドパには毒性作用があり.ドパミンアゴニストは神経保護的な役割を果たすことができる。ドパミンアゴニストは.認知症や精神病のないPD患者の初期治療に使用すべきである。 ドパミンアゴニストによる治療は.レボドパに比べて運動合併症が少ないが.幻覚や眠気などの副作用はレボドパよりも頻度が高い。ZNS（25～50mg/日）は.進行したPD患者において.ジスキネジアを有意に悪化させることなく.運動と終末現象を改善する [1,3]。 この薬剤に関する大規模サンプルの詳細な研究が行われることが期待される。