糖尿病性末梢神経障害（DPN）は.糖尿病の主要な合併症の一つであり.その中でも遠位対称性多発ニューロパチー（DSPN）は.糖尿病患者の約30％の有病率と.最も典型的かつ優勢である。1 DPNには感覚神経と運動神経が含まれ.様々な症状が現れる。しばしば保護感覚の低下や欠如により.糖尿病足の発症リスクが非常に高くなったり.痛みや感覚異常によるQOLの低下に深刻な影響を及ぼすことが知られている。 DPNの重要性は否定できないが.その管理は常に臨床的な課題であった。 本稿では.DPN治療の現状について.特にDPNの病態過程について.エビデンスに基づく医学的見地から概説する。 I. DPNの病態 DPNの病態は複雑であり.代謝異常と循環器系疾患が組み合わさって発症することが一般に認められている。 一方.高血糖や脂質異常症は.ポリオール.ヘキソサミン.糖化最終生成物（AGEs）.プロテインキナーゼC（PKC）などの細胞内経路の異常活性化を引き起こし.細胞内の酸化ストレスや炎症反応をもたらし.それらが相互に作用して細胞機能の低下を招き.最終的にはアポトーシスを誘導する。一方.内皮細胞の同様の病的損傷や虚血・低酸素による循環障害もこれらの反応を増長し.直接DPN発症の原因になるという。 一方.同様の病的な内皮細胞の損傷や.血行障害による虚血・低酸素は.これらの反応を悪化させ.神経細胞の機能や構造に直接影響を及ぼすことがあります。 また.糖尿病患者におけるインスリン/C-ペプチド不足.関連成長因子の低レベル.n-6必須脂肪酸代謝異常の存在も.神経障害の発症に影響を及ぼすという。 小胞体の活性化などの病態は.糖尿病性神経障害にも重要な役割を果たすと認識されつつある。 したがって.DPNでは.ある因子をコントロールするだけでは.DPNの発症を止めたり.元に戻したりすることはできないのです。 今.私たちが直面している問題は.多くの要因のうちどれが主な要因なのか.そしてどの時点でどのように介入すれば実際にDPNの進行を防げるのか.あるいは逆転させられるのかということです。 DPNの病態生理の理解の進展に基づき.DPNの病態変化を直接標的とすることを目的とした薬剤が開発されていますが.これらの薬剤がDPNに本当に有効であるかどうかは.臨床的に十分に検証される必要があります。 現在のDPNの治療方針は.（1）高血糖や高血圧.脂質異常症などの制御可能な神経障害性危険因子の制御.（2）対症療法.（3）原因療法.（4）糖尿病足やその他の関連合併症の治療.などです。 最善の策は.その発生を防ぐことです。 Callaghanら1 は.糖尿病性神経障害に対する1年以上の血糖コントロールの効果を検討した過去20年間の17件の無作為化比較臨床試験（RCT）をレビューしています。 そのうち9件は1型糖尿病を対象としたもので.1件を除くすべての研究で.より厳格な血糖コントロールがDPNの発生を減少させることが示されました。 その中でも最大のものである米国のDCCT（Diabetes Control and Complications Study）では.3.5年間の集中インスリン治療により.1型糖尿病神経障害の発生が60％減少することが示されました。 2型糖尿病における集中的な血糖コントロールに関する他の8つの研究では.1型糖尿病と比較して結論の出ない結果が示されました。 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) では.振動感覚閾値の障害発生率は.15年後のフォローアップで集中的な血糖コントロール群でのみ減少し.それ以前の3.6.12年後のフォローアップではコントロール群と差がないことが示されました4。 3年と7年のAction Control Cardiovascular Risk Factors in Diabetes（ACCORD）試験5.5年と6年のVeterans Affairs Diabetes Events Study（VADT）試験6では.試験終了時のDPNの有病率は有意に減少していたが.神経伝導を調べた4つの試験では.試験終了時のDPNの有病率は有意に減少していなかった。 しかし.観察的指標として神経伝導速度や定量的感覚検査に注目した4つのRCTのうち3つは.最終的に厳格な血糖コントロールがこれらの客観的指標を有意に改善することが示されました。 全体として.今回のRCTのデータは.集中的な血糖コントロールは2型糖尿病性神経障害を改善するが.その有病率の減少効果は比較的小さいことを裏付けています。 この1型糖尿病と2型糖尿病の相違は.研究によって評価基準や治療レジメンが異なり.ベースライン時のDPNの有病率も異なるため.研究自体の相違によるものもあれば.2型糖尿病神経障害の病態が1型糖尿病よりも複雑で.治療や評価が困難であることによるものもあると思われます。 また.同じ研究で.1型糖尿病と2型糖尿病の患者さんが厳格な血糖コントロールを行ってもなおDPNを発症することが示されており.高血糖のコントロールに加えて.他のコントロール可能な危険因子を探し続けることが.治療成績を向上させるために重要であると考えられます。 最近の研究では.年齢.罹病期間.血糖コントロール不良に加えて.高血圧.脂質異常症.肥満.喫煙などの従来の心血管危険因子が糖尿病性神経障害の発症と強く関連していることが示唆されています7-8。例えば.Wigginら9は.高トリグリセリド血症が有髄神経線維損失の独立危険因子であることを発見しています。 これらの研究データは.脂質異常症.特に中性脂肪の異常がDPNの進行に重要な役割を果たす可能性があり.中性脂肪などをコントロールすることがDPNの発症予防につながることを示唆するなど.いくつかの新しい予防・管理コンセプトを検討することを支持していますが.その有効性はまだ臨床試験で検証されたものではありません。 IV. DPNのアロパシー治療 DPNのアロパシー治療の進歩は.主に痛みを伴う神経障害の管理にあり.その治療は痛みの軽減とQOLの向上を目的とし.実際には神経障害の進行を変えることはできない。 アロパシー治療だけが.神経障害の発生を抑制し.あるいは回復させることができる。 特に.糖尿病患者のほとんどが血糖目標値を達成できない.という糖尿病患者の血糖コントロールの現状を考えると.糖尿病性神経障害の病態そのものに介入し.高血糖状態でのDPNを改善することが特に重要である10。臨床で使用できる薬剤で.糖尿病性神経障害の病因を直接標的とするものは少なく.ほとんどが動物試験や臨床試験の段階にとどまっている。 (i) 細胞内代謝異常の標的化 1. 抗酸化ストレス：α-リポ酸は.活性酸素やフリーラジカルを直接消去できる強力な抗酸化因子であり.この活性酸素を除去することで.細胞内代謝異常が引き起こされる。 50年以上前から症候性神経障害の治療に使用されています。 DPNの病態変化の解明が進み.特に酸化ストレス説が確立されたことで.DPNに対する治療効果が注目されています。 最近の3つのメタアナリシスの結果から.α-リポ酸を1日600mg.3週間静脈内投与することにより.DPNの症状および神経伝導速度が有意に改善することが示された。11-13 臨床的安全性が良好なことから.今ではDPNの病因を標的とした数少ない治療薬の一つになっている。 しかし.糖尿病のような慢性疾患では静脈内投与は明らかに不便であり.また.繰り返し投与する間隔や長期投与の安全性にも問題があります。 リポ酸の経口投与はより便利で.最近の臨床研究では一定の効果が示唆されているが.静脈内投与に比べ臨床効果の確実性は低い。 最近の4年間の臨床試験であるNATHAN1試験では.リポ酸を1日600mg経口投与すると.神経伝導速度は改善しないものの.神経障害の発生を抑制・遅延させることが示されました14。したがって.DPNに対するαリポ酸の投与については.静脈内投与か経口投与かにかかわらず.よりエビデンスに基づいた医学的根拠が必要であると考えられます。 2.アルドース還元酵素阻害剤（ARI）：糖尿病性神経障害におけるポリオール経路異常説に対応し.高血糖状態でのポリオール経路による糖代謝を抑制し.細胞内のソルビトールと果糖の蓄積を抑制して.神経障害を改善する理論的な薬剤。 現在までに9種類のARIが開発されましたが.重篤な副作用や有効性の制限から断念したもの.臨床試験中のものがあり.現在臨床で使用されているのはepalrestatのみです。 エパルレスタットは.1992年に日本で発売され.日本を中心に臨床試験が行われ.2つのRCT（それぞれ3ヶ月および3年間の投与）15-16および大規模非対照試験17により.DPN症状の改善およびDPNの進行遅延に有効であり.患者は長期治療に耐えられることが示されました。 しかし.今回の試験データは.epalrestatがDPNの進行を完全に止めることを示すものではありません。 また.epalrestatはアジアを中心とした局所的にしか使用されておらず.国民に広く使用されていることはまだ認識されていません。 ラニビスタットやフィダレスタットなどの新しいARIは.現在臨床試験中です。 フィダレスタットは.糖尿病患者の赤血球中のソルビトール濃度を低下させ.予備的なRCT試験において.神経障害の症状および重症度スコア.ならびに正中神経および脛骨神経の電気生理学的パラメータ（F波潜時.運動神経伝導速度など）を改善することが示されています。 ranirestatの臨床試験では.軽度から中等度のDPNの運動神経機能の改善が確認されています。 3.PKC阻害剤：高血糖により細胞内グリセリドの産生が増加し.PKCが活性化され.一連の病的変化が始まる。PKC経路の異常変化は主に血管内皮に影響を与え.血管収縮や毛細血管透過性の増加を引き起こし.血管内皮細胞の増殖と基底膜の肥厚をもたらし.神経虚血と低酸素症を引き起こす。 そこで.PKC阻害剤は.PKCの活性化を是正し.神経血管の血液供給を改善することで.治療に役立てると考えられています。 現在.主な薬剤として経口PKC-β阻害剤ruboxistaurinが使用されていますが.これまでのRCTでは様々な結果が得られています。 最近行われた6つのRCTをプールしたメタアナリシスでは.一部の試験でのみ有効であることが示唆されており18.DPNに対するruboxistaurinの治療効果については結論が出ていない状況である。 4. アミノヘキソース経路阻害剤：高血糖によりアミノヘキソース経路が活性化され.転写因子Sp1に作用してフィブリノーゲン活性化因子-1（PAI-1）やトランスフォーミング成長因子β1（TGF-β1）の発現が増加し.細胞内の活性酸素が活性化されます。 ベンフォチアミンは.アミノヘキソース経路の阻害作用を有する脂溶性ビタミンB1誘導体である。 ベンフォチアミンは.ビタミンB1欠乏症の治療や.神経炎の治療に臨床的に使用されています。 治療効果については.2007年のBENDIP試験19.2005年のBEDIP試験20でDPN症状の改善が確認されています。 しかし.これらの試験は人数が少なく.有効性は主に症状スコアで評価されていました。 5.AGE阻害剤（AGEI）：AGEとその受容体システム（AGE-RAGE）は.酸化ストレスを増強し.核因子（NF）-κBシグナル経路を活性化し.トランスフォーミング増殖因子の産生を刺激することが知られています。 また.AGE形成時の分子再配列の過程やAGE-RAGE相互作用も.様々なメカニズムで酸化ストレス傷害に関与する活性酸素群の産生を増加させ.DPNの病態に重要な役割を果たすと考えられる。 現在.アミノグアニジンとN-ベンゾイルメチルチアゾールブロマイドの2つのAGEIは動物実験にのみ使用されており.臨床応用データはない。 ベンフォチアミンのDPNに対する治療効果は.AGE経路の阻害が一因と考えられている。 (ii) 循環障害をターゲットとする 薬剤による微小循環の改善：糖尿病の血管合併症として.内皮障害による虚血や低酸素.循環障害はその病態の重要な部分であり.微小循環の改善によりDPNを治療することは合理的であると考えられる。 現在使用可能な薬剤には.プロスタグランジンE1やアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）などがある。 プロスタグランジンE1は主に血管系疾患に使用されており.DPNに対する治療効果は第II相臨床試験で確認されている。 小規模の RCT では.21 例に 1 日 10mg のプロスタグランジン E1 を静脈内投与したところ.4 週間後に症状と感覚閾値に有意な改善がみられたが.神経伝導速度には変化がなかった。 ACEI も第 II 相臨床試験でのみ有効性が示された。c-ペプチドは内皮の一酸化窒素合成酵素と Na+-K+ ATPase 活性を増加させて神経循環への血流を改善させた。 前臨床試験のRCTでは.初期の1型糖尿病患者において.C-ペプチドを6ヶ月間皮下注射することにより.感覚神経機能を改善した22。 全体として.このクラスの薬剤がDPNに有効であるという十分な証拠に基づく医学的根拠はない。 (ビタミンB12とメチルコバラミン：ビタミンB12の欠乏は中枢神経や末梢神経の機能障害を引き起こすが.メチルコバラミンはビタミンB12誘導体である。 メチルコバラミンには.ラット培養組織におけるレシチン合成や神経細胞ミエリン形成を促進する作用があり.傷ついた末梢神経の修復・再生を促すと考えられています。 中国ではDPNの治療にメチルコバラミンが広く使用されています。 しかし，エビデンス・ベースト・メディシンの観点からは，DPN治療にメチルコバラミンが適用された国際的なRCTは少なく，質の高い大規模RCTはさらに稀であることに留意する必要がある． システマティックレビューでは.糖尿病性神経障害に対するビタミンB12のRCTが7件23あり.そのうち3件はビタミンB複合体.4件はメチルコバラミンが使用されている。 その結果.ビタミンB群またはビタミンB12単独では.糖尿病性神経障害の症状は緩和されるが.電気生理学的検査の改善は比較的不十分であることがわかった。 7件のRCTは質が低いため.現在のエビデンスに基づく医学的データは.DPNに対するビタミンB12またはメチルコバラミンの治療効果を確認するには不十分である。 2.成長因子：神経の再生・修復を促進することで神経障害を回復させることが.DPN治療の究極の目標です。 成長因子.特に神経成長因子には大きな期待が寄せられているが.臨床試験の結果は満足のいくものではなかった。 遺伝子組換えヒト神経成長因子は.初期の臨床試験で有効性が示されたものの.さらなる多施設共同大規模長期RCT試験において対照群と差がないことが判明し24.遺伝子組換えヒト脳由来成長因子は小規模RCT試験において対照群と差がないことが判明し25た。 その他にもDPNの病態に対応するために開発された薬剤は多数あるが.まだ臨床で使用されていない.あるいは臨床試験を開始したばかりであるため.本稿では触れないことにした。 V. DPNの病因の現状を振り返って.今後の展望 現在.糖尿病性神経障害の病因として使用できる薬剤のうち.リポ酸だけがより多くのエビデンスに基づく有効性が確認されている。 その他.動物実験で有効性が確認された薬剤でも.臨床試験では効果がない.あるいは臨床的な根拠が不十分なものが多くあります。 その理由として.①糖尿病性神経障害の病態は複雑で.様々な要因が様々なレベル.様々なプロセスで作用しており.薬剤開発はそのうちの一点のみを標的とすることが多いため.その効果が他の病態にマスクされて大きな効果を発揮しないことが多いこと.などが挙げられます。 (2) 臨床的には.糖尿病性神経障害の改善は極めて遅く.1型糖尿病の多くは1年以上.2型糖尿病の多くは4年以上かかると言われています。 現在の臨床試験の多くは1年未満であるため.否定的な結果が出る可能性があります。 (3）神経障害の進行を逆転させる薬や方法がないのは.神経損傷後の再生の難しさが関係している。 DPNは一度発症すると元に戻すことが難しいため.初期や糖尿病予備軍であっても早い段階での予防が重要です。 そのためには.予防と治療の効果を高めるために.血糖コントロールに加えて.脂質異常症などの他の危険因子を特定し.コントロールすることが必要です。 しかし.他の危険因子をコントロールすることが.血糖値のコントロールと同様に有益であるかどうかは.まだ明らかではありません。 したがって.エビデンスに基づく医療の観点から.他の危険因子をコントロールし.DPNに対する影響を観察するRCTをデザインすることが不可欠である。 一方.DPNのアロパシー治療には薬理学的な選択肢が少なく.その効果は乏しく.病気を元に戻すには程遠いのが現状です。 今後.アロパシー治療の可能な薬剤や方法を模索していく中で.第一に.異なるメカニズムを標的とした薬剤を組み合わせて使用すること.第二に.臨床試験を適切に延長して最低1年間は観察することが推奨されます。 診療の指針となる真に質の高いRCTが少ないため.中国ではDPNの治療は経験的なものに頼るところが大きい。 より質の高いRCTを実施することが急務であり.新薬の開発だけでなく.真に有効な治療薬や方法をスクリーニングするための併用療法の検討も必要である。