7月23日.Nature誌は.Cancer Tumour Genome Atlas（TCGA）プログラムに属する研究をオンラインで発表しました。 その中で.胃がんは遺伝的特徴が明確に定義された4つの新しい分子サブタイプに分類されています。 この新しい4つの胃がんの分子サブタイプの誕生と臨床的意義について.TCGA研究グループのメインリーダーの一人である米国システムバイオロジー研究所のShmulevich教授と.研究グループのメンバーである米国M.D. Anderson Cancer Centreの張偉教授を招き.詳しく解説していただきます。 染色体不安定型（CIN）は.胃食道接合部や噴門部に見られ.そのほとんどがLauren型の腸型であり.TP53変異の多発.著しい異数性.上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の増幅によるEGFR（PY1068）のリン酸化の増加.受容体チロシンキナーゼ（RTK）遺伝子の局所増幅が特徴であります。 Zhang Wei教授：CINタイプの胃がんでは.ターゲットとなるRTK遺伝子の増幅が見られます。 このタイプではVEGFA遺伝子の増幅が多いため.抗血管新生作用が顕著である。 VEGFR2を標的とする抗体ramucirumabは.このタイプの胃がんに対して抗腫瘍効果を示していますが.その効果がVEGFA遺伝子の増幅によって決まるかどうかは.まだ検証されていません。 2.マイクロサテライト不安定性（MSI）タイプは.胃静脈洞や幽門に存在し.ほとんどが女性で.初診時の年齢が高い（中央値72歳）。 発がん性シグナルを標的とするタンパク質をコードする遺伝子の変異を含む.反復DNA配列の変異の増加が特徴で.胃タイプCIMPとMHL1の過剰メチル化が見られる。 Zhang Wei教授：MSIタイプの胃がんでは.BRAFV600E遺伝子の変異はMSIタイプの大腸がんでは見られず.標的であるPIK3CA.ERBB3.ERBB2.EGFR遺伝子の変異に置き換わっています。 3.遺伝的に安定（GS）なタイプは.胃洞や幽門に多く.初診時の年齢が低く（中央値59歳）.組織学的変異は.CDH1.ARID1A.RHOAまたはRHOファミリーGTPase活性化タンパク質遺伝子の融合（CLDN18-ARHGAP融合）に特徴づけられるローレン型のびまん型がほとんどである。 チャン・ウェイ教授：GTPaseのRHOファミリーは.ミオシンのダイナミクスと.接着.増殖.生存などの細胞挙動を制御しています。 さらに.RHOAシグナル伝達経路は.腫瘍細胞の浸潤や転移と密接に関連していることが分かっています。 RHOAはGTPと結合した活性型で発現すると.ROCK1.mDIA.プロテインキナーゼNのエフェクターとして働き.アクチンミオシンに基づく細胞の収縮や運動を調節するとともに.STAT3を活性化して腫瘍形成を促進します。 構造マッピング解析の結果.RHOA遺伝子の変異は.RHOAが例えばROCK1と相互作用し.下流のRHOAシグナルを活性化するアミノ末端領域の隣接する2箇所に集中している可能性があることがわかった。 さらに.繰り返し起こる遺伝子構造変化の発見により.胃がんにおけるRHOA経路の重要性が示唆され.CLDN18（細胞間タイトジャンクション接着タンパク質を発現）やARHGAP26（RHO-GTPaseをGDP型に変換して細胞運動を促進するGTPase活性化タンパク質を発現）の染色体内部転座も確認されました。 これらの重要な遺伝子変異や融合が明らかになることで.今後の胃がんにおける薬剤開発の重要な手がかりとなることが期待されます。 4.エプスタイン・バー（EBV）ウイルス陽性の表現型は.主に男性で胃底部や胃体部に見られ.PIK3CA.ARID1A.BCOR遺伝子変異の頻度が高く.極度のDNA高メチル化［極度のEBV-CpG島メチル化表現型（CIMP）やCDKN2Aプロモータ高メチル化］.JAK2などが特徴であるとされています。 CD274とPDCD1LG2遺伝子の増幅により.免疫抑制タンパク質であるPD-L1とPD-L2が過剰発現している。 Zhang Wei教授：このサブタイプは.胃がんの悪性上皮細胞の9％にEBVが見つかっており.胃がんのウイルス由来を強調しています。 EBV型胃がんは.他のがん（大腸がん.子宮内膜がん.グリオブラストーマなど）と比べてDNAハイパーメチル化（CIMPなど）が高く.PIK3CA変異の頻度は高く.80％が非サイレントPIK3CA変異を有していますが.他のサブタイプでは稀です この変異は3％から42％であった。 EBV陰性胃がんにおけるPIK3CA変異の多くはキナーゼ領域（エクソン20）に生じるのに対し.EBV型ではより多く認められることから.EBV陽性・陰性胃がんのPI3K阻害剤への反応性が今後の研究の焦点となるものと思われます。 さらに.抗腫瘍免疫反応を高める免疫抑制タンパク質であるPD-L1/2が増加していることから.PDL1/2拮抗薬がこのタイプの胃がんに対する新しい治療オプションとなる可能性が示唆されました。