関節リウマチ（RA）は.滑膜の炎症と関節骨の破壊を特徴とする慢性の自己免疫疾患である。 そのため.RAの治療は.リウマチ学会の大きな関心事の一つとなっています。 アスピリンからCOX2阻害剤.ゴールド剤から様々な疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）.さらには評判の高いグルココルチコイドまで.RAの治療は1世紀近くも変遷を続けてきたのです。 特に.この10年間の生物学的製剤の開発は.RAの治療を新たな次元に押し上げ.RAが無敵の病気ではないことを人々に確信させることになりました。 首都医科大学玄武病院リウマチ・免疫科 Zhao Yi氏
しかし.RAとの戦いでは.高度な兵器だけでは不十分で.より合理的で効果的な戦闘戦略・方法が必要です。 各種兵器をいかに合理的に装備するか.攻撃のタイミングをどうするか.戦況をどう判断して次の攻撃計画を立てるか.等々.このRAバトルに勝つために考えなければならない重要な問題であろう。 1980年代以前のRAの治療は.第一選択薬と第二選択薬に分けられ.病気の進行度合いに応じて徐々に増量されていましたが.この治療方針では病気の改善.特に画像診断の進行停止に満足のいく結果が得られないことがわかってきました。 その後.RA発症初期に開始されるロワーラダーレジメンと呼ばれる複数のDMARDsの併用療法は.臨床的な進行をよりよく緩和し.関節の骨破壊を遅らせることができると認識されるようになりました。 近年.生物学的製剤が追加され.このレジメンはさらに充実し.MTXなどのDMARDsと生物学的製剤の併用が今日のRA治療の主流になっています。 生物学的製剤の使用により.関節の炎症.骨破壊.QOLが以前の状況に比べて大幅に改善したことが.多くの研究により明らかにされています。
集中治療とは.患者さんの疾患活動性に基づいた個別の治療計画を立て.綿密なフォローアップと治療効果に応じた適時の薬物調整を行い.疾患活動性を所定のレベル以下に低下させるか.一定期間内に臨床的寛解を達成することを目指します[1]。
RA の集中治療は.以下の点に重点を置く必要があります。
1. 早期薬物治療の重要性を強調する。
関節リウマチにおける骨破壊は.関節の炎症と密接に関係していることが明らかになってきています。 したがって.関節の炎症を早期にコントロールし.疾患活動性を改善することが.関節の骨破壊を食い止める効果の鍵となるのです。 初期のRAには明確な診断基準や定義がないため.臨床経験が特に重要であり.例えば抗CCP抗体などはRAの早期診断に役立つとされています。 近年.海外の研究では.早期RAを罹病期間2～3年以内とみなし.これらの患者さんにはDMARDsの併用や.これにホルモン剤や生物学的製剤を加えた治療を行い.完全寛解率は50％以上とされています。 このことから.RA疾患の予後を改善するためには.炎症がまだ強くない.あるいは炎症が骨にダメージを与えていない初期の段階で.炎症反応をコントロールする適切な薬剤を適時投与することが非常に重要であることがわかります。
2.RA患者における集中管理（タイトコントロール）。
集中治療の目的は.一定期間内に疾患活動性を低レベルまで低下させるか.臨床的寛解を達成することである。 近年.いくつかの海外研究によって.その根拠が示されています。 例えば.TICORA試験では.集中制御療法と従来の療法が比較されました。 RA患者のDAS28を2.4以下にすること.2年以内に臨床的寛解（DAS28＜1.6）またはベースラインから1.2減少することを目標とし.その結果.集中コントロール群はこれら3つの目標すべてにおいて従来治療群を上回った。 CAMERAの研究でも同様の結果が得られています。 なお.両試験とも.集中コントロール群のフォローアップが月1回であるのに対し.従来群は3カ月に1回であったことが特筆される。 このように.従来の治療レジメンと比較して.インテンシブコントロールは投与レジメンを強化するだけでなく.観察間隔をより密にすることで.疾患の変化に応じて投与レジメンをタイムリーに変更できるため.真の個別化治療が可能となります。
3.RAの薬理学的治療におけるmethotrexateの位置づけ
メトトレキサート（MTX）は.20年以上前からRA治療に使用されており.その有効性.安全性.信頼性.手頃な価格から.RA治療のゴールドスタンダードとして位置づけられています。 MTXの少量（20mg/w未満）長期単剤投与は.他のDMARDs単剤投与よりも有効であることが.多くの臨床試験で示されています。 MTXと他のDMARDsの併用は.リウマチ学会でRAの治療法として受け入れられています。 その結果.ACRのRA治療ガイドライン.EULARのRA治療勧告ともに.MTXがRA治療の主薬として採用されています。 生物学的製剤の登場によっても.MTXの役割が低下したわけではなく.それどころか.生物学的製剤とMTXの併用が両者単独よりも有効であることが.数多くの研究で明らかにされているのです。 集中治療に関する多施設共同無作為化比較試験（BeSt.TICORA.CAMERAなど）の多くは.MTXを治療の主薬として使用しています。 したがって.MTXはRAの集中治療の中核となる薬物です。 もちろん.MTXに耐えられない患者さんやMTX療法に反応しなかった患者さんには.速やかに他のDMARDsで再治療を行う必要があります。
4.バイオロジックの使用
生物学的製剤（抗TNFα抗体.抗IL-1抗体.抗CD20抗体）は.炎症を抑え.骨浸食を止めるという点で.RAの治療において画期的なものとなっています。 その結果.多くの国で生物学的製剤がRA治療ガイドラインに盛り込まれるようになりました。 現在では.RA患者が3～6ヶ月間のMTX療法（MTXと他のDMARDの併用を含む）に反応しない場合.生物学的製剤による治療をできるだけ早期に開始すべきであり.RA集中治療の重要な要素であると一般に受け入れられています。
5.グルココルチコイドの使用について
RAにおける副腎皮質ステロイドの使用については議論の余地があると思われますが.RA集中治療の概念に基づき.炎症初期にホルモンを短期間投与することにより.他のNSAIDsやDMARDsによる関節炎症の有効な制御や自己免疫反応の抑制に比類ない効果が得られることから.近年.海外の多くの研究では.RA早期集中治療薬として副腎皮質ステロイドが使用されています。 しかし.一般に.ホルモン療法開始時には炎症性寛解を誘導するために高用量（40mg-60mg/日）を使用し.6週間以内に7.5mg以下に急速に減量することが推奨され.10mg/日超のホルモン剤の長期投与は一般に避けなければならない。
RAに対する集中治療は.海外のいくつかの多施設共同臨床試験で確認されていますが.具体的なレジメンの決定や長期的な有効性の評価には.より多くのエビデンスに基づく根拠が必要です。 さらに.より臨床に近い集中治療プロトコルの開発は.今後検討すべき課題である。 また.集中治療プロトコルの開発には.早期RAの判定.臨床的寛解の基準.治療効果の評価システム.集中治療による患者の不便さや副作用など.細かい問題が残っている。 いずれにせよ.集中治療戦略の形成は.最終的にRAを克服するための人類の総攻撃の呼び水となり.実りある成果が得られると思われる。
参考文献
Bakker MF.Jacobs JW.Verstappen SM.Bijlsma JW.関節リウマチの治療におけるタイトコントロール：有効性と実現可能性。 Ann Rheum Dis.2007年。Nov;66 Suppl 3:iii56-60.
2. Sokka T, Envalds M, Pincus T. 関節リウマチの治療：抗リウマチ薬の使用に関するグローバルな視点 Mod Rheumatol, 2008;18(3): 228-39.
3.Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, Kincaid W, Porter D. Effect of the treatment strategy of tight control for rheumatoid (リウマチの治療戦略) 関節炎（TICORA試験）：単盲検無作為化比較試験 Lancet.2004 Jul 17-23;364(9430):263-9.
4. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, Heurkens AH, Schenk Y, ter Borg EJ, Blaauw AA, Bijlsma JW. 早期のメトトレキサートによる集中治療 Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial)。2007年11月;66（11）:1443-9。 Epub 2007年5月22日。
Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al.4つの異なる治療戦略の臨床的およびX線写真の結果。初期の関節リウマチの患者（BeSt試験）：無作為化比較試験 Arthritis Rheum.
Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al.4つの異なる治療戦略の臨床的およびX線写真の結果。初期の関節リウマチの患者（BeSt試験）：無作為化比較試験 Arthritis Rheum.