1.高悪性度グリオーマに対する放射線療法
KristiansenらとWalkerらによる2つの多施設共同第III相臨床試験の結果.放射線治療群と支持療法群の生存期間はそれぞれ9カ月対3.5カ月.10.5カ月対5.2カ月であり.統計的に有意差があったことから.グリオーマに対する術後放射線治療の基礎が築かれました。 高悪性度悪性グリオーマを最大99％切除すると腫瘍細胞数が109から107に減少し.手術後の補助放射線療法は患者の生存期間の延長に役立つ（レベルI証拠：Stewart 2002）。
1.1 放射線治療の適応：すべての高悪性度グリオーマは.手術後に放射線治療で補助的に治療する必要がある。 また.手術ができない.あるいは手術を拒否している確定診断の患者さんには.放射線治療が単独で適応となる場合があります。
腫瘍の評価：術後の放射線治療の線量や標的部位は.腫瘍の増殖部位.浸潤の程度.外科的完全切除の程度.切除範囲によって決まるため.術前・術後の腫瘍の評価は放射線治療の計画上.非常に重要である。 術前のMRIマルチシーケンス撮影を行い.MRI検査が禁忌の場合はCTプレーン＋エンハンスドスキャンで可能な限り腫瘍の画像情報を得るようにすること。
外科的切除の範囲を正確に評価するために.術前術後の画像の定量的体積分析をグリオーマの切除範囲の評価基準として使用する場合は.術後72時間以内にMRI/CTを繰り返すことが推奨される。 高悪性度グリオーマのMRIにおけるT1WI強調画像は.現在.画像診断の「ゴールドスタンダード」と認識されています。
1.2 放射線治療のタイミング
Irwin Cらによるレトロスペクティブ研究[iv]では.生存期間中央値は.放射線治療が術後2週目に開始された場合は58週.術後4週目に開始された場合は54週であった。 したがって.外科的切除後の早期放射線治療開始は.悪性神経膠腫の包括的治療の標準プロトコールとして推奨されます。
1.3 放射線治療対象領域
従来.全脳照射後に腫瘍床に局所的に照射する放射線治療法は.操作が簡単で局在性に問題がなく.CTVの範囲決定に困難はなかったが.全脳照射は生存率の優位性がなく.放射線治療の毒性が増大し.QOLを著しく低下させた。
画像診断技術や放射線治療技術の急速な発展に伴い.3次元コンフォーマル・ラジオセラピー（3D-RT）や強度変調放射線治療（IMRT）へと移行し.可能な限り最大の再発領域をターゲットとして.ターゲット領域の治療線量を高め.正常脳組織の保護をより高め.放射線治療による急性・長期反応の軽減とQOLの向上を可能にしました。Kitaらは.RCT WBRT40Gy＋局所トップアップ線量18Gyと局所放射線治療56Gyの間に生存期間の差はなかった（レベルIエビデンス）。
Phillipsらの研究結果[vi]（RCT）：60Gy/30回の局所照射36回と35Gy/10回の全脳照射32回で生存期間中央値はそれぞれ10.3ヶ月と8.7ヶ月（p=0.13）（証拠レベルI）。 したがって.現在.高悪性度グリオーマの治療には.局所放射線治療が推奨されています。
局所放射線治療における最大の難関は.初期臨床標的領域（CTV1）の特定である。 現在の画像診断技術では腫瘍の真の境界を正確に特定することができないため.CTV1を決定する際に腫瘍周囲の水腫領域を含める必要性が議論の的になっている。 海外の学者の中には.針生検により.病理学的悪性度II以上の神経膠腫腫瘍の周囲の水腫帯内に腫瘍細胞が浸潤していることを示した人もおり.神経膠腫の水腫帯が実際の神経膠腫浸潤範囲と考えられているのである。
MRI技術の発展に伴い.腫瘍縁の定義が変わる可能性があり.Pirzkallらは.88％の患者において代謝活性のある腫瘍がMRI-T2期で定義した領域を超えて広がる可能性があることを示した。 したがって.高悪性度グリオーマの場合.最初のCTVは増強腫瘍にFLAIR画像またはT2画像上の異常を加えた約2cmの範囲であり.後のfield reduction pushは増強腫瘍の外側2cmのみを含む。 RTOGは.CTV1は腫瘍周囲の水腫領域の外側2cmを含み46Gyを投与し.field reductionのCTV2はGTVから2cm離して.60Gy投与すべきと勧告している。
欧州がん研究治療機関（EORTC）が推奨するCTVの設定は.腫瘍周囲の浮腫領域をすべてカバーする必要性を強調していない。 多くの臨床研究により.悪性グリオーマはin situ再発を特徴とすることが示されている。 Hochbergら[viii]は死亡前2ヵ月以内にCTスキャンを受けた35人の患者を調査し.CTで示されたGBM再発病変の78％は原発腫瘍床から2cm以内.56％は腫瘍から1cm以内にあった。連続CTスキャンを受けた42人のGBMは90％が原発腫瘍から2cm以内の再発病変だった。 を原発巣の中に入れています。
最新の第III相臨床試験RTOG0525/EORTC26052-22053の結果では.COX解析により.全生存時間は使用した2つの放射線治療目標設定法（EORTC/RTOG）に依存しないことが示された[ix]。 Chang ELら[x]は.米国MD Anderson病院の目標設定法はGTVに対してCTV1であると報告している その結果.局所障害パターンはRTOGの設定と同様であった（field margins.field recurrenceともに10％）。
イタリアのSant Andrea病院はMD Anderson病院と同様の標的領域設定法を提案し.CTV1もGTVの外側2cmに拡大し.CTV1の体積が250cm3以上であればCTV1を50Gyまで照射し.GTVの外側1cm（CTV2）に縮小して60Gyの線量とし.結果を一致させるというものである。
開発の方向性として.ターゲットエリアの決定は.物理的なアウトラインから生物学的なアウトラインに移行します。 放射線治療を受けた術後患者39名を対象とした研究では.これらの患者の74％が.T1強調MRIで発見された腫瘍体積よりもメチオニン（MET）-PETで発見された腫瘍体積が大きかったことが示された。 構造イメージングと代謝イメージングパラメータを使用して生物学的標的を特定するMET-PETは.活動性腫瘍の残存の観点から放射線治療を誘導し.悪性神経膠腫手術後の標的領域の概要を示すことに意味がある（証拠に基づく医療に関するレベルIIエビデンス）。
1.4 放射線治療量
Walker MDら[xi]は.BTCG（Brain Tumour Cooperative Group）レジメンで治療した患者420人のデータの線量効果分析を行い.総線量を50Gyから60Gyに増やした場合.治療群で生存期間中央値が28週から42週に増加した（証拠レベルI）。 Bleehen NMら[xii]は443人の患者を分析し.1年生存率は45Gy/20回投与に対して60Gy/30回投与の合計線量で39％と29％（P = 0.04）.生存期間中央値はそれぞれ12ヶ月と9ヶ月.P = 0.007 （証拠レベルI）.両研究は45Gyから60Gyという線量範囲での有効性と線量との正の相関を示唆した。 60Gyの投与が適切である。 60Gy以上の線量では.線量を上げることで効果を上げ続けることができるのでしょうか？
RTOG 7401/ECOG 1374では600人以上の患者が60Gy群と70Gy群に無作為に割り付けられたが.生存期間中央値はそれぞれ9.3カ月と8.2カ月で全生存期間に差はなく（証拠レベルI）.高線量群では減少していた。
無作為化前向き試験において.Souhamiら[xiii]（RTOG9305）は.BCNU化学療法で補った60Gyの通常放射線療法後のGBM患者203人を分析し.腫瘍サイズに応じて15～24Gyの照射量で.術後残存病変をターゲットに.定位放射線手術とSRSの効果を比較し.中央生存期間はなしとした。 13.5ヶ月と13.6ヶ月.p=0.57）（レベルIエビデンス）。 Chan氏らはIMRTで70-90Gyまで線量を押し上げたが.効果は見られなかった(レベルIIエビデンス)。
Laperriereら[xiv]は.従来の放射線治療後の悪性神経膠腫患者の線量を押し上げるために小線源療法を用い.外部照射のみ（50Gy.25回.n=69）と外部照射後に125Iを一時定位植え込み.腫瘍の周囲に最低60Gyを照射する群（n=71）にランダムに割り振りました。 (n=71).
生存期間中央値は.2群間で有意差はありませんでした（13.8ヵ月対13.2ヵ月.p=0.49）（レベルIIエビデンス）。 この結果も.これらの結論を支持するものである（証拠レベルI）。 また.60Gyと70Gy-80Gyの高線量群に分けたコンフォーマル・ラジオセラピーを用いた田中ら[xvi]のように.高線量の有用性を示す研究もいくつかあり.2年生存率はGBMで11.4%と38.4%.AAで44.1%と78.1%.5年生存率はそれぞれ14.7%と51.3%となった（証拠レベル III）。
照射線量の範囲内で照射量を増加させることにより生存率が向上するが.従来の放射線治療の総線量が60Gyを超えると.生存率の向上は見られなかった。 3D-CRTやIMRTは.標的領域のコンフォーマリティが向上し.正常組織の保護に優れ.より高い放射線治療線量が得られ.周辺組織のリスクを高めないという利点があるが.これらの線量押し上げ方法の有効性は証明されておらず.臨床研究に限定して慎重に適用することが必要である。
したがって.現在.放射線治療の総推奨線量は54-60Gyで.30-33回で分割しています。 定位放射線治療は.従来の外部照射後の局所的なプッシュ線量として.または再発腫瘍の治療の選択肢としてのみ使用されるべきである。
1.5 分画の変更は生存に影響しない Carstenら[xvii]は.1997年1月から2002年6月に発表された過分割または加速過分割の21の臨床研究のメタアナリシスを行い.従来の分割放射線治療に対する分割方法の変更の生存改善という観点での優位性は示さなかった（証拠レベルI）。
RTOG83-02試験は.悪性神経膠腫患者747人を対象とした前向き無作為化第I/II相試験で.高線量分割/加速度分割放射線治療がそれぞれ64.8Gy, 72Gy, 76.8Gy, 81.6Gy, 1日2回.すべて 1.2Gy で行われ.高線量分割放射線治療はそれぞれ 48Gy, 72Gy, 76.8Gy, 81.6 Gyで投与されました。 でそれぞれ48Gy.54.4Gyを1日2回照射し.最終アウトカムでは治療群間の生存期間中央値に有意差はなく（レベルIエビデンス）.1998年のRTOG8302のこの結果から.従来の60Gy1回30回の放射線治療と超分割放射線治療72Gy1日2回の比較第III臨床試験となり.1.2Gy ここでも生存率の差は認められませんでした（レベルIIエビデンス）。
以上の研究結果より.高悪性度グリオーマでは.ショートコースマクロセグメンテーション.加速ハイパーセグメンテーションのいずれも.従来の分割線量のセグメンテーションと比較して有意にOSを改善しなかったため.高悪性度グリオーマでは従来の分割線量の放射線治療が推奨されます。
1.6 放射線同時照射療法
欧州がん研究治療機関（EORTC）とカナダ国立がん研究所（NCIC）による大規模な第III相臨床試験で.多形性膠芽腫（GBM）患者に対して.標準的な術後放射線療法とテモゾロミド（TMZ）の併用療法.およびTMZ補助化学療法を6サイクル行うことにより.生存期間中央値が12カ月から15カ月.2年生存率が10.4％から26.5％に増加したことが実証されました。 この結果は.一連の研究によって確認された。 米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）ガイドライン.悪性神経膠腫に関する欧州ガイドライン.カナダGBMコンセンサスはいずれも悪性神経膠腫に対する術後放射線療法を標準治療としている（証拠レベルI.強く推奨）。 レジメンは具体的には.放射線治療の全コースに.テモゾロミド75mg/m2を42日間経口投与する化学療法を併用することです。
放射線治療の約1時間前に投与し.放射線治療中は.照射を行わない日でも同じ時間に投与すること。 アジュバントテモゾロミドは.放射線治療4週間後に150mg/m2を5日間連続で28日間投与し.血液学的合併症を検出しながら.忍容性が高ければ200mg/m2に増量する。臨床および画像評価は.一般にアジュバント化学療法を3コース行った後に行い.偽進行があれば最大6コースまで継続投与が推奨される。 治療による改善が持続している患者さんには.治療サイクルの延長を検討することがあります。 3コースの治療で再発した場合は.再手術または別の化学療法レジメンへの変更が推奨されます。
1.7 放射線治療の有効性の評価
放射線治療や同時照射の後.悪性神経膠腫は無進行.早期進行.偽進行.再発.放射線壊死など様々な画像変化を示すことがありますが.中でも偽進行は治療中や治療後すぐに現れることが多く.臨床治療の過程で真剣に考えなければならないものです。
(1) 偽進行：悪性神経膠腫に対する放射線治療後.特にTMZ併用治療後に.元の増強病変が拡大する現象.あるいは新たな増強病変が出現することが多いが.治療をしなくても徐々に沈静化し.画像上腫瘍の進行に似ているため偽進行と呼ばれる。 この現象をPsPr(Pseudo-Progression)と呼びます。
(2) 偽増殖の臨床的特徴
擬似進行は治療終了後2ヶ月以内に見られることが多く.腫瘍の進行とは無関係な治療関連反応である。 発生率は放射線治療量や化学療法に関連しており.年齢や照射量に関連するかどうかは不明である。 臨床症状もなく.従来の放射線壊死の概念とは異なり.無治療でも縮小したり.安定した状態を保つことができる。
(3)PsPr/PDの微分化
臨床症状や徴候の変化は.再発や偽増悪を予測・決定するものではありません。 神経膠腫の放射線治療後には偽進行.再発.壊死などの複数の反応が共存することが多いが.MR perfusion.MRS.DWI.FDG-PETなどの現在の画像診断ではそれらの鑑別にほとんど役に立たないため.医師の臨床経験の重要性が特に強調されている。 11C-メチオニンや18F-エチルチロシンなどのアミノ酸を用いた新しいトレーサーは.その同定にいっそう役立つ。
(4) 偽増殖の発生率
放射線治療単独では9％に偽進行が認められ.テモゾロミドと放射線治療の併用では21-31％に偽進行が認められた。 放射線治療単独よりも併用で偽進行の発生率が高く.MGMT発現またはMGMTメチル化の低い人では偽進行の発生も有意に高く.偽進行の発生は生存期間の延長を意味すると考えられた。
(5) テモゾロミドと放射線治療併用後の早期病勢進行の管理
化学療法・放射線療法併用後に臨床症状を伴わない進行性の病変が生じた場合は.原則としてtemozolomideによる術後補助化学療法を継続することとしています。 臨床症状がある場合や.増強病変が短期間で急激に増加する場合は.生検や手術を検討する必要があります。 術中病変が主に壊死していることが判明した場合.テモゾロミド補助化学療法を継続することが正当化される。
高悪性度グリオーマに対する放射線治療技術の概要
1.放射線治療の全コースにおいて.TMZ 75mg/m2/dによる同時照射は.術後できるだけ早く開始することが推奨される。
MRIのT1強調画像で示される術後残存腫瘍および/または手術腔を標的領域GTVとし.コンフォーマル・テクニックまたは強度変調法による局所放射線治療が推奨される。 CTV1/CTV2 0.3cm～0.5cmの3次元的なエクセンタレーション（各ユニットの配置と組み合わせ）。 脳幹や視神経交差部などの重要な部位では.高線量領域が重要な部位にかからないように.GTVを適切に外側に配置しています。
3.照射線量：6-8MV-X線照射を選択し.PTV1=45-50Gy/25-28回.PTV2=60Gy/30-33回.毎回1.8Gy-2Gy.週5回を満たすように95%アイソドーズラインを設定します。 危険な臓器の制限：脳幹.視神経交差部.下垂体最大量54Gyを超えないこと。
3Dコンフォーマル・放射線治療や強度変調放射線治療を実施できない病棟では.従来の一般的な放射線治療が必要な治療法である。 局所放射線治療では.片側の正常な構造を保護し.1フィールド＋トップフィールドを採用し.ウェッジプレート法で線量分布を改善し.正中線に位置する腫瘍には3フィールド照射法を採用し.3Dコンフォーマル・放射線治療や強度変調放射線治療と同じ線量と分割パターンで照射するとよいだろう。 定位放射線治療（FSRT/SRS）は.従来の外部照射後の小さな腫瘍の治療.または再発腫瘍の治療の選択肢としてのみ推奨されます。