オランザピン錠の使用方法

by Specialist

承認日
オランザピン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
注意事項
取扱説明書
言葉

 認知症に関連する精神病性障害の高齢者治療における非定型抗精神病薬の使用は.死亡リスクを増加させる。 認知症に関連する精神病性障害の高齢者を対象とした17のプラセボ対照臨床試験（平均治療期間10週間）の解析では.薬剤投与群の死亡リスクはプラセボ対照群に比べ1.6～1.7倍であることが明らかになった。 典型的な10週間の対照試験では.死亡率は薬剤投与群で約4.5％.プラセボ対照群で約2.6％でした。 死因はさまざまですが.心不全や突然死などの心血管系疾患や肺炎などの感染症による死亡がほとんどです。 観察研究では.非定型抗精神病薬と同様に.定型抗精神病薬の使用は死亡率を増加させることが示されています。 観察研究で死亡率が上昇したのは.抗精神病薬を使用している一部の患者の特性が不明確であることが原因であると考えられる。 オランザピンは.認知症関連の精神病性障害の治療には承認されていない（［使用上の注意］を参照）。

 薬剤名］。
一般名：オランザピン錠
英語名：Olanzapine Tablets
羽生ピンイン：Aodanping Pian
原材料名
有効成分：Olanzapine
化学名：2-メチル-4-（4-メチル-1-ピペラジニル）-10H-チエノ［2,3-b］［1,5］ベンゾジアゼピン
化学構造式。

分子式：C17H20N4S
分子量：312.43
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを剥がすと淡黄色から黄色に見えます。
効能・効果
Olanzapineは.統合失調症の治療に使用されます。
オランザピンによる初期治療が有効な患者さんでは.臨床症状の改善を維持するために強化療法が有効である場合があります。
Olanzapineは.中等度から重度の躁病の治療に使用されます。
オランザピン治療が有効な躁病患者において.オランザピンは双極性障害の再発を予防する可能性があります。
仕様
(1) 2.5mg (2) 5mg (3) 10mg
用法・用量
大人
統合失調症
オランザピンとして推奨される開始用量は10mg/日.1日1回投与である。
躁病エピソード
推奨される開始用量は.単剤療法では15mg.併用療法では1日1回10mgである。
双極性障害における再発の防止
開始時の推奨用量は10mg/日である。 躁病でオランザピンによる治療を受けている患者さんには.再発予防のための維持治療量はこれまでと同じです。 新たな躁病.混合病.うつ病エピソードに対しては.オランザピン治療を継続し（必要に応じて適切な用量調整を行う）.臨床的適応に応じて感情症状に対する補助的な治療を併用する必要があります。
なお.統合失調症.躁病および双極性障害における再発予防のための治療量は.個々の臨床状況に応じて5～20mg/日の範囲で調節することができる。 推奨される開始用量は.適切な臨床的再評価の後.24時間以上の間隔を空けてのみ増量することが推奨される。 オランザピンは摂食因子を考慮せずに投与する必要があり.食物は吸収に影響を与えない。 中止の際は.漸次減量を検討すること。
特殊な集団
腎機能障害および肝機能障害のある患者
このような患者さんには.より低い開始用量（5 mg）を考慮する必要があります。 中等度の肝不全（肝硬変.Child-Pugh）
グレードAまたはB)は.5mgから開始し.慎重に増量すること。
喫煙者
非喫煙者の開始用量および用量範囲は.通常.喫煙者と比較して調整されるべきではない。 喫煙はオランザピンの代謝を誘導するので.臨床評価を行い.必要に応じてオランザピンの増量を検討することが推奨される。
代謝を遅くする要因が複数ある場合（女性.高齢者.非喫煙者）は.開始用量を少なくすることを考慮する必要があります。 また.増量も必要な場合は控えめにすべきです。
副次的な反応]。
以下は.本製品の海外向け説明書の情報から引用しています。 本製品は.中国では18歳未満の小児への使用は承認されていません。
大人
オランザピンの使用に関連して臨床試験で報告された主な有害事象は.眠気.体重増加.好酸球増多.プロラクチン増加.コレステロール・血糖・トリグリセリド値上昇.糖尿.食欲増進.めまい.静坐不能.パーキンソニズム.白血球減少.好中球減少.ジスキネジア.姿勢低下.抗コリン作用.肝機能障害などであった。 一過性の無症状性トランスアミナーゼ上昇.発疹.倦怠感.疲労.発熱.関節痛.アルカリホスファターゼ増加.γ-グルタミルトランスペプチダーゼ増加.高尿酸血症.高クレアチンホスホキナーゼ.浮腫。
副作用一覧
自然発生的な報告および臨床試験で得られた副作用と検査所見を以下に示します。 各頻度グループ内では.副作用を重篤度の低い順に記載しています。 頻度用語の定義は以下の通り：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.たまにしかない（≧1/1000～<1/100）.少ない（≧1/10000～<1/1000）.非常に少ない（<1/10000）.不明（入手データから推定できない）です。
非常によくある 一般的 時々 稀に不明 血液およびリンパ系障害 好酸球増加症
白血球減少症10
好中球減少症10 血小板減少症11 免疫系障害 アレルギー反応11 代謝・栄養障害 体重増加1
コレステロール値の上昇2,3
血糖値上昇4
トリグリセリド値の上昇2,5
糖尿病
食欲増進 糖尿病または糖尿病の悪化時にケトアシドーシスや昏睡を伴うことがあり.致命的な症例もある11 低体温症12 神経障害 眠気
めまい
じっとしていられない6
パーキンソン症候群6
運動障害6 てんかん.ほとんどの症例で発作歴または発作の危険因子が報告されている11。
ジストニア（目を回す動作を含む）11
遅発性ジスキネジア11
アムネジア9
構音障害
吃音11
レストレスレッグス症候群 神経遮断薬 悪性症候群12
中止反応7,12
 心臓疾患 徐脈
QTc 間隔の延長 心室性頻拍・心室細動.突然死11 血管系疾患 体位性低血圧10 血栓塞栓症（肺塞栓症.深部静脈血栓症を含む） 呼吸器.胸部.縦隔疾患 鼻出血9 消化器系疾患 便秘や口渇.鼓腸など軽度の一過性の抗コリン作用9 膵炎11 肝胆系疾患 一過性の無症状肝トランスアミナーゼ（ALT.AST）の上昇.特に投与初期に見られる。 肝炎（肝細胞障害.胆汁うっ滞性障害.混合肝障害を含む）11 皮膚及び皮下組織障害 発疹 光線過敏症 脱毛 好酸球増加と全身症状を伴う薬剤反応（DRESS） 筋骨格及び結合組織障害 関節痛9 横紋筋融解11 腎及び排尿障害 尿失禁.尿閉.及び排尿困難
尿失禁.尿閉.排尿困難11 妊娠・出産後・周産期障害 新生児離脱症候群 生殖・乳房障害 男性勃起不全
男女の性欲減退 無月経
バストアップ
女性の胸のオーバーフロー
女性化乳房・乳房肥大 勃起異常12 全身および薬剤投与部位の障害 衰弱 疲労 浮腫
発熱10 臨床検査値 血漿プロラクチン値上昇8 アルカリフォスファターゼ上昇10
クレアチンホスホキナーゼの上昇11
ガンマ・グルタミル・トランスペプチダーゼ上昇10
尿酸値の上昇10 総ビリルビン値の上昇1 臨床的に有意な体重の増加は.ベースラインの肥満度（BMI）のすべてのカテゴリーで観察されました。 短期投与（期間中央値47日）後.ベースライン体重の7％以上の体重増加が非常に多く（22.2％）.15％以上が普通（4.2％）.25％以上が時々（0.8％）であった。 体重増加は，ベースライン体重の7％以上，15％以上，25％以上が，長期投与（48週間以上）により，それぞれ64.4％，31.7％，12.3％と非常に多かった。
2 ベースラインで脂質異常が認められなかった患者さんでは.空腹時脂質値（総コレステロール.LDLコレステロール.トリグリセリド）の平均値の上昇がより大きくなっていました。
3 ベースライン時の空腹時総コレステロール値は正常値（<5.17 mmol/l）から高値（≥6.2 mmol/l）まで観察されました。 空腹時総コレステロール値は.ベースラインの臨界値（≥5.17 – <6.2 mmol/l）から高値（≥6.2 mmol/l）に変化することが一般的であることがわかった。
4 ベースライン時の空腹時血糖値は正常値（<5.56mmol/l）から高値（≥7mmol/l）まで観察されました。 空腹時血糖値が基準値（≧5.56 – <7 mmol/l）から上昇（≧7 mmol/l）に変化することが一般的であった。
5 ベースライン時の空腹時トリグリセリド値は正常値（<1.69mmol/l）から高値（≥2.26mmol/l）まで観察されました。 空腹時トリグリセリドは.ベースラインの閾値（1.69mmol/l以上-2.26mmol/l）から上昇（2.26mmol/l以上）へと変化することが一般的であることがわかった。
6 臨床試験において.オランザピン投与群ではパーキンソン症候群及びジストニアの有病率に高い値が認められましたが.プラセボ投与群との間に統計的な有意差は認められませんでした。 オランザピン投与群では.ハロペリドール漸増投与群に比べ.パーキンソン症候群.静坐不能およびジストニアの発現率が低かった。 個々の患者の急性及び遅発性錐体外路運動障害の病歴に関する詳細な情報がないため.オランザピンが遅発性ジスキネジア及び／又は他の遅発性錐体外路症候群を引き起こしにくいと結論づけることはできません。
7 オランザピンを突然中止した場合.発汗.不眠.振戦.不安.吐き気.嘔吐などの急性症状が報告されている。
8 12週間までの臨床試験において.オランザピン投与患者の約30％が.ベースラインのプロラクチン値は正常であったものの.血漿プロラクチン濃度が正常範囲の上限を上回った。 これらの患者の大半は.正常範囲の上限の2倍以下に留まる.より軽度の上昇を示した。
9オランザピン総合データベースの臨床試験から特定された有害事象。
10 オランザピン包括的データベースの臨床試験の測定値で評価した。
11市販後の自発的な報告から特定された有害事象で.オランザピン包括的データベースを用いて発生率が決定されたもの。
12市販後の自発報告から特定された有害事象で.オランザピン包括データベースから95％信頼区間の上限値を用いて発生率を推定した。
長期暴露（少なくとも48週間）
体重増加.総/低/高密度リポ蛋白コレステロールまたはトリグリセリドに対する有害反応.臨床的に重要な変化を示した患者の割合は.時間の経過とともに増加しました。 9～12ヶ月の治療を完了した成人患者では.約6ヶ月後に平均血糖値上昇速度が緩やかになりました。
特殊な集団のための追加情報
高齢の認知症患者を対象とした臨床試験において.オランザピン投与群ではプラセボ投与群と比較して死亡及び脳血管障害の有害事象の発生率が高かった（【注意事項】を参照）。 このグループのオランザピン使用に伴う副作用のうち.歩行異常と転倒が非常に多くみられました。 肺炎.体温上昇.眠気.紅斑.幻覚.尿失禁が多くみられた。
薬物（ドパミンアゴニスト）によりパーキンソン病に伴う精神病を発症した患者を対象とした臨床試験において.パーキンソン病症状の悪化や幻覚がよく報告され.プラセボ群よりも高い頻度で報告されています。
双極性躁病患者を対象とした臨床試験において.バルプロ酸とオランザピンの併用による好中球減少症の発生率は4.1％でした。その要因として.血漿中のバルプロ酸の濃度が高いことが考えられます。 オランザピンとリチウム又はバルプロ酸との同時投与により.振戦.口渇.食欲増進及び体重増加の発現率が増加した（10％）。 また.言語障害の報告もよくあります。 急性期治療期間（最長6週間）において.オランザピンとリチウム又はビスプロピオネートの併用投与で.17.4％の患者がベースライン体重から³7％の体重増加を示しました。 双極性障害患者の再発予防を目的としたオランザピンの長期投与（最長12ヶ月）は.39.9%の患者でベースラインから³7%の体重増加と関連していた。
小児患者
青年期と成人期を比較した臨床試験はなかったが.青年期の試験データは成人期の試験データと同等であった。
以下の表は.成人患者よりも青年患者（13～17歳）で.あるいは青年患者のみを対象とした短期臨床試験で.発現頻度が高いと報告された副作用をまとめたものです。 臨床的に有意な体重増加（7％以上）は.同程度の曝露を受けた成人と比較して.青少年集団でより頻繁に発生しました。 体重増加の程度と臨床的に有意な体重増加を経験した思春期の患者の割合は.長期間の曝露（少なくとも24週間）を受けた思春期の患者の方が.短期間の曝露を受けた患者よりも高かった。
各頻度グループ内では.副作用を重篤度の低い順に記載しています。 掲載した頻度用語の定義は以下の通り：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）。
代謝・栄養障害
非常に一般的：体重増加13.トリグリセリド値の上昇14.食欲増進
共通：コレステロール値の上昇15 神経障害
非常に一般的：鎮静作用（以下を含む：眠気.無気力.睡魔） 消化器系疾患
一般名：ドライマウス肝胆膵疾患
非常に一般的：肝トランスアミナーゼ(ALT/AST)の上昇 ラボラトリーテスト
非常に多い：総ビリルビン値の減少.GGT値の増加.血漿プロラクチン値の増加16.13 ベースライン体重（kg）の7%以上の体重増加は非常に多く（40.6%）.短期投与（期間中央値22日）では15%以上（7.1%）と25%以上（2.5%）であった。 長期投与（24週間以上）により.89.4%がベースライン体重の7%以上.55.3%が15%以上.29.1%が25%以上増加しました。
14 症例では，空腹時トリグリセリド値がベースラインの正常値（<1.016 mmol/l）から上昇値（≥1.467 mmol/l）に変化し，ベースラインの閾値（≥1.016 mmol/l – <1.467 mmol/l ）から上昇値（≥ 1.467 mmol/l）への変化も認められた．
15 ベースラインの空腹時総コレステロール値が正常（<4.39 mmol/l）から高値（≥5.17 mmol/l）へ変化することが共通して観察された。 ベースラインの臨界値（≥4.39 – <5.17 mmol/l）から空腹時総コレステロールの上昇（≥5.17 mmol/l）への変化は非常に一般的であった。
思春期の患者の1647.4％で血漿プロラクチン値の上昇が報告された。
禁忌事項]。
オランザピンは.本製品の成分に対して既知の過敏症を持つ患者には禁忌とされています。 オランザピンは.狭角緑内障のリスクが知られている患者には禁忌とされています。
注意事項]をご覧ください。
以下の情報は.製品の海外向け説明書から抜粋したものです。 本製品は.中国では18歳未満の小児への使用は承認されていません。
抗精神病薬による治療中.患者の臨床症状の改善には数日から数週間かかることがあり.その間.患者の状態を注意深く観察する必要があります。
認知症に伴う精神疾患および/または行動障害
オランザピンによる治療は.死亡および脳血管イベントのリスクが高まるため.認知症に伴う精神病および/または行動障害を持つ患者には推奨されません。 プラセボ対照臨床試験（6～12週間）では.認知症に伴う精神疾患および/または行動障害を持つ高齢者（平均年齢78歳）を対象としました。 オランザピン投与群では.プラセボ投与群に比べ死亡率が2倍上昇しました（それぞれ3.5％.1.5％）。 しかし.死亡率の増加は.オランザピンの用量（1日平均用量4.4 mg）および投与期間とは相関が認められなかった。 死亡率増加の危険因子としては.65歳以上の年齢.嚥下障害.鎮静状態.栄養不良や脱水.肺疾患（吸引性または非吸引性の肺炎など）.ベンゾジアゼピン系の併用が挙げられた。 しかし.これらの危険因子を除くと.オランザピン投与群の死亡率はプラセボ投与群に比べ依然として高かった。
同臨床試験において.脳血管障害（CVAE：脳卒中.一過性脳虚血発作）が報告され.その中には死亡例も含まれています。 脳血管系の有害事象の発生率は.オランザピン投与群ではプラセボ投与群の3倍であった（それぞれ1.3％対0.4％）。 オランザピンおよびプラセボで治療され.脳血管系の有害事象を発症したすべての患者には.既存の危険因子があった。 オランザピン投与に伴うCVAEの危険因子として.75歳以上.血管性/混合型認知症が挙げられた。 これらの試験において.オランザピンの有効性は確認されていない。
パーキンソン病
オランザピンは.パーキンソン病およびドパミンアゴニストに関連する精神病の治療には推奨されません。 臨床試験において.オランザピンを服用したこのような患者において.パーキンソン病症状の悪化や.プラセボと比較してより一般的で頻繁な幻覚が報告されており.これらの患者における精神病症状に対する有効性はプラセボと同程度である。 これらの試験では.定常状態を維持するために最も有効量の少ない抗パーキンソン病薬（ドパミンアゴニスト）から投与を開始し.試験期間中は使用する抗パーキンソン病薬の種類と用量を統一するよう患者さんにお願いしています。 オランザピンの開始用量は2.5mg/dayで.治験責任医師の判断により15mg/dayまで調整されました。
神経遮断薬悪性症候群(NMS)
NMSは.抗精神病薬に関連した致命的な疾患である可能性があります。 NMSの臨床症状には.高熱.筋緊張.精神状態の変化.植物神経系の不安定さ（不整脈または血圧.頻脈.発汗.不整脈）などが含まれます。 その他.クレアチニンホスホキナーゼの上昇.ミオグロビン尿（横紋筋融解症）.急性腎不全などの徴候が現れることがあります。 NMSの臨床症状がある場合.またはNMSの他の臨床症状がなく原因不明の高熱がある場合.オランザピンを含むすべての抗精神病薬を中止する必要があります。
高血糖と糖尿病
高血糖および/または糖尿病の発症または進行は.時にケトアシドーシスまたは昏睡を伴い.その中には死亡例も含まれるとの報告がある。 また.体重増加の既往がある症例も報告されており.その要因の一つと考えられることから.抗精神病薬使用ガイドラインに基づき.ベースライン時.オランザピン投与12週目.その後1年毎に患者の血糖値を測定するなど.適切な臨床モニタリングが推奨されています。 抗精神病薬（オランザピン錠を含む）投与中の患者については.高血糖の徴候及び症状（口渇.多尿.過食.倦怠感等）を観察し.糖尿病患者及び糖尿病の危険因子を有する患者については.悪化しないように定期的に観察し.体重は定期的に観察する（例：投与前.オランザピン投与4週.8週.12週及びその後の各四半期において）。
脂質の変化
プラセボ対照臨床試験において.オランザピン投与患者において脂質の異常な変化が観察されている。 脂質の変化.特に脂質異常症及び脂質異常症の危険因子を有する患者における脂質の変化は.臨床において適切にモニターされるべきであり.抗精神病薬（オランザピン錠を含む）を使用している患者は.抗精神病薬使用ガイドラインに従って.定期的に（例えばベースライン時.オランザピン投与12週時及びその後5年毎に）脂質についてモニターする必要があります。
抗コリン作用
オランザピンの抗コリン作用は.孤立した実験により実証されているが.臨床試験において抗コリン作用に関連する事象はほとんど発生していない。 しかしながら.併存疾患を有する患者の治療におけるオランザピンの臨床経験は限られており.前立腺肥大症や麻痺性腸閉塞およびその関連疾患のある患者には.オランザピンを慎重に使用することが推奨されます。
肝機能
薬物投与中.特に治療初期には.一過性の無症状な肝アミノトランスフェラーゼ（ALT/AST）の上昇を経験することがよくあります。 したがって.ALTおよび/またはASTが上昇している患者.肝障害の徴候または症状がある患者.限定的な肝減弱を示した患者.および肝毒性を有する可能性のある薬剤による治療を受けている患者においては.オランザピンは慎重に使用する必要があります。 肝炎（肝細胞障害.胆汁性障害.混合型肝障害を含む）と診断された場合は.オランザピンの投与を中止すること。
好中球減少症
オランザピンは.何らかの原因で白血球数および／または好中球数が減少している患者.好中球減少を引き起こす薬剤を服用している患者.薬剤による骨髄抑制／毒性作用の既往がある患者.合併症.放射線療法または化学療法により骨髄抑制がある患者.好酸球増多または骨髄異形成の患者では慎重に使用する必要があります。 オランザピンとバルプロ酸ナトリウムを併用した場合.好中球減少がよくみられます。
製造中止の反応
オランザピンを突然中止した場合.発汗.不眠.振戦.不安.悪心又は嘔吐等の以下の急性症状がまれに認められる（0.01％以上及び<0.1％）。
QT間隔
臨床試験において.オランザピン投与患者において臨床的に有意なQTc間隔の延長（ベースライン後のどの時点でも［QTcF］≧500msecの患者）が時折認められたが.発生した心関連事象はプラセボと比較して統計的に有意な差はなかった。 しかし.オランザピンとQTc間隔を延長することが知られている他の薬剤.特に高齢者.先天性QT延長症候群.うっ血性心不全.心筋肥大.低カリウム血症.低マグネシウム血症との併用には注意が必要である。
静脈塞栓症
オランザピンによる治療と静脈塞栓症の発症との時間的な関連性が時折（0.1%以上.<1%）報告されているが.両者の関連性は確認されていない。 しかし.統合失調症患者はしばしば後天性静脈塞栓症のリスクを抱えているため.静脈塞栓症に関連するすべての危険因子（患者の固定化など）を考慮し.予防策を講じる必要があります。
一般的な中枢神経系への影響
オランザピンの基本的なCNS作用に鑑み.他の中枢作用薬との併用やアルコールを摂取している患者への使用には注意が必要である。 単離されたオランザピンはドーパミン拮抗作用を示すため.直接的または間接的なドーパミンアゴニストの作用に拮抗する可能性があります。
痙攣（けいれん
オランザピンは.痙攣性発作の既往歴のある患者や痙攣性発作の閾値を低下させる因子を持つ患者には慎重に使用する必要がある。 オランザピンによる痙攣が時折報告されており.これらの症例の大半は痙攣の既往と痙攣の危険因子が報告されています。
遅発性ジスキネジア
期間1年以下の対照試験において.オランザピンは治療関連ジスキネジアの発生率を有意に低下させた。 しかし.長期間の使用により遅発性ジスキネジアのリスクが高まります。 したがって.オランザピン投与患者に遅発性ジスキネジアの徴候または症状が現れた場合には.減量または投与中止を検討する必要があります。 これらの症状は.投与中止後.一過性に悪化することがあります。
体位性低血圧
高齢者を対象としたオランザピンの臨床試験において.時折.姿勢低揚が報告されています。 65歳以上の患者さんにオランザピンを投与する場合は.患者さんの血圧を定期的にモニタリングすることが推奨されます。
心臓突然死
オランザピン使用による患者の心臓突然死は.オランザピンの市販後報告で報告されている。 レトロスペクティブな観察研究において.オランザピンで治療を受けている患者の心臓突然死のリスクは.抗精神病薬を服用していない患者の約2倍であることが示されました。 本試験の複合試験の結果.オランザピンは他の非定型抗精神病薬と同程度のリスクで本事象が発生することが示された。
小児患者
13歳～17歳の患者を対象とした臨床試験では.体重増加.代謝異常.プロラクチン増加など.さまざまな副作用が確認されています。
ラクトース
オランザピン錠は乳糖を含んでいます。 稀な遺伝性ガラクトース不耐症.ラプロラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良の患者には禁忌である。
運転や機械操作の能力への影響
オランザピンが運転や機械操作の能力に及ぼす影響については.これまで研究されていません。 オランザピンは眠気やめまいを引き起こすことがあるので.患者は自動車を含む機械の操作に注意する必要があります。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠
妊娠中の女性を対象とした適切な対照臨床試験は行われていない。 すでに妊娠している患者.またはオランザピン治療中に妊娠を計画している患者は.医師に知らせる必要があります。 限られた経験しかないため.この薬剤は.可能性のある利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用する必要があります。
妊娠第2期に抗精神病薬（オランザピンを含む）を使用している母親は.新生児に様々な重症度と持続期間の有害反応（錐体外路症状及び／又は離脱反応を含む）のリスクがあり.激越.高血圧.低血圧.振戦.傾眠.呼吸困難.哺乳障害が報告されています。 そのため.新生児は注意深く観察する必要があります。
母乳育児

健康な女性を対象とした授乳期試験において.オランザピンは母乳を通じて排泄された。 定常状態における乳児の平均薬物曝露量（mg/kg）は.母親のオランザピン投与量（mg/kg）の1.8％と推定された。 オランザピンを服用中の患者には.乳児に母乳を与えないよう指導すること。
受胎能力

生殖能力への影響は不明です。
[小児用］。
中国における18歳未満の小児および思春期の患者への本製品の使用に関する安全性および有効性は確立していません。
老人用】について］
通常.低用量（5mg/日）からの開始は行わないが.65歳以上の高齢者では.臨床的な適応があれば低用量からの開始を考慮すること。
薬物相互作用】について］
相互作用の研究は.成人のみで行われています。
オランザピンに影響を与える可能性のある相互作用

オランザピンはCYP1A2によって代謝されるため.このアイソザイムを特異的に誘導または阻害する物質がオランザピンの薬物動態に影響を与える可能性があります。
CYP1A2誘導

喫煙やカルバマゼピンによりオランザピンの代謝が誘導され.オランザピンの血中濃度が低下することがあります。 オランザピンのクリアランスは軽度から中等度の増加のみ観察されている。 臨床転帰への影響は比較的限定的であるが.臨床モニタリングが推奨され.必要に応じてオランザピンの増量が検討される場合がある。
CYP1A2阻害
フルボキサミンは特異的なCYP1A2阻害剤であり.オランザピンの代謝を有意に阻害する。 フルボキサミン投与後.オランザピンのCmaxは非喫煙者女性で平均54％.喫煙者男性で77％増加し.AUCはそれぞれ平均52％.108％増加した。 したがって.フルボキサミンまたは他のCYP1A2阻害剤（例：シプロフロキサシン）を使用している患者には.オランザピンの開始用量を少なくすることを考慮する必要があります。 また.CYP1A2阻害剤の投与を開始する患者には.オランザピンの投与量を適切に減量する必要があります。
バイオアベイラビリティの低下

活性炭は経口オランザピンのバイオアベイラビリティを50～60％低下させるため.オランザピン投与の少なくとも2時間前または後に使用する必要があります。

CYP2D6阻害剤であるフルオキセチン.単回服用の制酸剤（アルミニウム.マグネシウム）またはシメチジンがオランザピンの薬物動態に及ぼす有意な影響は確認されていない。
オランザピンの他の薬との相互作用の可能性
オランザピンは.ドパミン受容体作動薬と直接的.間接的に拮抗する。
In vitroにおいて.オランザピンは主要なCYP450アイソザイム（1A2.2D6.2C9.2C19.3A4等）を阻害しない。 in vivo試験において.オランザピンは三環系抗うつ薬（CYP2D6経路の大部分を占める）.ワルファリン（CYP2C9）.コレカルシフェロール（CYP1A2）またはバリウム（CYP3A4および2C19）を阻害せず.今回の試験で確認したように特に相互作用は予想されないとした。
オランザピンは.リチウム塩およびジシクロヘキサネプロパノールとの併用において.薬物間相互作用を示さなかった。
バルプロ酸の血漿中濃度の治療的モニタリングにより.オランザピン併用療法を行う場合.バルプロ酸の投与量を調整する必要はないことが示された。
中枢神経系全般の活動
患者がアルコールを摂取したり.中枢神経系の抑制を引き起こす可能性のある薬剤を投与されている場合は注意が必要である。
オランザピンと抗パーキンソン薬の併用は.パーキンソン病と認知症の患者さんには推奨されません。
QTc間隔

オランザピンとQTc間隔を増加させることが知られている薬物を併用する場合は注意が必要です。
[薬物の過剰摂取】です。］
兆候と症状
オランザピンの過量投与では.頻脈.激越・攻撃性.構音障害.錐体外路症状.覚醒度低下（鎮静から昏睡まで）などが非常に多く（発生率 >10%）.また.オランザピンの過量投与では.錐体外路症状や覚醒度低下（鎮静から昏睡まで）などが多い。
オランザピン過量投与時のその他の重要な症状として.譫妄.痙攣.昏睡.悪性症候群.呼吸抑制.息切れ.高血圧または低血圧.心不整脈（過量投与時の2％未満で発生）および心肺停止があります。 現在までに報告されているオランザピンの最小致死量は450mgであるが.約2gのオランザピンを経口投与した場合の急性過量投与後の生存率も報告されている。
過剰摂取の管理
オランザピンには特異的な解毒剤はない。 催吐薬は推奨されません。 過量投与時の管理は.従来の方法（胃洗浄.活性炭の投与など）を用いることができる。 活性炭製剤を投与した場合.オランザピンの経口バイオアベイラビリティは50～60％低下する。
同時に.低血圧.循環虚脱の管理.呼吸機能の維持など.臨床症状に応じて重要な臓器機能をモニターし.治療する必要があります。 エピネフリン.ドーパミンまたはβ拮抗作用を有する他の交感神経作動薬の使用は.β拮抗薬が低血圧の症状を悪化させるため.禁忌とされています。 不整脈の可能性があるため.心血管系機能をモニターする必要がある。 正常な状態に戻るまで.患者を注意深く継続的に観察する必要があります。
臨床試験】について］
統合失調症
大人
DSM-III-Rの診断基準を満たす統合失調症患者を対象とした2つの短期（6週間）対照臨床試験において.オランザピン経口投与の有効性が確認されました。 これらの試験のうち1つは.ハロペリドール単剤投与群をポジティブコントロールとしてデザインされたものですが.この試験では.臨床的に意味のある全用量にわたって2剤を比較することはありませんでした。
これらの研究では.精神病症状を評価するために.複数の項目からなる一般的な精神医学的評価尺度であるBPRS（Brief Psychiatric Rating Scale）を含む多くのツールを用いており.これは統合失調症の治療における薬物の効果を評価するために一般的に用いられている。BPRS精神病症状（混乱した会話と行動.幻覚.妄想.奇妙な思考）は.統合失調症における 非常に便利なツールです。 2つ目の古典的な尺度である臨床全般印象尺度（Clinical General Impression Inventory：CGI）は.精神分裂病の症状について熟知している評価者が.患者の臨床的印象を総合的に評価するものである。 また.最近開発された尺度として.BPRSの18項目からなる30項目の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）と.陰性症状評価尺度（SANS）が採用されています。 以下の臨床試験は.PANSS総得点および/またはBPRS総得点.BPRS精神病症状群.PANSS陰性症状下位尺度またはSANS.およびCGI重症度の指標に焦点を当てて要約したものである。 試用結果は以下の通りです。
(1) オランザピン1 mg/日及び10 mg/日（1日1回）の2つの固定用量群で設定した6週間のプラセボ対照臨床試験（n=149）において.オランザピン10 mg/日（1 mg/日ではない）はPANSS総合得点（及びそこから算出したBPRS総合得点）.BPRS精神病症状群.PANSS陰性症状得点において優れていたこと。 とCGI重症度はプラセボに比べ優れていました。
(2) オランザピン3固定用量群（5 ± 2.5 mg/日.10 ± 2.5 mg/日.15 ± 2.5 mg/日）を1日1回投与した6週間のプラセボ対照臨床試験（n = 253）において.オランザピンの最高用量2群（実際の平均用量はそれぞれ12 mg/日.16 mg/日）はBPRS総得点.BPRSⅠ.Ⅱ.Ⅲ.Ⅳの各項目で優れていたこと。 精神症状群およびCGI重症度はプラセボ群に比べ.オランザピンの最高用量群でSANSスコアが良好であった。 高用量群は中用量群に比べ.明確な優位性は認められませんでした。
(3) 長期臨床試験において.DSM-IVの統合失調症基準を満たし.オランザピン固定用量開放による治療を8週間以上受けた成人外来患者（n=326）を選び.オランザピン治療の現用量の継続（用量範囲10～20 mg/日）またはプラセボ群にランダムに割り付けました。 フォローアップは12ヶ月間行われ.BPRS陽性症状の増加または入院と定義される再発の有無が観察された。 しかし.試験結果は.オランザピン群に比べプラセボ群の再発率が高すぎたため.早期終了の基準に合致しました。 主要な指標である再発までの時間については.オランザピンはプラセボよりも優れていました。 このように.オランザピンは.オランザピン投与後約8週間安定し.8ヶ月までの追跡期間がある患者において.プラセボよりも有効性の維持に有効であった。
このアウトカムに関するサブグループ（人種.性別）分析では.効果に差は見られなかった。
双極性障害
大人
単剤療法-2つの短期（3週間.4週間）プラセボ対照臨床試験により.急性躁病または混合型エピソードにおけるオランザピン経口投与の治療効果が確認されました。 対象は.DSM-IVの診断基準を満たし.躁病エピソードまたは混合型エピソードを有する双極性I型感情障害患者である。 これらの対象には.精神病症状の有無や.急速循環型の経過をとる患者も含まれています。
これらの臨床試験で躁症状を評価するために用いられた主な尺度は.Young Mania Scale（Y-MRS）であった。 この尺度は11項目からなり.一般的に躁症状（イライラ.破壊的/攻撃的行動.睡眠.気分の高揚.社交性.活動の増加.性欲の増加.言語/思考障害.思考内容.外観.自己認識）の程度を0（躁状態なし）から60（最高点）まで評価するために使用されます。 これらの臨床試験における有効性の主要な指標は.ベースラインに対するY-MRSの総スコアの変化であった。 試用結果は以下の通りです。
(1) 3週間のプラセボ対照臨床試験（n=67）において.オランザピンは10mg/日を開始用量として5～20mg/日を1日1回投与した場合.Y-MRS総点減算においてプラセボに対して優越性を示した。 同じデザインの別の同時臨床試験では.オランザピンは有効性に同様の差を示したが.サンプルサイズと試験単位のばらつきのためか.Y-MRS総点減算ではプラセボを上回らなかった。
(2) 4週間のプラセボ対照臨床試験（n=115）において.オランザピンの用量は5～20mg/日1回.開始用量は15mg/日であった。 Y-MRSのトータルスコアの減算において.オランザピンはプラセボに対して優れていた。
(3) 別の臨床試験では.361名の患者さんが双極性障害の躁病エピソードまたは混合エピソードのDSM-IV診断基準を満たしました。 オランザピンは.平均5〜20mg/日のオープン治療で.約2週間の初期効果がありました。 これらの患者を.同量のオランザピン（n = 225）またはプラセボ（n = 136）を継続投与する群に無作為に割り付け.再発の有無を観察しました。 二重盲検療法中.59日目までにオランザピン群の約50％の患者さんが試験を中止したのに対し.プラセボ群では23日目までに50％の患者さんが試験を中止しました。 オープン試験では.Y-MRSの総スコアが12以下.HAM-D21スコアが8以下に低下することを有効と定義しました。 再発の定義は.二重盲検試験中にY-MRS総スコアまたはHAM-D21総スコアが15以上に上昇した場合.または躁病またはうつ病のエピソードで入院した場合としました。 再発までの期間は.無作為化試験中にオランザピン治療を継続した患者において.有意に長かった。
リチウムまたはバルプロ酸との併用 – DSM-IVの躁病エピソードまたは双極I型感情障害の混合エピソードの基準を満たす急性躁病の患者を対象に.オランザピン経口剤とリチウムまたはバルプロ酸との併用の治療効果が2つの対照臨床試験で確認されました。 患者さんは.精神病症状の有無.急速循環型の経過の有無にかかわらず存在しました。 試用結果は以下の通りです。
(1) 6週間のプラセボ対照併用試験において.躁病又は混合症状（Y-MRS≧16）に対してリチウム又はバルプロ酸の治療で十分にコントロールできない外来患者175名を.最初に使用した薬剤にオランザピン又はプラセボを併用する群に無作為に割り付けた。 オランザピン（投与範囲5-20 mg/日1回.開始用量10 mg/日）とリチウムまたはバルプロ酸治療（治療範囲0.6 mEq/L – 1.2 mEq/L または50 μg/mL – 125 μg/mL, それぞれ）の併用はY-MRSトータルスコア減算においてリチウムまたはバルプロ酸治療単独より優れていました。
(2) 2回目の6週間プラセボ対照併用試験において.リチウム又はバルプロ酸の治療で躁病又は混合症状（Y-MRS≧16）が十分にコントロールできない外来患者169名を対象とした。 元々使用していた薬にオランザピンまたはプラセボを追加して併用する方法に無作為に割り付けました。 Olanzapine（用量範囲5-20 mg/日1回.開始用量10 mg/日）とリチウムまたはバルプロ酸治療（治療範囲 0.6 mEq/L-1.2 mEq/L またはそれぞれ50 μg/mL -125 μg/mL） の併用は.Y-MRS総スコアの低下についてリチウムまたはバルプロ酸治療単独より優れていた。
薬理学・毒性学
薬理効果
オランザピンの作用機序は.統合失調症の治療に用いられる他の薬剤と同様.不明である。 しかし.統合失調症の治療におけるオランザピンの作用は.ドーパミンと5-ヒドロキシトリプタミン2（5HT2）の拮抗作用によるものであると考えられています。 オランザピンがI型双極性障害に伴う急性躁病または混合性エピソードを治療するメカニズムは不明である。
オランザピンは以下の受容体に高い親和性を有する：5-ヒドロキシトリプタミン2A（5HT2A）.5-ヒドロキシトリプタミン2C（5HT2C）.5-ヒドロキシトリプタミン6（5HT6）受容体（それぞれKi 4.11.5nM）.ドーパミンD1-D4受容体（Ki 11-31nM）.ヒスタミンH1受容体（Ki 7nM）.アドレナリンα1受容体（Ki 19nM）。 . Olanzapineは.5-hydroxytryptamine 3（5HT3）受容体（Ki：57nM）およびムスカリン系M1～M5受容体（Ki：それぞれ73.96.132.32.48nM）に中程度の親和性を有しています。 オランザピンは.GABAA.BZDおよびアドレナリンβ受容体に対して弱い親和性（Ki > 10 μM）を有する。
ドーパミンと5-HT2に対する拮抗作用に加えて.オランザピンの他の受容体に対する親和性は.他の治療効果や副作用のいくつかを説明することができます。 オランザピンの抗コリン作用は.ムスカリンM1〜5受容体の拮抗作用に起因すると考えられる。 オランザピンの眠気作用は.ヒスタミンH1受容体の拮抗作用によって引き起こされる可能性があります。 オランザピンの直立性低血圧作用は.アドレナリン作動性a1受容体の拮抗作用に起因すると考えられる。
毒性試験
一般毒性学
単回投与毒性：経口投与されたげっ歯類の毒性兆候は.強力な神経遮断薬の特徴である活動性の低下.昏睡.振戦.間代性痙攣.唾液分泌.体重増加の鈍化で.LD50は約210mg/kg（マウス）と175mg/kg（ラット）である。 臨床症状として.鎮静.運動失調.振戦.心拍数増加.呼吸困難.ミオシス.食欲不振などがあります。 サルに 100mg/kg まで単回経口投与すると衰弱し.それ以上投与すると半 意識状態になることがある。
反復投与毒性：オランザピンの主な作用として.マウス3カ月.ラット及びイヌ1年の投与で中枢神経抑制作用.抗コリン作用及び末梢血液学的異常が確認された。 中枢神経系抑制に対する耐性は徐々に向上する。 高用量で成長パラメータが低下した。 ラットでは.卵巣および子宮の重量の減少.膣上皮および乳腺の形態変化など.プロラクチンレベルの上昇と一致する可逆的な変化が生じます。
オランザピンの動物実験では.10 mg/kg（体表面積換算でヒトの最大推奨経口投与量の17倍に相当）を投与したイヌ個体で可逆性の末梢血球減少が.マウスで用量に応じたリンパ球及び好中球の減少が.ラットでリンパ球の減少が主な血液学的変化として認められ.オランザピンの投与により.血液学的に有意な変化が認められた。 10 mg/kgの用量で投与された少数のイヌは.投与後1～10カ月で可逆的な好中球減少症及び/又は可逆的な溶血性貧血を発症した。 10mg/kg（体表面積でヒトの最大推奨経口投与量の2倍）を3ヶ月間投与したマウスでは.用量に応じたリンパ球数および好中球数の減少が認められました。 22.5 mg/kg（体表面積でヒトの最大推奨経口投与量の11倍）を3ヶ月間.16 mg/kg（体表面積でヒトの最大推奨経口投与量の8倍）を6ヶ月または12ヶ月間投与したラットでは.リンパ球および体重増加における非特異的減少が観察されました。 実施した動物実験では.骨髄細胞毒性は観察されなかった。 骨髄細胞数が正常または高い場合.循環血球の減少は末梢性（非骨髄性）因子である可能性が示唆される。
遺伝毒性
オランザピンエームス試験.CHO細胞染色体異常試験.ラット肝細胞プログラム外DNA合成試験.マウスリンパ腫細胞試験.マウスin vivo小核試験及びチャイニーズハムスターin vivo骨髄姉妹染色体交換試験では.陰性であった。
生殖毒性
ラットの生殖能力及び生殖行動試験において，雄ラットに22.4 mg/kg/日（体表面積に対するヒトの最大推奨経口投与量の11倍）を経口投与した場合に交配能力が低下し（不妊），雌ラットに3 mg/kg/日（体表面積に対するヒトの最大推奨経口投与量の1.5倍）を経口投与した場合に繁殖力が低下した． 雄ラットの交尾能は.本剤の投与中止により回復した。 雌ラットでは，5 mg/kg/日（体表面積換算でヒトの最大推奨経口投与量の 2.5 倍）で交尾前期の延長と交尾指数の低下がみられた． オランザピンは.ラットにおいて1.1mg/kg/日（体表面積でヒトの最大推奨経口投与量の0.6倍）で発情間隔が延長し.発情期が遅延するため.排卵を遅延させる可能性がある。
催奇形性感受性試験において，ラットでは18 mg/kg/日までの用量，ウサギでは30 mg/kg/日までの用量（体表面積換算でそれぞれヒトの最大推奨経口投与量の9倍および30倍）で催奇形性は認められなかった． ラットでは，18 mg/kg/日の用量で初期胎児吸収および胎児死亡率が増加し，10 mg/kg/日の用量（体表面積換算でヒトの最大推奨経口投与量の5倍）で妊娠期間が延長された。 ウサギの試験では.母体毒性量30 mg/kg/日で胎児毒性（胎児吸収増加.胎児体重減少など）が認められました。
オランザピンは胎盤を経由してラットの胎児に移行することができる。
発がん性
マウスおよびラットの経口投与による発がん性試験を実施した。 マウスを用いた78週間投与の2試験において.オランザピンは3.10及び30/20 mg/kg/日（体表面積換算でヒト推奨最大用量の0.8～5倍）及び0.25.2及び8 mg/kg/日（体表面積換算でヒト推奨最大用量の0.06～2倍）を投与されました。 ラット試験では，雄に0.25，1，2.5および4 mg/kg/日，雌に0.25，1，4および8 mg/kg/日の用量で2年間実施した（体表面積換算でそれぞれヒト推奨最大経口用量の0.13-2倍および0.13-4倍）． マウス試験において.8 mg/kg/日を投与した雌ラットの肝血管腫および血管肉腫の発生率が有意に増加した。 別の試験では.雌マウスに10.30/20/kg/日（体表面積換算でヒトの最大推奨経口投与量の2〜5倍に相当）の用量で肝血管腫および血管肉腫の発生率の増加は見られなかったが.30/20/kg/日では雄に高い初期死亡率が見られた。 雌マウスでは2 mg/kg/日以上.雌ラットでは4 mg/kg/日以上で乳腺腺腫および腺癌の発生率が有意に増加した（体表面積換算でそれぞれヒトの最大推奨経口投与量の0.5倍および2倍）。 抗精神病薬の長期投与は.ネズミのプロラクチン値を上昇させることが研究で示されています。 オランザピン発がん性試験において.血清プロラクチン値は測定されていないが.発がん性試験と同用量の亜慢性毒性試験において.オランザピンはラットの血清プロラクチン値を最大で4倍増加させた。 他の抗精神病薬の長期投与によりネズミの乳腺腫瘍の発生率が増加するのは.プロラクチンを介したものと考えられている。 ネズミのプロラクチンを介した内分泌腫瘍のヒトへの関連性は不明である。

 [薬物動態］。
吸収量
オランザピンは経口投与後よく吸収され.5-8時間以内に血漿中薬物濃度のピークに達します。 薬物の吸収は.食事の影響を受けません。 静脈内投与と比較した経口投与の絶対的なバイオアベイラビリティは決定していない。
流通

オランザピンの血漿蛋白結合率は.約7ng/mLから1000ng/mLの濃度範囲で約93％である。 オランザピンは.主にアルブミンおよびα1酸性糖タンパク質と結合する。
生体内変換
オランザピンは.主に肝臓でグルクロン酸結合経路および酸化経路で代謝されます。 循環系における主な代謝物は10-N-グルクロン酸抱合体であり.血液脳関門を通過しない。 チトクロームP450 CYP1A2およびP450 CYP2D6は.N-デスメチルおよび2-ヒドロキシメチル代謝物の生成に寄与している。 動物実験では.両代謝物のin vivo薬理活性はオランザピンより有意に低いことが示されている。 主な薬理作用は.親薬であるオランザピンに由来する。
消去
健康なボランティアに経口投与した場合.オランザピンの平均終末半減期は.年齢および性別の両方が影響する因子であった。
健康な高齢者（65歳以上）では.健康な若年者と比較して.平均排泄半減期が延長し（それぞれ51.8時間.33.8時間）.薬物排泄速度が遅く（クリアランスはそれぞれ17.5L/時.18.2L/時）.また.健康な高齢者（65歳以上）では.薬物排泄速度が遅いことが示された。 高齢者において観察された薬物動態の変動は.若年層で観察された変動の範囲内であった。65歳以上の統合失調症高齢者44例にオランザピン5～20 mg/日を投与した結果.特に有害事象は確認されなかった。

女性被験者の平均排泄半減期は男性被験者より長く（それぞれ36.7時間および32.3時間）.薬物クリアランスは遅かった（クリアランス18.9L/hrおよび27.3L/hr)。 しかし.安全性の結果では.オランザピン（5～20mg）は男性患者（n=869）に対して女性患者（n=467）と同等であることが示された。
腎障害
本剤の平均消失半減期は.腎不全患者（クレアチニンクリアランス <10ml/min）および健常者でそれぞれ 37.7hr および 32.4hr であり.薬剤クリアランスはそれぞれ 21.1L/hr および 25.0L/hr で有意差はなかった。 物質収支試験により.放射性同位元素であるオランザピンの約57％が主に代謝物として尿中に存在することが示された。

 喫煙者
軽度の肝障害を有する喫煙者は，通常の喫煙者に比べて薬物消失半減期が延長し（39.3時間），クリアランスが減少した（18.0L/時）。 非喫煙者でも同様の状況であった（消失半減期48.8時間.クリアランス14.1L/hr）。 非喫煙者では，喫煙者（男女）に比べ，平均消失半減期が長く（38.6hr vs. 30.4hr），クリアランスレートが低かった（18.6L/hr vs. 27.7L/hr）．
オランザピンの血漿クリアランスは.高齢者.女性および非喫煙者では.若年者.男性および喫煙者に比べて減少していた。 しかし.オランザピンのクリアランス及び半減期に対する年齢.性別.喫煙・非喫煙の影響は.全体の個人間変動と比較して小さいものであった。
白人.日本人および中国人を対象とした試験において.オランザピンの薬物動態は3群間で差は認められなかった。 チトクロームP450アイソフォームCYP2D6プロファイルは.オランザピンの代謝に影響を与えなかった。
小児患者

青年期（13～17歳）：オランザピンの薬物動態学的特性は.青年期と成人期で同様であった。 臨床試験の結果.オランザピンの平均曝露量は成人より青年で約27％高いことが示された。 青年と成人の人口統計学的な違いとしては.平均体重が低いこと.青年期の喫煙者が少ないことなどが挙げられます。 このような要因が.思春期に観察される平均被曝量の高さと関係しているのかもしれない。
[ストレージ】です。］
日陰で密閉して保存してください。
パッケージング
アルミニウムブリスターパック.7錠/箱.14錠/箱.28錠/箱.56錠/箱
有効期限
(1) 2.5mg：24ヶ月間
(2) 5mg：24ヶ月
(3) 10mg：18ヶ月
実行基準
承認番号
[医薬品販売業許可取得者
会社名：浙江華海医薬有限公司
登録住所：中国浙江省林海市洪水橋。
メーカー
会社名：浙江華海医薬有限公司
生産拠点：浙江省林海市洪水橋。
郵便番号：317024
電話番号：0576-85010288
ファックス番号：0576-85016013
ウェブ
住所： www.huahaipharm.com