1960年代には早くもMcIntyreとElrickらは.経口ブドウ糖が静脈内投与よりも有意に高いインスリン分泌促進効果を持つことを見出し.この効果は「腸管刺激作用」として知られているが.さらにPerleyらの研究により.経口ブドウ糖がインスリン分泌を促進することが明らかにされた。 さらにPerleyらは.この「腸管栄養作用」が食後の総インスリンの50％以上を産生することを明らかにした。 1986年.Nauckらは.2型糖尿病患者において腸管グルカゴンの効果が低下していることを発見し.腸管グルカゴン系の異常が2型糖尿病の発症に寄与している可能性を示唆した。 細胞生物学.分子生物学の発展により.エンテログルカゴンの謎は徐々に解かれ.エンテログルカゴンは体内の腸管由来のホルモンで.インスリン分泌を促進し.食後のグルコース濃度依存性血糖降下作用を示すことが研究で確認されました。 エンテロスタチンは.主にGLP-1とグルコース依存性インスリン放出ペプチド（GIP）からなり.2型糖尿病の発症にはGLP-1がより重要な役割を担っています。 GLP-1 は.グルカゴゲン遺伝子によって発現され.その主な産物は膵島α細胞ではグルカゴンですが.腸管粘膜の L 細胞ではプロホルモンコンバーターゼ（PC1）によってグルカゴゲンが切断されてカルボキシ末端ペプチド鎖配列である GLP-1 となります。 GLP-1 には 2 つの生理活性体 GLP-1 （7-37）と GLP-（7-37）があり.GLP-1 は GLP-1 （7-37）と GLP- （7-37）に分類されています。 1 (7-36)アミドであり.GLP-1の循環活性の約80%はGLP-1 (7-36)アミドから得られていることが分かっています。 GLP-1の生物学的特性はどのようなものですか？ 血糖降下作用はどのように発揮されるのですか？ エンテログルカゴンは.グルコース濃度依存的に膵β細胞からのインスリン分泌を促進し.膵α細胞からのグルカゴン分泌を低下させることにより血糖を下げることが研究により明らかにされています。 健常者では.食後にエンテログルカゴンの分泌が始まり.インスリンの分泌を促進して食後の血糖値の変動を抑えています。 しかし.2型糖尿病患者では.主に食後のGLP-1濃度の上昇が健常者よりも小さいという形で「腸グルカゴン効果」が損なわれていますが.インスリン分泌を促進し血糖を下げる役割は大きく損なわれていないことから.GLP-1とその類似化合物は2型糖尿病の治療の重要なターゲットとなり得ると考えられます。 GLP-1 は.主に以下のような側面から血糖降下作用を発揮します。 GLP-1 は.膵臓β細胞に作用し.インスリン遺伝子の転写.インスリン合成および分泌を促進し.膵臓β細胞の増殖および分化を刺激し.膵臓β細胞のアポトーシスを抑制して膵臓β細胞の数を増加させることができます。 また.GLP-1は.膵臓α細胞に作用してグルカゴンの分泌を強く抑制し.膵臓δ細胞に作用して成長抑制ホルモンの分泌を促進し.さらにパラクリンホルモンとしてグルカゴンの分泌を抑制することができる。GLP-1は.様々なメカニズムにより2型糖尿病動物モデルや患者さんの血糖状況を著しく改善することが研究により示されており.中でも膵β細胞の再生・修復を促進し.膵β細胞の数を増加させる役割は重要であるとされています。 GLP-1 はグルコース濃度依存的に血糖降下作用を示す 腸管由来のホルモンである GLP-1 は.栄養素.特に糖質によって刺激されたときのみ血中に放出され.そのプロインスリン分泌作用はグルコース濃度に依存する。 Nauck らは.血糖コントロール不良の2型糖尿病患者10名を対象に.空腹時にそれぞれ GLP-1 またはプラセボを投与して検討した その結果.GLP-1注入後.患者のインスリンとC-ペプチドが有意に増加し.グルカゴン値が有意に減少し.4時間後には空腹時血糖値が正常になることが確認されました。 血糖値が正常化した後.GLP-1の点滴を続けてもインスリン量は再び増加することなく.血糖値はそれ以上低下することなく安定した状態を維持しました。 これは.GLP-1がグルコース濃度依存的に血糖降下作用を示すこと.すなわち.GLP-1は血糖値が上昇したときのみ血糖降下作用を発揮し.血糖値が正常なときにはそれ以上減少しないことを示しています。 GLP-1は.患者に重篤な低血糖を引き起こす可能性があります。 GLP-1の投与により.20名の2型糖尿病患者において.6週間の投与で平均1.9kgの体重減少が確認されています。 GLP-1は.消化管運動および胃液分泌の抑制.食欲および摂食の抑制.胃排出の遅延など.様々な経路で体重を減少させることが示されています。 また.GLP-1は中枢神経系（特に視床下部）に作用し.満腹感や食欲の減退をもたらします。 また.GLP-1には.高脂血症・血圧降下作用による心血管系保護作用.中枢性作用による学習・記憶機能亢進作用や神経保護作用など.多くの生物学的特性・機能があることが知られています。 GLP-1が抱える問題点とは？ 今後の方向性は？ しかし.体内で作られるGLP-1は.ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）による分解を受けやすく.血漿中半減期が2分未満であるため.効果を発揮するためには静脈内または皮下注射を継続しなければならず.臨床使用には制限があります。 そこで.GLP-1の有効性を維持しつつ分解されにくいGLP-1アナログの開発.および体内で分泌されたGLP-1を分解から守るDPP-IV阻害剤の開発の2つの選択肢が提案されています。 現在.この2つの研究分野では.一定の成果が上がっています。 GLP-1シグナル伝達システムの研究が進めば.さらに新しいターゲットが特定され.糖尿病患者さんのために.より新しい糖尿病治療薬の開発につながると考えています。