概要
X連鎖性リンパ球リンパ増殖性障害（XLP）は、Tリンパ球とBリンパ球の両方に欠損を有するまれな複合免疫不全症であり、患者はエプスタイン・バーウイルス（EBV）に非常に感受性が高い。EBV感染前の臨床症状は軽度であり、早期診断は困難である。EBV感染は、様々な免疫細胞の機能、特にCD8+ Tリンパ球、NK細胞、NKT細胞の細胞傷害性の変化をもたらし、それによって致死的な血球貪食性リンパ組織球症（HIH）または劇症型伝染性単核球症（FIM）を誘発する。 EBV感染は、様々な免疫細胞の機能、特にCD8+Tリンパ球、NK細胞およびNKT細胞の細胞傷害性の変化を引き起こし、致死的な血球貪食性リンパ組織球症（HIH）または劇症型伝染性単核球症（FIM）を発症させる。
病因
本疾患の原因は、X染色体上のSH2D1A遺伝子の変異である。 変異遺伝子はXq25に位置し、4つのエクソンからなる。 そのマーカーはDXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737およびDXS100である。
症状
XLP患者はEBVのみに特に感受性が高く、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6型などの他のヘルペスウイルスに対する免疫応答は正常です。 臨床症状は5つのタイプに分類できる：
1. ウイルス関連血球貪食症候群（VAHS）を伴う劇症型伝染性単核球症
VAHSはFIMの男児の90％、XLPの小児のほぼ半数にみられる。 全体では全患者の約58％を占め、最も多いタイプである。 5～17歳（平均2.5歳）で発症し、発症後の平均生存期間は32日で、ほとんどがEBV感染後1ヵ月以内に死亡する。 CD8+ T細胞、EBV感染B細胞、マクロファージの大量増殖と全身の臓器への浸潤として現れ、劇症肝炎と骨髄異形成を引き起こす。 その他の組織では、脾臓の広範な白質壊死、脳の血管周囲単核球浸潤、軽度の単核球性心筋炎、軽度の間質性腎炎、胸腺細胞欠損と内皮細胞壊死がみられた。 赤血球と核残骸を巻き込んだ組織球の全身的大量浸潤はVAHSの特徴である。 肝不全は感染男児の約89％に、貧血は患者の81％に、血小板不全は93％に起こる。 肝不全は肝性脳症や中枢神経系、消化管、肺からの出血を引き起こし、死因となることが多い。
2.異常ガンマグロブリン血症
このタイプはXLP遺伝子を持つ男性に多く、有病率は31％で、通常7～9歳の間に発症する。 EBV感染後、血中の免疫グロブリンG（IgG）の低値の程度は様々であることが多く、免疫グロブリンM（IgM）が増加することもある。 リンパ組織（リンパ節、脾臓白質、胸腺、骨髄）は壊死、石灰化し、消失することがある。 このような患者の症状は、ガンマグロブリンの点滴静注で改善することがある。
3.悪性リンパ腫
悪性リンパ腫はXLP遺伝子を持つ男性の30％に認められる。 患者はしばしば異常ガンマグロブリン血症および/またはFIMを合併し、通常4～6歳で発症する。 リンパ腫は常にリンパ節以外に発生し、約75％が腸の回盲部に、ごく一部が中枢神経系、肝臓および腎臓に浸潤する。 約90％がB細胞由来で、主にバーキットリンパ腫、少数がT細胞由来（約6％）である。
4.再生不良性貧血
症例の約3％。 ごく一部にEBV感染後に単純性再生不良性貧血（同種細胞性貧血または純赤血球再形成性貧血）を発症する小児がいるが、その発症機序は不明である。
5.血管および肺のリンパ腫様肉芽腫
症例の約3％を占める。 リンパ腫様血管炎として発症し、動脈瘤または動脈壁の拡張性損傷をもたらす。 肺T細胞肉芽腫および中枢神経系リンパ腫様肉芽腫を呈することもある。 リンパ球増殖は主にCD4+ T細胞活性化の結果であり、EBV感染とは関連しないことがある。
検査
1.EBV感染前の臨床検査
一般に、EBV感染前の臨床検査値に異常はなく、免疫グロブリンの異常が認められる小児がある程度である。 この段階での診断確定は、主な原因遺伝子であるSH2D1Aの変異解析に依存する。
2.EBV感染後の臨床検査
(1)血液学的変化 EBV感染後の末梢血と骨髄の挙動は時期によって異なる。
(2)免疫学的検査 EBV感染初期には、末梢血T細胞数、B細胞数は正常であるが、リンパ球の増殖反応は一部の小児で低下し、CD4+ T細胞数は大部分の小児で増加し、CD4+/CD8+ T細胞の比率は低下し、低免疫グロブリン血症、低抗体反応となる。T細胞のインターフェロンγ（IFN-γ）分泌能は低下するが、IL-2合成機能は正常である。 正常である。 ナチュラルキラー細胞（NK細胞）の機能は、EBV感染前は正常で、感染中は増加し、感染後は低下する。 皮膚遅延反応は陰性である。
3.ウイルス学的検査
XLP患者におけるEBV初感染に対する異常反応には、抗EBV核抗原（EBNA）抗体価の低下または消失、抗EBVカプシド抗原（VCA）抗体価の変動が含まれます。 EBVゲノムのPCR検査または組織化学染色により、リンパ組織におけるEBNAの存在が明らかになり、EBV感染を確定的に同定することができます（陽性率は最大100％）。
4.その他の検査
FIMの急性期には、肝機能異常として血清トランスアミナーゼ、乳酸脱水素酵素、ビリルビンの上昇がみられる。 貪食異球凝集反応は陽性である。
心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、腸（回盲部）の病変については、X線、超音波、脳CTをルーチンに行うべきである。
診断
1.診断基準
EBV感染後にXLPの臨床表現型のいずれかを呈する、2人以上の胞体関係を有する男性患者。
2.診断基準
(1) 一次診断基準：男児の遺伝子解析でXLP遺伝子座の変異に関連するマーカーの存在が確認される、または男児がEBV感染後にXLPの臨床症状を呈する；
(2) 二次的指標 EBV感染前の高IgAまたはIgM血症、低IgG1または低IgG3、EBV感染後の抗EBNA抗体の弱さまたは欠如、ファージφX174との2回目の接触後のlgM-IgG変換の不能。 1人の患者が2つの主要指標、または1つの主要指標と2つの軽微な指標を満たせば、XLPの診断が確定する。
3.被疑者集団
XLP患者と叔母のいとこに血縁関係のある男性は高リスク群である。
治療
1.EBV感染前の予防治療
EBV抗体を多く含む免疫グロブリンを定期的に注射することでFIMを予防できるが、その効果は確実ではない。 EBVワクチンの接種は、全身的なワクチン拡散を防ぐために禁忌である。 同種造血幹細胞移植はXLPの唯一の治療法であるが、15歳までに行うことが望ましい。 したがって、早期診断と早期移植が患者の予後を改善する鍵である。
2.FIMの治療
高用量のガンマグロブリンや抗ウイルス薬の適用は満足できるものではない。 近年、エトポシドにマクロファージ活性阻害作用があることが判明し、VAHSや骨髄再生危機に使用できるようになった。 シクロスポリンは、重症の急性FIM/VAHSやXLPリエントリークライシスの治療に成功している。
3.低血糖の治療
定期的なIVIG補充療法は、再発性の細菌やウイルス感染を予防するために行われるが、後の再生不良性貧血やリンパ腫の発症を予防するものではない。