承認日
改定日
ビセップエンブレル錠の説明書
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
警告：治療後のB型肝炎の急性増悪について
エムトリシタビン（FTC）及び／又はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）を含む製品を中止したHIV-1及びHBV共感染患者において.B型肝炎の重症急性増悪が報告されており.ビクロピロックス錠を中止した場合にも起こり得る可能性があります。
ビセプロバメート錠を中止したHIV-1およびHBVの重複感染患者については.少なくとも数ヶ月間.臨床検査値のフォローアップを含め.肝機能を注意深く観察してください。 適切な場合には.抗B型肝炎ウイルス療法が必要な場合があります。 (注意】をご覧ください。
薬品名] 薬品名
一般名：ビセプリノール錠
販売名：ビクテグラビル®（ビクタービ®）（Bictegravir®）（Biktarvy®）。
英語名：Bictegravir Sodium, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate Tablets（ビクテグラビル ナトリウム.エムトリシタビン.テノホビル アラフェナミド フマル酸塩錠）。
羽生拼音：Bike’enbingnuo Pian
原材料名
1錠中にビクテグラビルナトリウム50mg.エムトリシタビン200mg.テノホビル・プロポフマル酸塩25mgを含有する。
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを除去すると.1層が白またはオフホワイト.1層が黄色を示す2層錠になります。
効能・効果
本剤は.成人のヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症患者において.インテグラーゼ阻害剤.エムトリシタビンまたはテノホビルに対するウイルス耐性の現在または過去の証拠がない場合の完全レジメンとしての治療に適応されます。 (用法・用量］及び［薬理作用・毒性］参照）。
仕様
1錠中にビクテグラビルナトリウム（ビクテグラビルとして）50mg.エムトリシタビン200mg.テノホビルプロポフマル酸塩（プロポフテノホビルとして）25mgを含有しています。
[用法・用量】をご覧ください。］
治療は.HIV疾患の管理に経験豊富な医師が開始する必要があります。
用法・用量
1日1回.1錠。
投与漏れ
患者が通常の投与時間から18時間以内にビックエンブレルの投与を忘れた場合.できるだけ早くビックエンブレルの代替量を服用し.通常の投与スケジュールを再開してください。 ビックエンプロパノール錠の服用を18時間以上忘れた場合.患者は忘れた分を服用せず.単に通常の服用スケジュールを再開してください。
ビックエンブレロール錠を服用後.1時間以内に患者が嘔吐した場合は.別のビックエンブレロール錠を服用する必要があります。 ビックエンブレル錠を服用後.1時間以上経過して嘔吐した場合は.次の服用時間までに本剤を再度服用する必要はありません。
高齢者
ビセプロバミン酸錠の65歳以上の患者への使用に関するデータは限られています。 高齢者では用量調節の必要はない（［薬理と毒性］及び［薬物動態］の項参照）。
腎臓障害
推定クレアチニンクリアランス（CrCl）≧30mL/minの患者さんでは.用量調節の必要はありません。
推定CrClが30mL/min未満の患者については.この集団におけるビセプロベノックス錠の使用に関するデータが不十分であるため.ビセプロベノックス錠の投与開始は推奨されません（［薬物動態］を参照）。
肝機能障害
軽度（Child-PughクラスA）または中等度（Child-PughクラスB）の肝障害のある患者において.ビセプロベノックス錠の用量調節は必要ありません。 ビセプレノール錠は重度肝障害（ChildPughクラスC）の患者での試験は行われていないため.ビセプレノール錠は重度肝障害の患者への使用は推奨されない（［使用上の注意］及び［薬物動態］参照）。
小児
ビセプロベネシド錠の18歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 データはありません。
投与方法
経口
ビックエンブレル錠は.食事の有無にかかわらず服用できます（[薬物動態]を参照）。
フィルムコーティングされた錠剤は.噛んだり.砕いたり.割ったりしてはいけません。
[副反応】をご覧ください。］
安全性プロファイルの概要
副作用の評価は.Biceprobenox錠剤のすべての第2相および第3相試験の安全性データに基づいて行われました。 前治療歴のある患者さんに48週間ビックエンブレル錠を投与した臨床試験において.最も多く報告された副作用は.頭痛（5%）.下痢（5%）.吐き気（4%）でした。
副作用の概要表
表1に全身臓器分類と発現頻度別の副作用を示します。 頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.たまにしかない（≧1/1000～<1/100）.まれ（≧1/10000～<1/1000）.非常にまれ（<1/10000）と定義されています。
表1 副作用の一覧表1
頻度 副作用 血液・リンパ系障害 時折：貧血2
精神障害 一般的：うつ病.異常な悪夢 時折：自殺行為.不安.睡眠障害 神経障害 一般的：頭痛.めまい 消化器障害 一般的：下痢.悪心 時折：嘔吐.腹痛.消化不良.鼓腸 肝胆道障害 時に：高ビリルビン血症 皮膚及び皮下組織障害 時に：血管浮腫2.3 発疹.そう痒症 筋骨格及び結合組織障害 時折：関節痛 3 全身性疾患及び部位症状共通：疲労1 血管性浮腫及び貧血（脚注2参照）を除き.すべての副作用はエムトリシタビン＋プロポフォール・テノフォビル含有製剤の臨床試験で確認されている。 頻度は.48週間の治療を受けた前治療歴のある患者を対象とした第3相臨床試験（GS-US-380-1489およびGSUS3801490）から導き出されたものです。
2 この副作用は.エムトリシタビン＋プロポフォール・テノフォビルを含む製品の臨床試験では認められなかったが.エムトリシタビンと他の抗レトロウイルス剤を併用した臨床試験または市販後の経験で確認された。
3 この副作用は.エムトリシタビンの市販後調査で確認されましたが.エムトリシタビンを用いた成人における無作為化比較臨床試験およびHIV感染小児における臨床試験では認められませんでした。 頻度区分「Occasional」は.これらの臨床試験でエムトリシタビンが投与された総患者数（n=1563）をもとに統計計算により推定されたものです。
自殺念慮.自殺未遂.うつ病性自殺は.biclopirox<1%投与中の被験者の1%に発生しました。すべての事象は深刻で.主に既存のうつ病.既存の自殺未遂.精神疾患の既往を持つ被験者に発生しました。
具体的な副作用の説明
メタボリックパラメーター
抗レトロウイルス療法中は.体重.脂質及び血糖値が上昇することがある（［使用上の注意］を参照）。
免疫再構成炎症症候群
CART開始時に重度の免疫不全を有するHIV感染者では.無症状または残存する日和見感染症による炎症反応が起こることがあります。 自己免疫疾患（バセドウ病など）も報告されています。しかし.報告されている発症時期はより多様であり.これらの事象は治療開始後数ヶ月経ってから発生することがあります（［使用上の注意］を参照）。
骨壊死
骨壊死の症例は.特に危険因子が認識されている患者.進行したHIV疾患またはCARTへの長期曝露患者において報告されています。 この有害事象の発生頻度は不明である（[使用上の注意]を参照）。
血清クレアチニンの推移
ビクテグラビルは.尿細管によるクレアチニン分泌を抑制するため.血清クレアチニンの増加が認められているが.これらの変化は糸球体濾過量の変化を反映していないため.臨床的な関連性はないと考えられている。 血清クレアチニンは投与4週目までに増加し.48週目まで安定した状態を維持した。 GSUS3801489試験およびGSUS-3801490試験において.血清クレアチニン値（Q1.Q3）の中央値は.ベースラインから48週目まで.0.10（0.03.0.17）mg/dL.0.11（0.03.0.17）mg/dLの増加を示した。Biceprobamate錠の臨床試験において.48週目まで腎臓の有害事象による中止はありませんでした。
ビリルビンの変化
GSUS3801489試験及びGSUS3801490試験において.Biceprobamate錠を48週目まで投与した未治療患者の12%に総ビリルビン値の上昇が認められました。 高値は主にグレード1（9％）とグレード2（3％）（1.0～2.5×正常上限［ULN］）で.肝障害や他の肝臓関連の臨床検査値異常とは関連がありませんでした。 Biceprofloxacin錠の臨床試験において.48週目まで肝障害による中止はありませんでした。
その他の特別な人々
B型肝炎の併発患者
ビックエンブレル錠を投与されたHIV/HBV共感染者21名（治療歴のないHIV/HBV感染者8名：GSUS3801490試験.HIV/HBV抑制者8名：GSUS3801878試験.HIV-HBV抑制女性5名：GS-US-380-1961試験）において Bicep enbrel錠の安全性プロファイルは.HIV-1単独感染患者における対応するプロファイルと同様でした（【臨床試験】の項を参照）。
副作用が疑われる場合の報告
副作用が疑われる場合は.承認後に報告することが重要です。 これにより.薬剤の使用によるベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。 医療従事者は.副作用の疑いがある場合.国の報告制度に報告することが義務付けられています。
運転や機械操作の能力への影響
ビセプロフェノクス錠の成分による治療中にめまいが報告されていることを患者に説明すること。
[禁忌］。
有効成分または賦形剤に対して過敏症反応を示したことのある人は禁忌とする。
リファンピシンまたはセントジョーンズワート（オトギリソウ）との併用は禁止されています（【薬物相互作用】の項参照）。
注意事項]をご覧ください。
ARV療法による効果的なウイルス抑制は.性感染症のリスクを大幅に低減することが示されていますが.残存するリスクを排除することはできません。 感染予防のための予防措置は.国内のガイドラインに従って行う必要があります。
HIVとB型またはC型肝炎ウイルスの同時感染者
抗レトロウイルス療法を受けているB型またはC型慢性肝炎患者では.重篤で致死的な肝機能の有害反応のリスクが増加することがあります。
HIV-1とC型肝炎ウイルス（HCV）の同時感染患者におけるビセプロバメート錠の安全性と有効性に関するデータは限られています。
ビクロピロックス錠には.B型肝炎ウイルス（HBV）に対して活性を示すプロポフォール・テノフォビルが含まれています。
HIV-1患者では.抗レトロウイルス療法開始前または開始時に慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の有無を検査する必要があり.HIVとHBVの共感染患者におけるビクロピロックス錠の投与中止により.肝炎の重篤な急性増悪を引き起こす可能性がある。 ビカプロフロキサシンによる治療を中止したHIV及びHBVの重複感染者は.治療中止後少なくとも数ヶ月間.臨床及び検査によるフォローアップを行い.注意深く観察する必要がある。
肝臓疾患
重大な基礎疾患を有する患者に対するビカプロフロキサシン錠の安全性及び有効性は確立していない。
既存の肝機能障害（慢性活動性肝炎を含む）を有する患者では.抗レトロウイルス剤併用療法（CART）中の肝機能異常の頻度の増加について.標準的な方法に従って監視すること。 これらの患者で肝疾患の悪化の徴候が見られた場合は.治療の中断または中止を検討する必要があります。
乳酸アシドーシス／ステアトーシスを伴う重度の肝腫大
エムトリシタビン（ビカプロフロキサシン錠の成分）およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（テノホビルの別剤前駆体）を含むヌクレオシド類似物質の単独または他の抗レトロウイルス剤との併用により.致死例を含む乳酸中毒および脂肪化を伴う重度の肝腫大が報告されています。 ビセプリノール錠は.臨床所見または検査所見で乳酸アシドーシスまたは著しい肝障害（トランスアミナーゼが著しく上昇していなくても.肝腫大および脂肪症を含む場合がある）が示唆された患者には投与を中断する必要があります。
体重と代謝パラメーター
抗レトロウイルス薬治療中は.体重増加.脂質や血糖値の上昇が起こることがあります。 これらの変化は.ある程度.病気のコントロールや生活習慣に関係していると思われます。 脂質が治療によって影響を受けるというエビデンスがある一方で.体重増加が特定の治療と関連するという強いエビデンスはない。 脂質とグルコースのモニタリングについては.確立されたHIV治療ガイドラインを参照すること。 脂質異常症は.臨床で適切に管理する必要があります。
子宮内被ばくによるミトコンドリア機能障害
ヌクレオシド（酸）類似物質は.程度の差こそあれ.ミトコンドリア機能に影響を与えることがあり.特にスタブジン.デヒドロキシミロシン.ジドブジンがそうである。 ミトコンドリア機能障害は.ヌクレオシドアナログに胎内および/または出生後に暴露されたHIV陰性の乳児で報告されている。これらのミトコンドリア機能障害の報告は.主にジドブジンを含むレジメンによる治療と関連していた。 主な副作用は.血液疾患（貧血.好中球減少）および代謝異常（高乳酸血症.高脂血症）であったと報告されています。 これらの事象は.通常.一過性のものであった。 また.まれに遅発性神経障害（過緊張.痙性.行動異常）が報告されることがあります。 このような神経障害が一過性のものか永続的なものかは不明である。 これらの所見は.ヌクレオシド（酸）類似物質に胎内曝露された小児で.原因不明の重篤な臨床検査異常（特に神経学的異常）を呈する場合に考慮されるべきものである。 これらの知見は.HIVの垂直感染を防ぐために妊婦に抗レトロウイルス療法を使用することに関する現在の国の勧告に影響を与えないでしょう。
免疫再構成炎症症候群
CART開始時に重度の免疫不全を有するHIV感染者では.無症状または残存する条件付病原体による炎症反応が起こり.その結果.重度の臨床症状を発症したり.症状が悪化する可能性があります。 通常.このような反応は.CARTの開始後.数週間から数ヶ月の間に観察されます。 具体的には.サイトメガロウイルス網膜炎.全身性および局所性マイコバクテリア感染症.ニューモシスチス・ジロベシ肺炎などが挙げられます。 炎症症状があれば評価し.必要であれば治療を開始する必要があります。
また.免疫再活性化時に自己免疫疾患（バセドウ病.多発性筋炎.ギラン・バレー症候群.自己免疫性肝炎など）が報告されていますが.発症時期はより多様で.治療開始後数ヶ月してから発症する場合もあると報告されています。
日和見感染症
患者には.BicEP錠や他の抗レトロウイルス療法はHIV感染を治癒させるものではなく.日和見感染症やHIV感染の他の合併症を発症する可能性があることを説明する必要があります。 したがって.そのような患者は.HIV関連疾患の治療に経験豊富な医師のもとで.引き続き厳重な臨床的観察を受ける必要があります。
骨壊死
病因は多因子性（副腎皮質ホルモンの使用.飲酒.重度の免疫抑制.高体重指数など）と考えられているが.骨壊死の症例が報告されている（特に進行したHIV疾患やCARTへの長期曝露を有する患者に多く見られる）。 患者さんは.関節の痛み.関節のこわばり.動きにくさを感じたら.医療機関を受診することをお勧めします。
腎毒性
プロポフォール・テノフォビル療法の結果.低濃度のテノフォビルに長期間曝露されることによる腎毒性の潜在的リスクを排除することはできない（［薬理学及び毒性学］を参照）。
他の医薬品との併用について
ビクロピロックス錠は.マグネシウム／アルミニウムを含む制酸剤.または空腹時の鉄剤と併用しないでください。 ビックエンブレル錠は.マグネシウムおよび/またはアルミニウムを含む制酸剤の投与の少なくとも2時間前または2時間後に.食事と一緒に服用する必要があります。 ビックエンブレル錠は.鉄剤投与の少なくとも2時間前.または食事とともに服用する必要があります（[薬物相互作用]を参照）。
ビセプレノール錠との併用が推奨されない医薬品：アタザナビル.ボセプレビル.カルバマゼピン.シクロスポリン（静脈内用・経口用）.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン.リファブチン.リファペンティン.チオグリコール酸アルミニウム。
ビセプロフェノール錠は.他の抗レトロウイルス薬と併用しないでください。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
ビクテグラビル又はプロポフォール・テノフォビルの妊婦への使用に関するデータはないか.又は非常に限られている（妊娠転帰300件未満）。 妊婦に関する多くのデータ（1,000以上の曝露結果）により.エムトリシタビンに関連する奇形や胎児・新生児毒性はないことが示唆されています。
動物実験の結果.エムトリシタビンは.生殖能力パラメータ.妊娠.胎児の発育.陣痛および出生後の発育に直接または間接的に悪影響を及ぼさないことが示されています。 ビクテグラビル及びプロポフォール・テノフォビルを単独で投与した動物を用いた試験において.生殖能力パラメータ.妊娠又は胎児の発育に対する有害な影響を示す証拠はない（［薬理毒性］の項参照）。
ビクテグラビル錠は.胎児への潜在的なベネフィットが潜在的なリスクを上回る場合にのみ.妊娠中に使用する必要があります。
授乳期
ビクテグラビルおよびプロポフォールテノフォビルがヒト乳剤に分泌されるかどうかは不明である。 エムトリシタビンはヒトの乳汁中に分泌される。 動物実験では.乳汁中にビクテグラビルが存在するためか.授乳中のラット仔の血漿中にビクテグラビルが検出されたが.授乳中の仔には影響がなかった。 動物実験の結果.テノホビルは乳汁中に分泌される可能性があることが判明しています。
新生児・乳児におけるビクテプラビルの全成分の影響に関する情報は不十分であるため.授乳中はビクテプラビルを使用しないこと。
乳児へのHIV感染を避けるため.HIV感染女性はいかなる場合でも授乳しないことが推奨されています。
受胎能力
ビクテバノール錠のヒトの生殖能力への影響については.関連するデータはない。 動物実験では.ビクテグラビル.エムトリシタビン及びプロポフォールテノフォビルの交配及び受胎能力への影響は認められていない（【薬理学及び毒性学】を参照）。
小児用】について］
ビクテグラビル錠の18歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 利用可能なデータはありません。
老人用】について］
65歳以上の患者さんにおけるビックエンブレル錠の使用に関するデータは限られています。 高齢者ではビセプロベノクス錠の用量調節は必要ない（［薬理作用］及び［薬物動態］参照）。
薬物相互作用】について］
相互作用試験は成人のみで実施されています。
ビクテポラノール錠は.プロポフォールを含む医薬品と併用してはならない テノフォビル.テノフォビルジソプロキシル.ラミブジン.アデフォビル HBV感染症の治療のための医薬品。
ビクテグラビル
ビクテグラビルは CYP3A および UGT1A1 の基質である。 ビクテグラビルとCYP3A及びUGT1A1を強力に誘導する薬剤（リファンピシン.セントジョーンズワート等）との併用により.ビクテグラビルの血漿中濃度が著しく低下し.ビクテグラビルの有効性が失われ耐性が生じる可能性があるので禁忌とする（［禁忌］の項参照）。 ビクテグラビルとCYP3A及びUGT1A1の両方を強力に阻害する薬剤（例：アタザナビル）との併用は.ビクテグラビルの血漿中濃度を著しく上昇させる可能性があるので.推奨されない。
ビクテグラビルは.P-gpおよびBCRPの基質である。 この特徴の臨床的な関連性は確立されていない。 したがって.ビクテグラビルとP-gpおよび/またはBCRPを阻害することが知られている薬剤（例：マクロライド.シクロスポリン.ベラパミル.ドロネダロン.グレカプレビル/ピブレンタスビル）（下表参照）との併用は注意が必要である。
ビクテグラビルは.in vitroにおいて.有機カチオントランスポーター2（OCT2）および多剤・毒素排出輸送タンパク質1（MATE1）を阻害することが確認されています。 ビクテグラビル錠とOCT2およびMATE1基質であるメトホルミンの併用により.メトホルミンの曝露量が臨床的に有意に増加することはなかった。 Bictepanol錠は.基質であるOCT2およびMATE1と併用することができます。
ビクテグラビルは.in vivoではCYPの阻害剤又は誘導剤ではない。
エムトリシタビン
In vitroおよび臨床の薬物動態学的薬物相互作用試験により.エムトリシタビンと他の薬剤との間のCYPを介した相互作用の可能性は低いことが示されています。 エムトリシタビンとクリアランスのために腎尿細管で活発に分泌される薬剤との併用は.エムトリシタビン及び／又は併用薬剤の濃度を増加させる可能性がある。 腎機能を低下させる薬剤は.エムトリシタビンの濃度を上昇させる可能性があります。
プロポフォール テノフォビル
プロポフォール・テノフォビルは.P糖タンパク質（P-gp）および乳癌耐性タンパク質（BCRP）によって輸送される。 ビクロトリミド錠とP-gpおよびBCRP活性に強い影響を与える薬剤との併用により.プロポフォール・テノフォビルの吸収が変化する可能性があります。 P-gp活性を誘導すると予想される薬剤（リファブチン.カルバマゼピン.フェノバルビタール等）はプロポフォールテノフォビルの吸収を低下させ.プロポフォールテノフォビルの血漿濃度が低下し.ビクロピロクス錠の効果が消失し耐性がつく可能性があるため。 ビクンプラノロール錠とP-gpおよびBCRPを阻害する他の薬剤との併用により.プロポフォール・テノフォビルの吸収および血漿中濃度が上昇する可能性があります。
in vivoにおいて.プロポフォールテノフォビルはCYP3Aの阻害剤および誘導剤ではない。
その他の相互作用
ビクロピロクス錠又はその単体と併用薬剤との相互作用を下記表2に示す（「↑」は増加.「↓」は減少.「↔」は変化なし.無影響限界はいずれも70％～143％）。
表2：ビセプロバミン酸塩錠剤またはその単体と他の医薬品との相互作用
治療領域別薬物濃度への影響/想定される相互作用のメカニズム
Biceprobamate Tableの併用によるAUC, Cmax, Cminの平均変化率
お勧めハーブ セントジョーンズワート(オトギリソウ)
(CYP3A.UGT1A1.P-gp誘導） ビクテバノール錠の成分との相互作用については.検討されていない。
併用によりビクテグラビルとプロポフォールテノフォビルの血漿中濃度が低下することがある。 ビクテバノビル錠のビクテグラビル成分に影響を与えるため.セントジョーンズワートとの併用は禁忌とする。 抗感染症薬 抗分岐型バクテリオファージ リファンピシン（1日1回600mg）。
ビクテグラビル 1
(CYP3A.UGT1A1.P-gp誘導） Bictegravir.
AUC： ↑75
Cmax： ↓28
プロポフォール・テノフォビルとの相互作用は検討されていない。
リファンピシンとの併用により.プロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度を低下させる可能性がある。 ビクロピロックス錠のビクテグラビル成分に対するリファンピシンの影響により.併用は禁忌とされている。 リファブチン（300mg1日1回）.ビクテグラビル 1名
(CYP3A及びP-gp誘導） ビクテグラビル。
AUC: ↓38
Cmin: ↓56
Cmax： ↓20
プロポフォール・テノフォビルとの相互作用は検討されていない。
リファブチンとの併用により.プロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度が低下することがある。 プロポフォール・テノフォビルの減少が予想されるため.併用は推奨されない。 リファペンチン
(CYP3A及びP-gp誘導） ビクロピロックス錠の成分との相互作用は検討されていない。
リファペンチンとの併用により.ビクテグラビルおよびプロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度が低下する可能性があります。 HIV-1抗ウイルス剤アタザナビル（300mg1日1回）.コビシスタット（150mg1日1回）.ビクテグラビル 1
(CYP3A.UGT1A1.P-gp/BCRP阻害） Bictegravir.
AUC： ↑306
Cmax: ↔ 併用は推奨されない。 アタザナビル（400mg 1日1回）.ビクテグラビル 1名
(CYP3A及びUGT1A1阻害） Bictegravir.
AUC： ↑315
Cmax：↔ C型肝炎ウイルス抗ウイルス剤ボセプレビルは.ビクテグラビル錠の成分との相互作用は検討されていない。
in vitroのデータに基づき.ボセプレビルとの併用は.プロポフォール・テノフォビルの細胞内活性化及び臨床的な抗ウイルス効果に悪影響を及ぼす可能性があります。 併用は推奨しません。 レディパビル／ソホスブビル（90mg／400mg 1日1回）.ビクテグラビル／エムトリシタビン／プロポフォール・テノフォビル2ビクテグラビル。
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
エムトリシタビン
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
プロポフォール・テノフォビル
AUC: ↔.
Cmax：↔
レディパビル
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
ソホスブビル
AUC: ↔.
Cmax：↔
ソホスブビルの代謝物 GS331007。
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔ 併用しても用量調節の必要はない。 ソホスブビル／ビバタビル／フォシラビル（400／100／100＋100mg3 1日1回）.ビクテグラビル／エムトリシタビン／プロポフォール テノフォビル
(P-gp/BCRP阻害剤） ビクテグラビル
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
エムトリシタビン
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
プロポフォール・テノフォビル
AUC： ↑57
Cmax: ↑28
ソホスブビル
AUC: ↔.
Cmax：↔
ソホスブビルの代謝物 GS331007。
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
ヴィパタヴィル
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
Vospiravir（ボスピラビル
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔ 併用しても用量調節の必要はない。 抗真菌薬ボリコナゾール（300mg 1日2回）.ビクテグラビル1剤
(CYP3A阻害） Bictegravir。
AUC： ↑61
Cmax: ↔ 併用時は用量調節不要。 イトラコナゾール
Posaconazole（ポサコナゾール
(P-gp/BCRP 阻害） ビクテグラビル錠の成分との相互作用は検討されていない。
イトラコナゾール又はポサコナゾールとの併用により.ビクテグラビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある。 マクロライド系アジスロマイシン
クラリスロマイシン
(P-gp阻害)
調査していない。
相互作用は調査していない。 アジスロマイシン又はクラリスロマイシンとの併用により.ビクテグラビルの血漿中濃度が上昇する可能性がある。 これらの薬剤はビクテバノール錠の成分であるビクテグラビルに影響を与える可能性があるため.併用に注意が必要である。 抗けいれん薬のカルバマゼピン（1日2回100mgから300mgに調整）.エムトリシタビン／プロポフォール テノフォビル4
(CYP3A.UGT1A1.P-gp誘導）プロポフォール テノフォビル。
AUC: ↓54
Cmax：↓57％である。
ビクテグラビルとの相互作用は検討されていない。
カルバマゼピンとの併用により.ビクテグラビルの血漿中濃度が低下することがある。 併用は推奨しません。 オクスカルバゼピン
フェノバルビタール
フェニトイン
(CYP3A.UGT1A1.P-gp誘導） ビクテグラビル錠の成分との相互作用は検討されていない。
オクスカルバゼピン.フェノバルビタール又はフェニトインとの併用により.ビクテグラビル及びプロポフォール・テノフォビルの血漿中濃度を低下させることがある。 併用は推奨しません。 制酸剤.サプリメント.緩衝剤 マグネシウム・アルミニウム含有制酸剤懸濁液（20mL.単回投与5）.ビクテグラビル
(多価陽イオンによるキレート）ビクテグラビル（制酸剤懸濁液投与の2時間前.絶食）。
AUC： ↓52
Cmax: ↓58
ビクテグラビル（制酸剤懸濁液投与後2時間.絶食時）。
AUC: ↔.
Cmax：↔
ビクテグラビル（同時投与.空腹時）。
AUC： ↓79
Cmax: ↓80
ビクテグラビル（食事と一緒に投与）。
AUC： ↓47
Cmax：↓49％ ビクテグラビルの曝露量の著しい減少が予想されるため（「使用上の注意」の項参照）.ビクテプレノロール錠はマグネシウム及び／又はアルミニウムを含むサプリメントと併用しないこと。
ビクテポラノール錠は.マグネシウム及び／又はアルミニウムを含む制酸剤投与の少なくとも2時間前に.又は投与2時間後に食事とともに服用すること。 フマル酸第一鉄（324mg.単回投与）.ビクテグラビル
(多価陽イオンによるキレート）.ビクテグラビル（共投与.空腹時）。
AUC： ↓63
Cmax：↓71％である。
ビクテグラビル（食品との併用投与）。
AUC: ↔.
Cmax：↓25％ ビクテグラビル錠は.鉄剤投与の2時間以上前又は食事と一緒に服用すること。 炭酸カルシウム（1200mg.単回投与）.ビクテグラビル
(多価陽イオンによるキレート）.ビクテグラビル（共投与.空腹時）。
AUC: ↓33
Cmax：↓42％である。
ビクテグラビル（食品との併用投与）。
AUC: ↔.
Cmax：↔ビクテグラビル錠とカルシウム含有サプリメントを食事に関係なく一緒に服用した場合 チオグリコール酸アルミニウム
(多価カチオンとのキレート） ビクテバノール錠の成分との相互作用は検討されていない。
併用によりビクテグラビルの血漿中濃度が低下する可能性がある。 併用は推奨しません。 抗うつ剤 サートラリン（50mg単回投与）.プロポフォール・テノフォビル 6 プロポフォール・テノフォビル。
AUC: ↔.
Cmax：↔
セルトラリン
AUC: ↔.
Cmax：↔
ビクテグラビルおよびエムトリシタビンと相互作用なく併用する場合.用量調節は不要と考えられます。 免疫抑制剤シクロスポリン（静脈内投与または経口投与）
(P-gp 阻害） ビクテグラビル錠の成分との相互作用は検討されていない。
シクロスポリン（静注または経口）との併用により.ビクテグラビルおよびプロポフォールテノフォビルの血漿中濃度が上昇することが予想されます。 シクロスポリン（静注または経口）との併用は推奨されません。 併用が必要な場合は.臨床的および生物学的モニタリング.特に腎機能のモニタリングを行うことが推奨される。 オピオイドメサドン
調査していない。
(ビクテグラビル代謝物によるCYP1A2.2B6.2D6の阻害を排除することはできない）。 注意深く組み合わせることが推奨されます。 経口糖尿病治療薬 メトホルミン（500mg 1日2回）.ビクテグラビル／エムトリシタビン／プロポフォール テノホビル
(OCT2/MATE1阻害） メトホルミン
AUC： ↑39
Cmin: ↑36
Cmax: ↔ 腎機能が正常な患者で併用する場合.用量調節は必要ない。
中等度の腎障害のある患者では.乳酸アシドーシスのリスクが高まるため.メトホルミンとの併用でビクテグラビルの投与を開始する際には.綿密なモニタリングを行うことを考慮すること。 必要に応じてメトホルミンの用量調節を検討すること。 経口避妊薬 ノルゲスチメート（0.180/0.215/0.250mg 1日1回）.エチニルエストラジオール（0.025mg 1日1回）.ビクテグラビル1メチルプロゲステロン。
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
メチニロン
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔
エチニルエストラジオール
AUC: ↔.
Cmin：↔
Cmax：↔ 併用しても用量調節の必要はない。 ノルゲストレル（0.180/0.215/0.250mg1日1回）.エチニルエストラジオール（0.025mg1日1回）.エムトリシタビン/プロポフォール・テノフォビル 4鎮静・睡眠薬ミダゾラム（2mg.口腔シロップ.単回投与）.ビクテグラビル/エムトリシタビン/プロポフォール・テノフォビルのミダゾラム。
AUC: ↔.
Cmax：↔ 併用時は用量調節不要1 本試験はビクテグラビル75mg単回投与で実施した。
2 本試験では.ビクテグラビル／エムトリシタビン／プロポフォール テノフォビル75／200／25mgを1日1回投与した。
3 HCV感染症患者において予想されるホシラビルの曝露量を達成するために.ホシラビルを100mg追加して試験を実施したものです。
4 本試験では.エムトリシタビン／プロポフォール テノフォビル200／25mgを1日1回投与した。
5 最高レベルの制酸剤には.1mlあたり水酸化アルミニウム80mg.水酸化マグネシウム80mg.ジメチルシリコーンオイル8mgが含まれていました。
6 本試験では.エベロリムス／コビシスタット／エムトリシタビン／プロポフォール・テノフォビル150／150／200／10mgを1日1回投与した。
ビクロピロックス錠又はビクロピロックス錠の成分を用いて実施した薬物相互作用試験に基づき.アムロジピン.アトルバスタチン.ブプレノルフィン.ドロスピレノン.ファモチジン.フルチカゾン.ナロキソン.ノルブプレノルフィン.オメプラゾール及びレセルピンとの臨床的に意味のある薬物相互作用は予測されない。
[薬物の過剰摂取】です。］
過量投与が発生した場合.患者は毒性の兆候を監視する必要があります（[有害反応]を参照）。 ビセプレノルフィン錠の過量投与時の治療には.バイタルサインの監視や患者の臨床状態の観察など.一般的な支持手段が必要です。
ビクテバノール錠の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。 ビクテグラビルは血漿蛋白と高度に結合しているため.血液透析や腹膜透析で薬剤が著しく除去されることはないと考えられる。 エムトリシタビンは血液透析により除去可能であり.エムトリシタビン投与後1.5時間以内に開始した3時間の透析でエムトリシタビン投与量の約30％が除去される。 テノホビルは血液透析により.約54％の抽出率で効果的に除去することができます。 腹膜透析によりエムトリシタビンやテノホビルが除去されるかどうかは不明である。
[臨床試験】を実施しました。］
未治療のHIV-1感染者におけるBiclofenox錠の有効性と安全性は.GSUS3801489（n=629）およびGSUS3801490（n=645）という2つの無作為化二重盲検アクティブコントロール試験の48週間データに基づき決定されたものです。
ウイルス学的抑制を達成したHIV-1感染者におけるビセップエンブレル錠の有効性および安全性は.無作為化二重盲検アクティブコントロール試験GSUS3801844（n=563）および無作為化非盲検アクティブコントロール試験GSUS3801878（n=577）の48週間のデータに基づいて決定されました。 ウイルス学的特徴の抑制が得られたHIV-1感染女性を対象に.無作為化非盲検アクティブコントロール試験GS-US-380-1961（n=470）が実施されました。
未治療のHIV-1感染者
GSUS3801489試験では.B/F/TAF（n=314）またはアバカビル/ドチラプレビル/ラミブジン（600/50/300mg）（n=315）を1日1回投与する群に.1対1の割合で患者を無作為に割り付けました。 GSUS3801490試験では.B/F/TAF（n=320）またはdotilaprevir + emtricitabine/propofol tenofovir（50+200/25mg）（n=325）を1日1回投与する群に.1対1の割合でランダムに割り付けました。
GSUS3801489試験とGSUS3801490試験では.平均年齢は35歳（範囲1877）.89％が男性.白人58％.黒人33％.アジア人3％であった。 異なるサブタイプの発生率は3つの治療グループ間で同等であり.サブタイプBが両グループで優位を占め.11％が非サブタイプBであった。 ベースラインの血漿中HIV-1 RNAの平均値は4.4log10 copies/mL（範囲：1.36.6）であった。 ベースラインCD4+細胞数の平均は460cells/mm 3（範囲：0～1636）であり.11％の患者は200cells/mm 3未満であった。18％の患者はベースラインのウイルス量が10万コピー/mLより大きかった。両試験において.ベースラインのHIV-1 RNAレベル（10万コピー/mL以下.10万コピー/mL以上.10万コピー/mLより多い）はベースラインのHIV-1 RNAレベルにより判断された。 10万枚/mL以上～40万枚/mL以下.40万枚/mL以上）.CD4+細胞数（50個/μL以下.50～199個/μL.200個/μL以上）.地域（米国.米国外）です。
GSUS3801489試験とGSUS3801490試験の48週目までの治療成績を表3に示す。
表3：GSUS3801489およびGSUS3801490試験の未治療例における投与開始48週目。
ウイルス学的結果の概要a
B/F/TAF
(n=634)bABC/DTG/3TC
(n=315)cDTG+F/TAF
(n=325)dHIV-1 RNA<50 copies/mL91%93%93% B/F/TAFと比較例の治療差（95%CI）-2.1%。
(-5.9%→1.6%) -1.9
(-5.6%～1.8%) HIV-1 RNA≥50 copies/mLe3%3%1% 48週目のウィンドウでウイルス学的データなし6%4%6% AEまたは死亡による試験薬の中断< 1%1%1% その他の理由による試験薬の中断と最後に得られた HIV-1 RNA<50 copies/mLg4%3%4% ウィンドウ中のデータ欠落 HIV-1 RNA<50 copies/mLの患者の割合（サブグループ別） h ベースライン・ウイルス量
≤100,000枚/mL以下
>10万枚/mL
92%
87%
94%
90%
93%
94% ベースライン CD4+細胞数
200個/mm3
≥200個/mm3以上
90%
91%
81%
94%
100%
92% HIV-1 RNA<20 copies/mL 85% 87% 87% ABC=abacavir DTG=dotilavir 3TC=lamivudine F/TAF=emtricitabine/propofol tenofovir
a 第 48 週のウィンドウは 295 日から 378 日までと定義される。
b GSUS3801489試験（n=314）およびGSUS3801490試験（n=320）のプールデータ。
c GSUS3801489の研究。
d スタディ GSUS3801490。
e 48週目のウィンドウが50copies/mL以上の患者.有効性の欠如または消失により早期に投与を中止した患者.有害事象（AE）.死亡.有効性の欠如または消失以外の理由で投与を中止し.中止時にウイルス値が50copies/mL以上であった患者を含む。
f 初日からその時間枠までのいずれかの時点で発生したAEまたは死亡により治療を中止し.指定された時間枠の治療期間中のウイルス学的データがない患者を含む。
g AE.死亡.有効性の欠如・消失以外の理由（例：同意撤回.欠席など）で治療を中断した患者を含んでいる。
h 48週目のウィンドウが50copies/mL以上であった患者。有効性の欠如または喪失により早期に中止した患者（n=0）とAE.死亡.有効性の欠如または喪失以外の理由で中止した患者（B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG+F/TAF n=3） で.中止時にウイルス値が50copies/mL以上だった患者を含む 患者さん
B/F/TAF群は.48週目のHIV-1 RNA<50 copies/mL達成において.アバカビル/ドチラプレビル/ラミブジン群およびドチラプレビル+エムトリシタビン/プロポフォール・テノフォビル群に劣らないことが確認された。 治療成績は.年齢.性別.人種.ベースライン・ウイルス量.ベースラインCD4+細胞数.地域によるサブグループ間で同様であった。
GSUS3801489試験およびGSUS3801490試験において.48週目のベースラインに対するCD4+細胞数の平均増加量は.プールされたB/F/TAF.アバカビル/ドチラビル/ラミブジン.ドチラビル+エムトリシタビン/プロポフォール・テノフォビル群でそれぞれ207.229.201個/mm3であった。
ウイルス学的特徴の抑制が達成されたHIV-1感染者
GSUS3801844試験では.ウイルス学的抑制（HIV-1 RNA<50 copies/mL）を達成した成人HIV-1感染者（n=563）を対象に.ドルテグラビル＋アバカビル／ラミブジンまたはアバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン投与からB／F／TAFへの切り替え効果を無作為化二重盲検試験により評価しました。 と安全性を評価しています。 試験参加前に.ベースライン治療において少なくとも3ヶ月間.安定した抑制（HIV-1 RNA<50 copies/mL）を達成している必要があります。 患者は.ベースラインでB/F/TAF治療に切り替えるか（N=282）.ベースラインのARVレジメンを継続するか（N=281）に1対1の割合で無作為に割り付けられた。 患者の平均年齢は45歳（範囲20〜71歳）.89％が男性.73％が白人.22％が黒人であった。患者の17％がヒスパニック／ラテン系であった。 異なるHIV-1亜型の発生率は治療群間で同等であり.両群でB亜型が優勢であった；5％が非B亜型であった。 ベースラインのCD4+細胞数の平均は723個/mm3（範囲1242444）であった。
GSUS3801878試験では.HIV-1感染の抑制が達成されたウイルス学的特性を有する成人（n=577）を対象に.アバカビル／ラミブジンまたはエムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（200／300mg）＋アタザナビルまたはダルナビル（コビシスタットまたはリトナビルで昇圧）からB／Fへの切り替えについてランダム化オープンラベル試験で評価されました。 TAFの有効性と安全性。 ベースラインレジメンの時点で.少なくとも6ヶ月間の安定した抑制効果が得られていること.および過去にINSTI療法を受けたことがないことが条件です。 患者は1対1の割合で.B/F/TAF治療に切り替えるか（N=290）.ベースラインARVレジメンを継続するか（N=287）に無作為に割り振られた。 患者の平均年齢は46歳（20〜79歳の範囲）.83％が男性.66％が白人.26％が黒人であった。患者の19％はヒスパニック／ラテン系であった。 ベースラインのCD4+細胞数の平均は663個/mm3（範囲622582）であった。 異なるサブタイプの発生率は治療群間で同等であり.両群でサブタイプBが優勢で.11%が非Bサブタイプであった。 患者さんは前治療レジメンによって層別化されました。 スクリーニング時に.15％の患者がアバカビル／ラミブジン＋アタザナビルまたはダルナビル（コビシスタットまたはリトナビルで昇圧）を.85％の患者がエムトリシタビン／テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩＋アタザナビルまたはダルナビル（コビシスタットまたはリトナビルで昇圧）を投与されていました。
GSUS3801844試験とGSUS3801878試験の48週目までの治療成績を表4に示す。
表4：GSUS-3801844試験およびGSUS3801878試験の48週目におけるウイルス学的結果a
GSUS3801844 Study GSUS3801878 B/F/TAF (n=282) ABC/DTG/3TC (n=281) B/F/TAF (n=290) ベースライン ATV または DRV を含むレジメン (n=287) HIV-1 RNA<50 copies/mL 94% 95% 92% 89% 治療差 ( 95% CI） -1.4%（-5.5%～2.6%） 3.2%（-1.6%～8.2%） HIV-1 RNA≥50 copies/mLb1%<1%2%2% 治療差（95% CI） 0.7%（-1.0%～2.8%） 0.0%（-2.5%～2.5%） 48週目のウィンドウでバイロロジーデータなし 5%5%6 9％ AEまたは死亡により試験薬を中断し.最終的に取得したHIV-1 RNAが50コピー/mL2％1％1％ その他の理由により試験薬を中断し.最終的に取得したHIV-1 RNAが50コピー/mLc2％3％3％7％ ウィンドウ内のデータが欠落しているが試験薬の投与中2％1％2％2％ABC=abacavir ATV = アタザナビル DRV = ダルナビル DTG = ドルテグラビル 3TC = ラミブジン
a 第 48 週のウィンドウは 295 日から 378 日までと定義される。
b 48週目のウィンドウが50コピー/mL以上の患者.有効性の欠如又は喪失により早期に投与を中止した患者.有効性の欠如又は喪失以外の理由で投与を中止し.中止時にウイルス値が50コピー/mL以上であった患者を含む。
c AE.死亡.有効性の欠如・消失以外の理由（同意撤回.欠席など）で治療を中断した患者を含む。
B/F/TAFはいずれの試験でもコントロールレジメンより劣っていなかった。 年齢.性別.人種.地域別に記載されたサブグループにおいて.治療成績は治療グループ間で同等であった。
GSUS3801844では.48週目のベースラインに対するCD4+カウントの平均変化は.B/F/TAFに切り替えた患者とベースラインのアバカビル/ドチラペレビル/ラミブジンによる治療を継続した患者でそれぞれ-31細胞/mm3.4細胞/mm3であった。 48週目のベースラインに対するCD4+カウントの平均変化は.B/F/TAF治療に切り替えた患者とベースライン治療を継続した患者でそれぞれ25個/mm3.0個/mm3であった。
GS-US-380-1961では.ウイルス学的に抑制されたHIV-1感染女性に対し.アシクロビル/コビシスタット/エムトリシタビン/プロポフォール テノフォビル（EVG/COBI/FTC/TAF）.アシクロビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノフォビル ジソプロキシルフマラテ（EVG/COBI/FTC/TDF）の投与を無作為かつオープンエンド試験により評価しています。 ) または atazanavir + ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (ATV+RTV+FTC/TDF) を B/F/TAF に変更して.安全性と有効性を検証しました。 ベースラインのレジメンで少なくとも12週間安定した抑制効果が得られた患者を対象に.B/F/TAF群（n=234）.または元のベースラインのレジメン維持群（n=236）にランダムに割り付けました。 患者の平均年齢は40歳（範囲21-63）.37％が黒人.28％が白人.22％がアジア人であり.16％がヒスパニック／ラテン系と特定された。 ベースラインの平均CD4+細胞数は725個/mm3（範囲175-1703）であった。 48週目において，B/F/TAF療法への変更は，維持ベースライン療法と比較して非劣性であった。各群の1.7％の患者が50copies/mL以上を示し，B/F/TAF療法への変更後にHIV-1 RNA <50 copies/mL を維持する患者の割合は96％で，維持ベースライン療法の患者の95％より優れていた． 有効性は.年齢.民族.地域のサブグループ間で.治療グループ間で同様であった。 ベースラインと比較した48週目のCD4+カウントは.B/F/TAFに変更した患者で平均29個/mm3.ベースライン・レジメンを維持した患者では26個/mm3であった。
HIVとHBVの同時感染者
B/F/TAFで治療されたHIVとHBVの共感染患者の数は限られています。
GSUS3801490試験では.B/F/TAFに無作為に割り付けられた7/8のHIV/HBV共感染者が48週目にHBV抑制（HBV DNA<29IU/mL） とHIV-1 RNA<50 copies/mL を達成しました。
GSUS3801878試験では.ベースラインでHIV/HBVに感染していたB/F/TAF群では.48週目に100％（8/8）がHBV DNA<29 IU/mL（miss= 分析から除外）を.HIV RNA<50 copies/mL を維持しました。
GS-US-380-1961試験では.ベースライン時にHIV/HBVの同時感染があったB/F/TAF治療群では.48週目に100％（5/5）がHBV DNA <29 IU/mL（ deletion =解析対象外）およびHIV RNA <50 copies/mL を維持していました。
[薬理学と毒性学］。
薬理作用
作用機序
ビクテグラビル（B/F/TAF）は.抗レトロウイルス剤であるビクテグラビル（BIC）.エムトリシタビン（FTC）.プロポフォール・テノフォビル（TAF）の合剤であります。
ビクテグラビル：ビクテグラビルは.HIV-1インテグラーゼ（HIV-1ウイルスがコード化し.ウイルス複製に必要な酵素）の鎖移動活性を阻害するインテグラーゼ鎖移動阻害剤（INSTI）です。 インテグラーゼを阻害すると.線状DNAの宿主ゲノムDNAへの組み込みが阻害され.HIV-1プロウイルスの形成とウイルスの増殖が阻害される。
エムトリシタビン：エムトリシタビンは合成シチジンヌクレオシドアナログで.シターゼによりリン酸化されてエムトリシタビン5′-三リン酸となり.新生ウイルスDNAへの組み込みにおいて天然基質の5′-三リン酸脱酸素と競合し.DNA鎖合成を終了させることによりHIV-1逆転写酵素活性を阻害します。 Emtricitabine 5′-triphosphateは.哺乳類のDNAポリメラーゼα.β.ƐおよびミトコンドリアDNAポリメラーゼγの弱い阻害剤である。
プロポフォールテノフォビル：プロポフォールテノフォビルは.テノフォビル（2′-デオキシアデノシン一リン酸アナログ）のリン酸アミダイト前駆体薬で.血漿中に曝露されると細胞内に入り.ヒストプロテイナーゼAによりテノフォビルに加水分解され.その後細胞キナーゼにより活性代謝物のテノフォビル二リン酸にリン酸化されます。 テノホビル二リン酸は.HIV逆転写酵素によってウイルスDNAに埋め込まれ.DNA鎖が切断される。 テノホビル二リン酸は.ミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含む哺乳類DNAポリメラーゼの弱い阻害剤であるが.細胞培養ではミトコンドリアへの毒性は認められていない。
細胞培養における抗ウイルス活性
ビクテグラビル.エムトリシタビン.プロポフォールテノフォビルの3剤併用による抗ウイルス活性は.細胞培養系で拮抗することはないことがわかった。
ビクテグラビル：ビクテグラビルの抗ウイルス活性を.リンパ芽球様細胞株.PBMC.初代単球／マクロファージ.CD4+ Tリンパ球において.実験室および臨床分離HIV-1株に対して評価した。 HIV-1 IIIBに急性感染したMT-4細胞（ヒトリンパ芽球様T細胞株）において.平均50％有効濃度（EC50）は2.4 ± 0.4 nM.血清タンパク補正したEC95値は361 nM（0.162 μg/ml）であった。 活性化PBMCにおいて.ビクテグラビルはグループM.N.O（サブタイプA.B.C.D.E.F.Gを含む）のHIV-1臨床分離株に対してEC50値の中央値0.55nM（範囲<0.55〜1.71nM）で抗ウイルス活性を示しました。 HIV-2単一株に対するEC50値は1.1 nMであった。
エムトリシタビン：HIV-1の実験室および臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性をT様リンパ芽球系細胞株，MAGI-CCR5細胞株およびPBMCで評価した。 HIV-1サブタイプA，B，C，D，E，FおよびGの急性感染PBMCにおけるEC50値の中央値は9.5nM（範囲1～30nM）で，HIV-2では7nMと対応する値であった。HIV-2に対応する値は7nMであった。
プロポフォールテノフォビル：リンパ芽球系細胞株.PBMC.初代単球／マクロファージおよびCD4-Tリンパ球を用い.HIV-1サブタイプBの実験室および臨床分離株に対する抗ウイルス活性を評価した。 細胞培養において.プロポフォールテノフォビルは.すべてのHIV-1グループ（グループM.N.O.サブタイプA.B.C.D.E.F.Gを含む）（EC50値は0.1から12nM）およびHIV-2の特定の株（EC50値は0.9から2.6nM）に抗ウイルス活性を示しました。 0.9～2.6 nM）。
薬剤耐性
細胞培養の場合
ビクテグラビル：ビクテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株を細胞培養で選別している。 ビクテグラビルを用いた選択的試験において.HIV-1インテグラーゼはM50IおよびR263Kアミノ酸置換変異を発現するウイルス遺伝子のプールとして出現し.M50I.R263KおよびM50I+R263K置換変異を部位特異的変異導入により野生型ウイルスに導入すると.ビクテグラビルに対する感受性がそれぞれ1.3.2.2および2.9倍減少することが確認できた。 2回目の選択的試験において.T66IおよびS153F変異が検出され.T66I.S153FおよびT66I+S153F変異が存在する場合.ビクテグラビルの感度がそれぞれ0.4.1.9および0.5倍低くなった。 さらに.S24GとE157Kの変異が選択時に存在した。
エムトリシタビン：エムトリシタビンに対する感受性が低下したHIV-1分離株を.細胞培養およびエムトリシタビンを投与した被験者でスクリーニングした結果.エムトリシタビンの感受性が低下していた。 emtricitabineに対する感受性の低下は.HIV-1逆転写酵素のM184VまたはI変異と関連していた。
プロポフォールテノフォビル：プロポフォールテノフォビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株を細胞培養でスクリーニングした。 HIV-1逆転写酵素のK65R変異.時にはS68NやL429I変異を発現しているHIV-1分離株がプロポフォール・テノフォビルを用いて選択されている。 また.HIV-1逆転写酵素では.K70E変異が観察されています。
臨床試験において
レトロウイルス治療歴のない被験者の場合：臨床試験1489及び1490において.ビセプロバメート錠を48週間投与し.ウイルス学的失敗が確認された被験者（ウイルス学的失敗により試験薬を中止した48週目またはそれ以前にHIV-1 RNA≧200 copies/mlの被験者）の治療期分離HIV-1と.対になったベースライン分離株を対象とした。 耐性遺伝子型プーリング解析を実施し.ビクテグラビル耐性遺伝子型との相関を確立するために評価可能な耐性遺伝子型データを有する治療未経験者8名には.特定のアミノ酸変異は認められませんでした。 未治療者の8株からは，治療期間中に出現したNRTI耐性に関連する変異は検出されなかった． 薬剤耐性の表現型解析では.治療失敗株では.ビクテグラビル.エムトリシタビン.TFVに対する感受性が野生型HIV-1と比較して指数関数的に変化し.生物学的あるいは臨床的閾値以下であった。
ウイルス学的プロファイルが抑制された被験者：ウイルス学的プロファイルが抑制されたHIV-1感染者（n=572）を用いた2つの変換試験（1844及び1878）において.耐性解析集団でウイルス学的リバウンドを起こした被験者1名のみがインテグラーゼの遺伝子型及び表現型データを有しており.ウイルス学的リバウンドを起こした被験者2名が逆転写酵素全体の遺伝子型及び表現型データを有しており.かつウイルス学的プロファイル抑制が見られない被験者のデータも有していませんでした。 は.治療期間中にビクテグラビル.エムトリシタビンまたはプロポフォールテノフォビルに対する耐性の遺伝子型または表現型を獲得した。
交差抵抗
ビクテグラビル：INSTIで交差耐性が確認されています。 IAS-USAがリストアップしたINSTI耐性に関連することが知られている変異を発現している臨床分離64株（単一変異20株.2つ以上の変異44株）に対してBictegravirの感受性試験を実施した。 INSTI耐性変異（E92Q.T97A.Y143C/R.Q148R.N155Hを含む）を有する分離株は.ジクテグラビルに対する感度が2倍未満に低下していた。 ビクテグラビルに対する感度が2.5倍以上低下した（ビクテグラビルの生物学的閾値を超えた）すべての臨床分離株（n=14）にG140A/C/S変異とQ148H/R/K変異が認められ.大多数（64.3%, 9/14）に複合INSTI耐性パターン（他のINSTIを含む）が認められました。 抵抗性突然変異)。 G140A/C/SおよびQ148H/R/K変異を有し，他のINSTI耐性変異を有しない菌株のうち，38.5％（5/13）が2.5倍以上の感受性を有していた． また.G118R（ドルテグラビルおよびエベロリムス投与時に生じる変異）の部位特異的変異を有するウイルスおよびG118R+T97Aのウイルスでは.ビクテグラビルに対する感受性がそれぞれ3.4倍および2.8倍に低下した。
ビクテグラビルは.NNRTI.NRTI.PI耐性関連変異を発現するHIV-1亜種に対して.野生ウイルスと同等の抗ウイルス活性（2倍以下の感度低下）を示した。
エムトリシタビン：NRTIで交差耐性が確認されています。 HIV-1逆転写酵素M184V/I変異を有するエムトリシタビン耐性ウイルスはラミブジンに交差耐性を示す。 アバカビル.デヒドロイノシチド.テノホビルに対してin vivoで選択されたK65R RT変異を有するHIV-1分離株は.エムトリシタビンに対して感受性が低下していることがわかった。
プロポフォール・テノフォビル：NRTIで交差耐性が確認されている。 テノホビル耐性変異K65RおよびK70Eは.アバカビル.デヒドロキシメチルパラベン.ラミブジン.エムトリシタビンおよびテノホビルに対する感受性を低下させる。 細胞培養において.複数のチミジンアナログ変異（M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E/N/R） またはT69S二重挿入変異やQ151M複合変異（K65R含む）を含む多核酸耐性HIV-1がプロポフォール・テノフォビルに対して感受性を低下させていることがわかる。
毒性試験
ビクテグラビル
ビクテグラビルは.細菌復帰突然変異試験（エームス試験）.マウスリンパ腫試験及びラット小核試験において遺伝毒性は認められませんでした。
ビクテグラビル錠のヒト1日推奨用量の29倍の曝露量（AUC）において.雌雄ラットの生殖能力.生殖能力および胚の生存率に影響を及ぼさなかった。 ビクテバノール錠のヒト推奨用量の約36倍（ラット）及び0.6倍（ウサギ）までのビクテグラビルを妊娠7～17日目及び7～19日目にそれぞれ経口投与したところ.妊娠ラット（5.30又は300mg/kg/日）及び妊娠ウサギ（100.300又は1000mg/kg/日）で胚-胎児の生育に悪影響は認められませんでした。 胚・胎児への悪影響 ウサギでは.母体毒性量（1000mg/kg/日.ヒト推奨用量の約1.4倍）で自然流産.臨床症状の増加（糞便変化.衰弱.触ると冷たい）.体重減少が認められました。 周産期発生毒性試験において.妊娠ラットにビクテグラビルを妊娠6日目から授乳期／出生後24日まで経口投与（最大300mg／kg／日）し.出生前から授乳期まで毎日ビクテグラビルに曝露した母動物の子には有意な副作用は認められなかった［曝露量（AUC）はヒト曝露量の約30及び11倍であった］。 周産期発生毒性試験において.授乳中のラットの仔にビクテグラビルが検出された（出生後10日目）ことから.ビクテグラビルが乳汁中に存在するためと考えられる。
rasH2トランスジェニックマウスを用いた6カ月間の試験において.雌雄マウスに100 mg/kg/日及び300 mg/kg/日（それぞれヒトでの推奨曝露量の約15倍及び23倍）まで投与し.ビクテグラビルの発がん性は観察されませんでした。 2年間のラット試験において.300 mg/kgまでの用量（ビクテグラビルのヒトでの推奨曝露量の約31倍）を経口投与した結果.ビクテグラビルに発がん性は認められませんでした。
エムトリシタビン
エムトリシタビンは.細菌復帰突然変異試験（エームス試験）.マウスリンパ腫試験及びマウス小核試験において遺伝毒性は認められていない。
ビクロピロックス錠に含まれるエムトリシタビンのヒト1日推奨用量の約140倍の曝露量（AUC）で雄ラットに生殖能力への影響はなく.1日推奨用量の約60倍の曝露量で雄及び雌マウスに生殖能力への影響はないことが示された。 出生前（子宮内）から性成熟期まで毎日エムトリシタビンを曝露したマウスでは.子孫の生殖能力は正常であった［1日の曝露量（AUC）は.ビクロピロクス錠のヒトにおけるエムトリシタビンの1日推奨用量の約60倍であった］。 エムトリシタビンを妊娠マウス（250.500又は1000 mg/kg/日）及び妊娠ウサギ（100.300又は1000 mg/kg）に器官形成期（それぞれ妊娠6～15日及び7～19日）に経口投与したところ.マウス及びウサギ胚・胎児発生毒性試験において有意な毒性は認められなかった（エムトリシタビン曝露量は約60及び約30mg/kg）。 ヒトの推奨用量の108倍)有意な毒性は観察されなかった。 エムトリシタビンを用いた周産期発生毒性試験では.マウスに1000mg/kg/日までの用量を投与し.出生前（子宮内）から性成熟期まで毎日子マウスをエムトリシタビンに曝露した［1日の曝露量（AUC）はヒト1日推奨曝露量の約60倍］が.薬剤と直接関係する顕著な副作用は認められなかった。
エムトリシタビンの長期がん原性試験において.マウスでは750mg/kg/日（ビクロピロックス錠剤中のエムトリシタビンのヒト推奨用量の25倍の全身曝露量）まで.ラットでは600mg/kg/日（ビクロピロックス錠剤中のエムトリシタビンのヒト推奨用量の30倍）までの投与で腫瘍の発生に関わる増加は認められませんでした。
プロポフォール テノフォビル
プロポフォール・テノフォビルは.細菌復帰突然変異試験（エイムズ試験）.マウスリンパ腫試験及びラット小核試験において遺伝毒性は認められませんでした。
プロポフォールテノフォビル（ビクロピロックス錠に含まれるプロポフォールテノフォビルのヒト用量の約155倍.体表面積基準）を交配28日前から交配期間まで与えた雄ラット.交配14日前から妊娠7日目までの雌ラットでは.生殖能力.交配行動.初期胚発生に影響はなかった。 器官形成期（妊娠6～17日及び7～20日に区分）に妊娠ラット（25.100又は250mg/kg/日）及び妊娠ウサギ（10.30又は100mg/kg/日）にプロポフォールテノフォビルを経口投与した結果.ビクロピロックス錠中のエムシタビンのヒト1日推奨量の約2倍（ラット）及び78倍（ウサギ）がプロポフォールテノフォビルに曝露されていることがわかった。 )で.胚・胎児への悪影響が見られなかった。 プロポフォールのテノホビルは速やかにテノホビルに変換され，ラットおよびウサギのテノホビル曝露量は，それぞれテノホビルのヒト推奨用量の55倍（ラット）および86倍（ウサギ）であった． プロポフォールテノフォビルはラット及びマウスで速やかにテノフォビルに変換され.ラット及びマウスにおけるプロポフォールテノフォビル投与後のテノフォビル曝露量はテノフォビル・ジピボキシル・フマル酸塩投与後より少ないため.周産期発生毒性の試験にはテノフォビル・ジピボキシル・フマル酸塩のみを使用し.最大600mg/kg/日を授乳期及び妊娠7日目に投与（Lactation day） した。 妊娠7日目（授乳期20日目）におけるテノホビルの曝露量は.ビクロピロックス錠の推奨用量におけるヒト曝露量の約12（19）倍であり.子孫に悪影響は見られなかった。 ラットおよびサルを用いた試験で.テノホビルは母乳中に分泌されることが証明されています。 授乳期ラットにフマル酸テノホビル（最大600 mg/kg/日）を経口投与したところ.授乳期11日目の高用量群動物の血漿中濃度中央値の約24%まで乳汁中に分泌された。 授乳期サルに単回皮下注射（30 mg/kg）したテノホビルは乳汁中に分泌され，最大テノホビル濃度は血漿中濃度の約4％であり，血漿中の曝露量（AUC）は約20％であった。
プロポフォールテノフォビルはラット及びマウスで速やかにテノフォビルに変換され.ラット及びマウスにおけるプロポフォールテノフォビル投与後のテノフォビル曝露量は.テノフォビルジピボキシルフマル酸塩投与後の曝露量より少ないことから.テノフォビルジピボキシルフマル酸塩のみを用いてがん原性試験を実施した。 テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の長期経口投与について.マウスは推奨用量の10倍.ラットは4倍までの曝露量で.それぞれテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mgのヒト曝露量について発がん性を検討した。 これらの試験におけるテノホビルの曝露量は.ビクロピロックス錠剤の1日推奨用量におけるヒトでの曝露量の約151倍（マウス）および51倍（ラット）であった。 雌マウスの高用量群では，ビクロピロックスのヒト推奨用量の約151倍でテノホビルの曝露量が増加した。 ラットを用いた発がん性試験の結果は陰性であった。
プロポフォール・テノフォビルを投与された犬では.3ヵ月後および9ヵ月後に同様の重症度で.眼球後の単核球浸潤はごくわずかか軽度であり.3ヵ月の回復期間を経て可逆性が認められました。 眼毒性が認められない場合のイヌの全身曝露量は.ビクロフェナク錠の推奨1日投与量におけるヒト曝露量の約7倍（プロポフォール テノフォビル）および約14倍（テノフォビル）であった。
[薬物動態］。
吸収量
ビクテグラビルは経口投与により吸収され.B/F/TAF投与後2.0～4.0時間で血漿中濃度のピークに達します。 空腹時と比較して.中脂肪食（～600kcal.脂肪分27%）または高脂肪食（～800kcal.脂肪分50%）でのB/F/TAF投与により.ビクテグラビルのAUCは24%増加しました。 この中程度の変化は臨床的に重要ではないと考えられ.B/F/TAFは食事の有無にかかわらず投与することができる。
HIV-1感染成人にB/F/TAFを食事の有無にかかわらず経口投与した結果，ビクテグラビルの複数回投与における薬物動態パラメータの平均値（CV％）は，Cmax＝6.15mcg/mL（22.9％），AUCtau＝102mcg・h/mL（26.9％），Ctrough＝0.5mcg・mL（0.5％）となった。 2.61mcg/mL (35.2%) となった。
エムトリシタビンは経口投与後，迅速かつ広範囲に吸収され，血漿中濃度のピークはB/F/TAF投与後1.5～2.0時間に達した。200 mgハードカプセル中の平均絶対バイオアベイラビリティは93％であった。 食品と一緒に投与してもemtricitabineの全身曝露量に影響はなく，B/F/TAFは食品の有無にかかわらず投与することが可能であった。
HIV-1感染成人にB/F/TAFを食事の有無にかかわらず経口投与した結果，emtricitabineの反復投与時の薬物動態パラメータの平均値（CV％）は，Cmax＝2.13mcg/mL（34.7％），AUCtau＝12.3mcg・h/mL（29.2％），Ctrough＝1.8mcg・mL（18.5％）となった。 0.096mcg/mL （37.4％） となった。
Propofol tenofovirは経口投与により迅速かつ広範囲に吸収され，血漿中濃度のピークはB/F/TAF投与後0.5～2.0時間後に到達した。 空腹時と比較して.中脂肪食（～600kcal.脂肪分27%）および高脂肪食（～800kcal.脂肪分50%）でのプロポフォールテノフォビル投与では.AUClastがそれぞれ48%および63%増加した。 これらの中程度の変化は臨床的に重要ではないと考えられ.B/F/TAFは食物の有無にかかわらず投与することができた。
HIV-1感染成人において，B/F/TAFを食事の有無にかかわらず経口投与した結果，プロポフォール・テノフォビルの複数回投与における薬物動態パラメータの平均値（CV％）は，Cmax＝0.121mcg/mL（15.4％）およびAUCtau＝0.142mcg・h/mL（17.3％）であった。
流通
ビクテグラビルはin vitroでヒト血漿タンパク質と99％結合した（遊離画分〜0.25％）。 ビクテグラビルのin vitroヒト血液/血漿中濃度比は0.64であった。
emtricitabineのin vitroにおけるヒト血漿タンパク質との結合率は4％であり，この結合率は薬物濃度0.02～200 mcg/mLの範囲において薬物濃度に依存しないことがわかった。 血漿中濃度がピークに達したときの平均血漿中薬物濃度比は約1.0.平均精液中薬物濃度比は約4.0であった。
テノホビルのヒト血漿タンパク質に対するin vitro結合率は0.7％未満であり，0.01～25 mcg/mLの範囲で濃度依存性はなかった。 臨床試験中に採取されたサンプルにおいて.プロポフォールテノフォビルのヒト血漿タンパク質へのin vitro結合率は約80％であった。
生体内変換
ビクテグラビルのヒトにおける主なクリアランス経路は代謝である。 ビクテグラビルは主にCYP3AおよびUGT1A1を介して代謝されることがin vitroの表現型試験で示されています。 14C]-ビクテグラビルを単回経口投与した場合.投与量の約60％が未変化体.デスフルライド-ヒドロキシビクテグラビル-システイン抱合体及びその他のマイナー酸化代謝物を含めて糞便中に排泄され.35％が主にビクテグラビルグルコシノレート及びその他のマイナー酸化代謝物並びにそれらの第二相抱合体で尿中から回収されます。 未変化体の親薬物の腎クリアランスは最小であった。
エムトリシタビン投与後.尿中（～86％）および糞中（～14％）に全量の[14C]-emtricitabineが回収された。 投与量の13％が3つの推定代謝物として尿中に回収された。 エムトリシタビンの生体内変換は.チオールの部分酸化による3′-スルホキシドジアステレオ異性体の生成（～9％）とグルクロン酸との結合による2′-O-グルクロン酸の生成（～4％）であった。 その他の代謝物は確認されませんでした。
プロポフォール・テノフォビルのヒトにおける主な排泄経路は代謝であり.経口投与量の80％を占めている。 In vitroの研究では.プロポフォール・テノフォビルは.PBMC（リンパ球および他のHIV標的細胞を含む）およびマクロファージではヒストン・プロテイナーゼAにより.また肝細胞ではカルボキシルエステラーゼ1によりテノフォビル（主要代謝物）に代謝されることがわかっています。 生体内では.プロポフォールテノフォビルの細胞内加水分解によりテノフォビル（主要代謝物）が生成され.これがリン酸化されて活性代謝物テノフォビル二リン酸を形成します。 ヒト臨床試験において.プロポフォールテノフォビル25mg経口投与は.テノフォビルジピボキシルフマル酸塩300mg経口投与と比較して.PBMC中のテノフォビル二リン酸濃度が4倍以上.血漿中テノフォビル濃度が90%以上低下しました。
消去
ビクテグラビルは主に肝代謝により排泄される。 インタクトなビクテグラビルの腎排泄が二次排泄経路となる（投与量の1％程度）。 血漿中ビクテグラビルの半減期は17.3時間である。
エムトリシタビンは.主に糸球体濾過および尿細管からの活発な分泌により.腎臓から排泄されます。 血漿中エムトリシタビンの半減期は約10時間である。
プロポフォール・テノフォビルは.テノフォビルに代謝された後.クリアされる。 プロポフォール・テノフォビルの血漿中半減期中央値は0.51時間.テノフォビルは32.37時間である。 テノホビルは.主に腎臓から糸球体濾過および尿細管分泌により体外に排出されます。 完全なプロポフォール・テノフォビルの腎排泄は二次的経路であり.尿中に排出されるのは投与量の1％未満である。
リニアリティ
ビクテグラビルの複数回投与時の薬物動態は.25～100mgの用量範囲で用量比例的に変化します。 エムトリシタビンの多剤併用薬物動態は.25～200mgの用量範囲において用量比例的である。 プロポフォール・テノフォビルの曝露量は.8～125mgの用量範囲において用量比例的である。
その他の特別な人々
腎臓障害
健康な被験者および重度の腎障害（CrCl推定値<30mL/min）を有する被験者において.ビクテグラビル.プロポフォール・テノフォビルおよびテノフォビルの薬物動態に臨床的に関連する差は認められなかった。 クレアチニンクリアランスが15mL/min未満の患者におけるビクテグラビル又はプロポフォール・テノフォビルの薬物動態に関するデータはない。 エムトリシタビンの全身曝露量の平均値は，腎機能正常者（11.8μg-h/mL）よりも重度の腎障害者（CrCl<30mL/min）（33.7μg-h/ml）で大きくなっていた。
肝機能障害
中等度の肝障害を有する被験者において.ビクテグラビルの薬物動態に臨床的に関連する変化は認められませんでした。 エムトリシタビンの薬物動態は.肝障害を有する被験者では検討されていないが.エムトリシタビンは主に肝酵素で代謝されないため.肝障害による影響は限定的であると考えられる。 軽・中・重度肝障害患者において.プロポフォール・テノフォビルおよびその代謝物テノフォビルの薬物動態に臨床的な変化は認められませんでした。
年齢.性別.人種
高齢者（65歳以上）の患者におけるビクテグラビル.エムトリシタビンおよびテノホビルの薬物動態は十分に評価されていない。 成人試験の薬物動態データをプールした母集団解析では.年齢.性別.人種によるビクテグラビル.エムトリシタビン.プロポフォールテノフォビルの曝露量の臨床的な関連性は確認されませんでした。
[ストレージ】です。］
密閉容器に入れて30℃以下で保存してください。
パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）バイアルには.フィルムコート錠30錠が.誘導活性化アルミニウム箔ライナーを備えたポリプロピレン製連続ネジ式小児用キャップに収められています。 1本あたりシリカゲル乾燥剤とポリエステル綿のストッパーが入っています。
[有効期限
24ヶ月
実装規格】です。
輸入登録基準：JX20190161
メーカー
ライセンシーの名称：ギリアド・サイエンス・インターナショナル・リミテッド（Gilead Sciences International Ltd.
ライセンシーの住所：Cambridge, CB21 6GT, United Kingdom
メーカー名：ギリアド・サイエンシズ・アイルランド UC
製造者住所：IDA Business & Camp; Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland
医薬品副作用被害届
ギリアド(上海)製薬技術有限公司
国内窓口：ギリアド・サイエンシズ（上海）医薬技術有限公司
国内連絡先住所：中国（上海）試験自由貿易区世紀大道1198号31階
国内連絡先電話番号：4008201135
CN–JUL2019-EU-JUN18