フラップ交換後や手術後の抗凝固療法について.特に食事や薬の抗凝固作用への影響について質問される患者さんは多くいらっしゃいます。 高齢であるにもかかわらず.ワーファリンの投与量の調整に苦労されている患者さんもいらっしゃいます。 以下のヒントが参考になるかと思います。 1.まず.抗凝固に影響を与える要因はたくさんありますが.どうしたらよいのでしょうか？ 私のアドバイスは.「変わらないこと」と「すべての変化に対応すること」です。 いわゆる変わらないというのは.ワルファリンの投与量を常にINRの値に応じて調節することです。 弁置換後のINRは1.8から2.5の間を保ち.1.8以下は増量.2.5以上は減量すること.これがワーファリンの一般常識であることは皆さんご存知でしょう。 したがって.いわゆる「抗凝固に影響を与える可能性のある食品・医薬品」を摂取した場合にどうするかというと.INRを見直し.その結果に基づいてワーファリンの量を決めるということになります。 2.抗凝固に影響を与える食品とは？ ビタミンKを多く含む食品は.キャベツ.キャベツ.ケイパー（ひき肉）.ケール.ニンジン.卵黄.豚レバー.緑茶など.ワルファリンの抗凝固作用を低下させることがあります。 緑葉野菜のビタミンK含有量は.ほうれん草.ネギ.菜の花が236～436μg/100gまで.キャベツが89μg/100gと中程度.セロリの茎.大根.カリフラワー.キュウリは30～40μg/100gと少なめ（キュウリは皮が多いので剥いて食べましょう）.トマトは少なくとも5μg/100gのみなど高い。さらに納豆には納豆 腸内でビタミンKを大量に生産する枯草菌が.ワルファリンの抗凝固作用を弱める。 また.別の方法でワーファリンの抗凝固作用を弱める食品もあります。 アボカドは.ワーファリンの代謝を促進する肝臓関連薬物代謝酵素の活性を誘導し.同時に腸でのワーファリンの吸収を妨げて.ワーファリンの抗凝固作用を低下させます。 豆乳や海藻類は.ワーファリンの代謝を変化させ.吸収に影響を与えることでワーファリンの抗凝固作用を弱める。 一部の食品は.ワーファリンの抗凝固効果を高めることができます。 例えば.ニンニクやショウガとワーファリンの組み合わせは.ワーファリンの抗凝固効果を高めることができます。 グレープフルーツにはクマリンが含まれており.これも薬物代謝に関与する肝酵素の活性を阻害して.ワーファリンの代謝を抑え.抗凝固効果を高める。 マンゴーにはビタミンA.C.B1.B6が含まれており.ワーファリンと併用することで抗凝固効果も高まります。 魚油は血小板凝集を抑制し.凝固関連トロンボキサンとビタミンK依存性凝固因子のレベルを低下させることにより.ワルファリンの抗凝固作用を増強します。 このように抗凝固作用に影響を与える食品は非常に多いのですが.しかし.ビタミンKを多く含む食品を時々大量に摂取してもワーファリンの抗凝固作用に大きな影響はなく.関連食品を大量に1週間以上継続摂取（例：ほうれん草を毎日.1日半量.1週間以上）しないとワーファリンの抗凝固作用は大きく低下しないことが研究で明らかにされています。 したがって.関連食品を食べることは可能だが.毎日大量に食べることはできない.やむを得ず関連食品を毎日食べる場合は.INRを定期的にチェックし.ワルファリンの投与量を適時調整する必要があるという結論に達します。 3.抗凝固療法に影響を与える薬剤は？ 抗凝固療法に影響を与える薬剤はたくさんありますので.一般論として名前を挙げてみましょう。 まず.抗凝固作用を増強する薬として.アスピリン.アセトアミノフェン（パラセタモール）.アミオダロン.パウタゾン.メトトレキサート.クロベタゾール（アントミン）.テトラサイクリン.スルフォンアミド.プロベネシド.クロラムフェニコール.アロプリノール.モノアミノオキシダーゼ阻害薬.メトロニダゾール（メトトレキサート）.フルコナゾール.ミコナゾール.イトラコナゾール.オメプラゾール.インドメタシン.シメチジン. アジスロマイシン.エリスロマイシンなどがあげられるでしょう。 クラリスロマイシン（メトリブジン）.ドキシサイクリン.セファロスポリン.ナリジクス酸.シプロフロキサシン.ノルフロキサシン.オフロキサシン.イソニアジド.ロデート.ゲムフィベジル.クロベチン.プロパフェノン.流動パラフィン.キニジン.レボチロキシン.フェニルフリン.サリシレート.クロルプロマジン.ジフェンヒドラミン.ストレプトキナーゼ.ウロキナーゼ.へパリンなどです。 次に抗凝固作用を減弱させる薬剤：アシドフィルス.カテプシン.アシュワガンダ.ネオマイシンIII.アンチピリン.カルバマゼピン.バルビタール.ペントバルビタール.フェノバルビタール.イソペントバルビタール.イソブタルビタール.リファンピシン.グルメント（睡眠エネルギー伝導）.メプロバメート（アンヒドラスチン.睡眠パス）.頓服.アルミニウムチオグリコレート.アザチオプリン.サイクロスポリン.トラゾドン.ビタミンK.経口避妊薬.オストロンなど. . 抗血液凝固作用を増強する漢方薬：丹参.傳承.紅花.桃仁.益母草.ウコン.クルクマロンガ.リーチ.シナモン.ボスウェリア.延胡索.玉金.タイガーバーム.景三玲.鶏血樹.赤芍.王布麗星など。 抗凝固作用を低下させる漢方薬としては.高麗人参.アメリカ人参.地黄.ブプレウルム.血優炭.蓮根.小柴胡湯.龍脳.棕櫚竹.苧環.白狐草.蘇芳.山椒草.などが挙げられます。 これだけ紹介されていますが.一番気になるのは.「風邪薬を飲んでも大丈夫なのか」ということです。 風邪薬には.ベナドリルやタイレノールなどパラセタモールとも呼ばれるアセトアミノフェンが含まれていることが多く.長期間大量に服用すると抗凝固に影響を与えることがあります。また.風邪自体もワルファリンの体内代謝を変化させることで抗凝固に影響を与えますので.抗凝固に対する薬の影響に注意しながら風邪気味の時に少量服用しINRテストを適切に上昇させるとよいでしょう。 したがって.薬の抗凝固作用に注意しながら.風邪薬を少量服用し.INR検査の回数を増やし.必要に応じてワルファリンの投与量を調節することは可能です。 また.「頓服」の中にはシンクレアやシルコンなどビタミンKを豊富に含むものがあり.抗凝固作用を低下させることがありますので.この点も注意が必要です。 4.INR検査で有意に高値を示した場合はどうしたらよいですか？ 現在.弁置換術後の国の患者さんに推奨されている抗凝固療法の基準は.INRを1.8～2.5で維持することです。 INRが2.5を超える場合は.具体的な値に応じて調整を行うことができます。 調整は.ワルファリンの中止やビタミンK1の投与.新鮮血漿や濃厚プロトロンビン製剤の輸血によって行うことができます。 INR値は通常.ワルファリン中止後4〜5日で有意に低下させることができます。 一方.ビタミンK1の投与では.24時間以内にINR値を大きく低下させることができます。 一般に.出血の危険性はINR値が4以上の場合にのみ増加し.INR値が5以上の場合には有意に増加します。 INR値が過度に延長しても出血の絶対的リスクは低いため.多くの医師はINR値が5～10と高い患者については.出血のリスクが高い患者やすでに出血症状がある患者を除いて.ワルファリンの投与を中止して管理することが多いようです。 したがって.INR値が2.5以上3未満の患者さんについては.緊張を感じないことが重要であり.一度薬剤を中止して1日おきにINR値を再確認しながら.適切に薬剤量を調整すれば十分であると考えられます。 しかし.INR値が高い患者さんにも注意が必要で.以下は米国胸部疾患学会（ACCP）が発表した抗凝固療法ガイドラインからINR上昇時の管理原則を転載しています。 (1) INRが治療範囲外であるが5未満であり.患者が臨床的に重要な部位から出血しておらず.INR値の急速な逆転を必要とする手術を受けていない場合.ワルファリンの減量または中止が可能である。 また.INRが望ましい範囲に近づいた時点で.再度低用量で投与すること。 (2) INR値が5～9で.出血しておらず.出血の危険因子がない場合.ワルファリンの投与を1～2日間中止し.INR値が治療域に低下した時点で再度低用量で投与することができる。 出血の危険性が高い患者には.ビタミンK1（1～2.5mg）を経口投与し.ワルファリンの投与を中止する。 (3) 緊急手術または抜歯でINR値の急速な回復が必要で.24時間以内にINR値が下がると思われる場合は.ビタミンK12-5mgを経口投与し.24時間後もINR値が高い場合は.ビタミンK1を1～2mg追加する。 (4) INR値が9以上だが臨床的に重要な出血を伴わない場合は.ビタミンK13-5mgを経口投与し.24時間以内にINR値が下がると思われる。 (5) 重篤な出血またはワルファリン過量投与（INR>20）のため.抗凝固療法の急速な回復が必要な場合は.ビタミンK1 10mgをゆっくりと静脈内投与し.緊急性に応じて新鮮血漿またはプロトロンビン複合体濃縮製剤を補充する。 必要に応じて12時間ごとにビタミンK1を追加投与してもよい。 (6) 生命にかかわる出血又は重度のワルファリン過量投与時には.プロトロンビン複合体濃縮製剤による補充療法が必要であり.補充療法としてビタミンK1 10mgをゆっくりと静脈内投与し.INRに応じてこれを繰り返すことができる。 ビタミンK1大量投与後にワルファリンを再投与する場合は.ビタミンK1の作用が消失し.ワルファリン感受性が回復するまでヘパリンを投与する必要があります。 5.抗凝固療法中に出血が起こったら？ 出血の程度により.患者さんは小出血と大出血に分類されます。 口腔内（歯肉）出血.鼻出血.皮下打撲や血腫.結膜下出血.顕微鏡的あるいは視覚的血尿.呼吸器出血.月経の増加や黒色便などの小出血については.短期間の減量や1～2回の休薬でほとんどの出血はコントロールされ徐々に吸収され.出血をコントロールした後に治療量のINR値を回復させることが可能です。 この出血が治療継続に影響を与えたり.重篤な結果を招くことはありません。 また.患者さんによっては.両手足の下肢に紫色の斑点が現れやすいと報告されていますが.これは毛細血管の破裂が関係している可能性があります。 脳出血や重篤な内臓出血などの大出血に対しては.ワルファリンの抗凝固作用を停止させるための薬剤を迅速に投与するため.病院での受診が必要となります。 INRが治療域外にあるときに発生した出血については.出血が止まるか.出血の原因が改善されれば.ワルファリンを再開することができます。 INRが治療範囲内に維持されているときに出血の危険性がある患者さんに対しては.INRを1.5～2.0に下げて.抗凝固作用が弱まるが失われないようにする必要があります。 6.フラップ置換術後に他の手術を希望する場合はどうすればよいですか？ まず.手術の規模によって適切な対応を決めます。 抜歯や体表の表面的な手術であれば.ワルファリンの量を適切に減らしてINRを1.8程度に保ち.手術を行うことができます。 術後の注意としては.止血のために圧迫を適度に強めることは避け.必要に応じてトラネキサム酸やアミノ酢酸を塗って口をすすぎ.止血を促すことが可能です。 大きな手術や緊急手術では.できれば手術時にINRを1.0～1.5まで下げる必要があります。”真空状態 “での抗凝固はできないため.低分子ヘパリンやヘパリンで治療を補う必要があります。 通常.手術の4～5日前からワルファリンの投与を中止し.手術当日の早朝まで低用量のヘパリン（5000U皮下投与）または低分子ヘパリンを追加する。 2.次に.ワルファリン経口投与後.抗凝固作用が現れるまでに3～7日かかるため.少なくとも4～5日間は低用量ヘパリンまたは低分子ヘパリンを追加しながら手術後の夕方からワルファリン投与を再開し.INRをモニタリングして目標INR値に到達した後にヘパリンまたは低分子ヘパリンの投与を中止する。 7.最後に.ワーファリンの抗凝固作用のメカニズムについて説明する。 ワルファリンはビクマリン誘導体であり.ビタミンKとビタミンKの2.3エポキシドとの変換サイクルを阻害することにより抗凝固作用を発揮する。 ビタミンKは.凝固第II.VII.IX.X因子の補酵素であり.凝固第II.VII.IX.X因子などのビタミンK依存性タンパク質のアミノ末端グルタミン酸のγ-カルボキシグルタミン酸への変換を誘導し.生物活性を得るためには.そのγ-カルボキシル化にビタミンKの関与が必要であると考えられています。 ワルファリンは.ビタミンKの変換ループを阻害し.肝由来の部分脱炭酸タンパク質の産生を誘導することにより.凝固活性を低下させる。 カルボキシル化は.ビタミンK依存性凝固因子のリン脂質表面への結合を促進し.血液凝固を促進する。γ-カルボキシル化には還元型ビタミンK（ビタミンKH2）の関与が必要である。 ビクマリン類は.ビタミンKエポキシド還元酵素の活性を阻害することによりビタミンKH2の生成を抑制し.ビタミンK依存性凝固因子のγ-カルボキシル化を抑制する。 さらに.ビタミンK拮抗薬は.抗凝固性タンパク質CおよびSのカルボキシル化を阻害することができる。 ビクマリン類の抗凝固作用は.少量のビタミンK1（植物性メナキノン）により拮抗し.バイパス作用により減少させることができる。 大量のビタミンK1（通常5mg以上）は.肝臓に蓄積されたビタミンK1がバイパスを介してビタミンKエポキシド還元酵素によって還元されるため.1週間以上ワルファリンの効果に抵抗することができる。