神経膠腫は中枢神経系に発生する最も一般的な原発性腫瘍で.若年成人に多く.予後が悪く治療が困難な疾患です。 2005年.Stuppらは.テモゾロミドを併用した放射線治療とテモゾロミドを併用した補助化学療法が.新たに膠芽腫と診断された患者の生存期間を延長することを前向きランダム化比較試験で初めて示したが.長期追跡調査での5年全生存率は9％と.全体的な予後はまだ期待できない。 全生存率は9.8％であり.大多数の患者さんが腫瘍の再発や死亡への進行を回避することは依然として困難であることを意味しています。 そのため.神経腫瘍学分野では.神経膠腫の患者さんの予後を改善するための取り組みが優先されています。 腫瘍の外科的切除は.腫瘍を除去する最も直接的で効果的な手段であるため.腫瘍の切除範囲は患者さんの予後と密接に関係しています。 しかし.脳の解剖学的位置と機能の特異性から.脳神経外科医は.神経機能を維持しながら腫瘍の除去範囲を最大化するために.ニューロナビゲーション.腫瘍を表示する術中蛍光画像.腫瘍が完全に除去されているかをモニターする術中MRIなど.腫瘍を正確に取り除くさまざまな技術を探求してきました。 しかし.神経膠腫の増殖が激しいため.腫瘍を完全に除去することは困難です。 そのため.術後は残っている腫瘍細胞を死滅させるために放射線治療が行われることになります。 そのため.CTによる3次元位置決め.コンフォーマル・強度変調放射線治療.陽子線治療技術など.脳機能を損なわずに腫瘍を効果的に殺傷できる放射線治療技術が模索されています。 残念ながら.現在までのところ.高度な放射線治療技術がグリオーマの治療成績を著しく向上させることを示す大規模なサンプルによる臨床結果は得られていない。 グリオーマは局所再発しやすいが.遠隔転移はほとんどないため.米国で長年販売されているBCNU徐放錠に代表される局所徐放性化学療法で局所制御を改善する試みがなされているが.その臨床効果も限定的で.中国ではまだこの製品は販売されていない。 考えなければならないのは.強力な局所治療を行っているにもかかわらず.なぜ局所再発があるのかということです。 最近の研究では.神経膠腫幹細胞の存在が神経膠腫再発の根本原因である可能性が示唆されています。 そのため.特に神経膠腫幹細胞を標的とした全身治療が.神経膠腫の完治の希望となるのです。 化学療法は従来の全身療法であり.テモゾロミドの使用は神経膠腫の化学療法に一筋の希望の光を与える画期的なものでした。 しかし.用量制限毒性や薬剤耐性により.臨床成績はまだ満足のいくものではありません。 薬剤耐性を克服し.有効な新薬を探索することは.神経膠腫の治療成績を向上させるためのもう一つのホットトピックとなっています。 薬剤耐性研究のブレークスルー MGMT（O6-メチルグアニン-DNAメチル化酵素）遺伝子プロモーターにメチル化があるグリオブラストーマ患者さんだけが放射線治療とテモゾロミド化学療法の併用で恩恵を受け.メチル化がない患者さんは生存期間が延長しないことが明らかにされたのです。 MGMTは.悪性グリオーマにおけるニトロソウレアやテモゾロミドに対する耐性をより確実に示す指標であり.併用や投与量の変更.MGMTの疑似基質不活性化によって耐性克服に貢献できることが示されている。 近年の神経膠腫の化学療法研究のホットスポットの1つは.テモゾロミドの従来の投与法の変更です。 従来.temozolomideは150-200mg/m2/dを5日間使用しますが.従来の5日間レジメンではMGMTによる耐性を容易に克服することはできません。 文献的には.テモゾロミドの週1回交互投与や21日間連続投与などの用量集約的投与法を用いた場合.テモゾロミドと細胞DNAとの相互作用により形成されたO6-メチルグアニンがMGMTにより修復されるため.MGMTが枯渇して抵抗性がある程度自己回復されると報告されています。 化学療法を受けたことのない再発神経膠芽腫患者33名に対し.21日間連続レジメン（temozolomide 75mg/m2 d1-21.28日ごとに繰り返す）を実施し.客観的効率9%.6ヶ月後の無増悪生存率30.3%.生存期間中央値40週を達成しました。 従来のテモゾロミドによる化学療法／放射線療法後に進行した間葉系星細胞腫および膠芽腫患者を対象としたRESCUE試験では.テモゾロミド50mg/m2/dを1年間またはそれまで投与した。 腫瘍の進行.6ヶ月無増悪生存率はそれぞれ35.7％.23.9％でした。 近年.MGMT陽性腫瘍において.インターフェロンとテモゾロミドの併用によるグリオーマの治療で良好な結果が報告されています。 分子標的治療が期待される 悪性神経膠腫は.本来.複数の細胞内シグナル伝達経路の異常な活性化の結果として.その発生.発症.治療抵抗性を示す多因子異常である。 近年.腫瘍治療において.細胞受容体や重要遺伝子.制御分子などを標的とした分子標的治療が注目されており.神経膠腫の臨床的治癒に向けた有効な新手段となることが期待されています。 チロシンキナーゼ阻害剤.血管内皮増殖因子／受容体阻害剤.上皮増殖因子受容体阻害剤.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤.mTOR阻害剤.マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤.ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤.プロテインキナーゼC阻害剤等.メカニズムの異なる多くの分子標的薬がグリオーマで臨床試験を開始しました。 ベバシズマブ：悪性神経膠腫は.血管の多い固形腫瘍です。2007年に米国デューク大学で完了した第II相臨床試験では.ベバシズマブとイリノテカンを併用し.32の再発悪性神経膠腫に対して全目的効率63％.無増悪生存期間中央値23週間.膠芽腫生存期間中央値40週間という成績で.2009年には.膠芽腫患者に対して.膠芽腫の治療を行いました。 Friedmanらはさらに.ベバシズマブ単独とベバシズマブとイリノテカンの併用という2つのレジメンの有効性と毒性を比較した。ベバシズマブ単独またはイリノテカン併用に無作為に割り付けられた再発膠芽腫患者167人の6カ月無増悪生存率はそれぞれ42.6%と50.3%.客観的有効率は28.2%と37.8%.生存期間（中央値）は1.8カ月で.ベバシズマブ単独と併用でそれぞれ2.2%であった。 Kreisl 氏らは.再発性膠芽腫患者 48 例に対し.ベバシズマブ単独投与後.腫瘍進行後にベバシズマブとイリノテカンの併用投与を行い.客観的効率は 35%.無増悪生存期間中央値は 16 週.6 ヶ月無増悪生存率は 29%.OS 中央値は 31 週であった。 現在.米国NCCN腫瘍学診療ガイドラインでは.再発高悪性度グリオーマに対して.ベバシズマブ単独またはイリノテカンとの併用が推奨されています。 Cilengitide：膠芽腫の侵襲性は腫瘍の再発と密接に関係しています。 Cilengitideはインテグリン阻害剤であり.in vitro試験において放射線治療および化学療法との相乗効果が示されている。 最近.新たに膠芽腫と診断された患者を対象に.標準的なテモゾロミドと補助化学療法を併用した放射線治療の有効性と安全性を評価する多施設共同第 I/II 相試験が行われました。登録された 52 例の無増悪生存期間は 8 ヶ月.生存期間中央値は 16.1 ヶ月.2 年生存率は 35%でした。MGMT プロモーターメチル化を有する患者における無増悪生存率と全生存率は. ( 13.4 ヶ月および 23.2 ヶ月）.MGMT プロモーター非メチル化群（3.4 ヶ月および 13.1 ヶ月）より も優れていた。 MGMT プロモーターがメチル化された神経膠芽腫患者において.Cilengitide + temozolomide による同時およびアジュバント化学療法は.過去の対照群と比較して.治療成績の改善を示しました。 Nitrozumab：上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の増幅と過剰発現は.膠芽腫の40%に認められます。 成人の悪性神経膠腫の治療にニトロズマブと放射線治療を併用した第I/II相臨床試験では.客観効率37.9%.病勢安定率41.4%を示し.頭蓋内病変の残存部位に99mTc標識ニトロズマブの放射能選択的集積の存在が免疫測定法により検出されました。 進行性神経膠腫のオーファンドラッグである。 現在.中山大学付属癌病院神経腫瘍科では.再発悪性神経膠腫の治療において.ニトロズマブとテモゾロミドを併用する臨床試験を実施しており.一部の患者さんで良好な客観的有効性が確認されています。 興味深いのは.Mellinghoffらが2005年にNew England Journal of Medicineに発表した研究で.EGFR遺伝子増幅は臨床転帰と関連しないが.EGFRvIIIとPTENの共発現は臨床転帰と有意かつポジティブに関連するというものであった。 このことから.分子標的薬の臨床効果をさらに高めるためには.綿密な分子遺伝学的研究を行い.効果を予測する分子指標を見つけ出し.実際に分子標的治療が有効であると考えられる感受性の高い集団をスクリーニングすることが必要であることが示唆されます。