ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠添付文書

承認日
改定日
ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬剤名
一般名：ドネペジル塩酸塩口腔内崩壊錠
英語名：Donepezil Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets
羽生ピンイン: Yansuan Duonaipaiqi Koubengpian
原材料名
本製品の主成分は塩酸ドネペジルです。
化学名：(±)-2-[(1-ベンジル-4-ピペリジニル)メチル]-5，6-ジメトキシ-1-インダノン塩酸塩
化学構造式。

分子式：C24H29NO3・HCl
分子量：415.95
特徴】.
本剤は.白色の円形の軽快なアーチ型錠剤（5mgサイズ）または淡黄色の円形の軽快なアーチ型錠剤（10mgサイズ）である。
効能・効果
アルツハイマー型認知症の軽度および中等度の症状に対する治療薬として。
仕様

(1) 5mg (2) 10mg
用法・用量

経口
成人／高齢者：初回投与量は1日1回5mg（ドネペジル塩酸塩として）。本製品は.夜.就寝前に経口摂取してください。患者さんの好みに合わせて.舌の上に乗せて.崩壊後.お好みの水と一緒に.または水なしで飲み込んでください。初期の臨床効果を評価し.塩酸ドネペジルの血中濃度を定常状態にするために.1日5mgの用量を少なくとも1ヶ月間維持する。 1日5mgで1ヶ月間投与し.臨床評価を行った後.1日1回10mg（ドネペジル塩酸塩として）に増量することができる。推奨される1日の最大投与量は10mgです。1日10mgを超える投与量については.臨床試験が行われていません。
塩酸ドネペジルの有効性は.投与中止後徐々に低下する。
2.肝・腎機能不全。
腎不全の患者では.クリアランスに影響がないため.健常者と同様の方法でドネペジル塩酸塩を投与する。軽度から中等度の肝不全のある患者では.曝露量が増加するので（［薬物動態］の項参照）.個々の忍容性に応じて適切な用量調節を行うことが推奨される。重篤な肝不全患者における本剤の使用に関する臨床データはない。
副次的な反応]。
主な有害事象は.下痢.筋肉痛.倦怠感.吐き気.嘔吐.不眠症でした。
症例報告以外の有害事象を.全身臓器分類と頻度に従って以下に示す。副作用の頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.＜1/10）.たまにある（≧1/1000.＜1/100）.まれ（≧1/10000.＜1/1000）.非常にまれ（＜1/10000）.不明（入手したデータに基づいて推定できない）と定義されています。
非常によくあることよくあること時々あることまれにあること感染症・伝染病感冒メタボリック・栄養障害食欲不振精神的幻覚＊＊。
イライラ感**について
攻撃的な行動** 中枢神経性失神
めまい
不眠症発作* 錐体外路症状心臓徐脈性洞房ブロック
房室ブロック消化器系下痢症
吐き気・嘔吐
消化器系機能障害消化管出血
胃潰瘍.十二指腸潰瘍肝胆膵肝炎を含む肝機能障害*** 皮膚及び皮下組織発疹
そう痒症骨格筋.結合組織及び骨筋けいれん腎臓及び泌尿器系尿失禁全身性頭痛脱力感
痛み臨床検査値若干の血中クレアチンキナーゼ濃度上昇傷害・中毒偶発症 ※失神や痙攣が報告されており.この症状を呈する患者には心ブロックや長期の洞停止を起こす可能性を考慮する必要がある（【注意事項】を参照）。
**精神障害の症状（幻覚.神経過敏.攻撃的行動）は.本剤の減量または中止により改善することが報告されています。
*** 原因不明の肝機能障害が発生した場合には.本剤の投与中止を検討すること。
禁忌事項]。
ドネペジル塩酸塩.ピペリジン誘導体又は製剤中の賦形剤に対して過敏症の既往歴のある患者には禁忌とする。
注意事項]をご覧ください。
塩酸ドネペジルによる治療は.アルツハイマー病の診断および治療に経験豊富な医師が開始し.監督する必要があります。認知された基準（例：米国精神医学会の改訂版）で処方される必要があります。
診断と統計マニュアル精神障害の第4版（DSM IV）.国際疾病分類（第10版）（ICD 10））を用いて診断する。ドネペジル治療は.信頼できる介護者がいて.定期的に服薬状況を確認できる場合にのみ開始する必要があります。治療は.患者さんへの利益が残る限り.継続することができます。したがって.ドネペジルの臨床的有効性は定期的に再評価する必要があります。治療による効果がなくなった場合には.治療の中止を検討する必要があります。ドネペジルに対する患者さん一人ひとりの反応を予測することはできません。
重度のアルツハイマー型認知症やその他の記憶障害（加齢性認知障害等）を有する患者において.ドネペジル塩酸塩の効果は十分に確認されていません。
麻酔：ドネペジル塩酸塩はコリンエステラーゼ阻害剤であり.麻酔時にコクシニルコリン系薬剤の筋弛緩作用を増強する可能性があります。
循環器系：コリンエステラーゼ阻害剤は.その薬理作用により.迷走神経様作用（徐脈等）を示すことがあるので.「シックサイナス症候群」等の上室性心伝導障害（洞房ブロック.房室ブロック等）を有する患者には特に注意すること。
失神や痙攣が報告されており.このような症状のある患者は.心ブロックや長期の洞停止に特に注意する必要があります。
消化器：潰瘍性疾患の既往歴のある患者や非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）との併用等.潰瘍性疾患のリスクが高まる患者には.症状を観察しながら投与すること。しかし.塩酸ドネペジルの臨床試験では.プラセボと比較して.消化性潰瘍や消化管出血の発生率の増加は認められませんでした。
泌尿器系：コリン作動薬は膀胱出口閉塞を起こすことがありますが.塩酸ドネペジルの臨床試験ではこの作用は認められませんでした。
神経学的：コリン作動薬は大発作を引き起こす可能性がある。しかし.発作はアルツハイマー病の症状として現れることもあります。
コリン作動薬は錐体外路症状を悪化させたり誘発したりする可能性があります。
呼吸器：コリンエステラーゼ阻害剤は.コリン作動性作用があるため.喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者には慎重に使用すること。
ドネペジル塩酸塩の服用中は.他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤.コリン作動性システムのアゴニストまたはアンタゴニストの併用を避けてください。
重篤な肝不全：重篤な肝不全のある患者さんに対するドネペジルの使用については.臨床データがありません。
運転および機械操作：ドネペジルは.自動車の運転および機械操作の能力に対して軽度から中等度の影響を及ぼします。認知症そのものが.車の運転や機械の操作に影響を与えることがあります。また.ドネペジルは.投与開始時や増量時に脱力感.めまい.筋肉のけいれんなどを起こすことがあります。ドネペジルを服用している患者さんについては.担当医は日常的に自動車の運転や複雑な機械の操作を続けることができるかどうかを評価する必要があります。
血管性認知症の臨床試験における死亡率
血管性認知症（VaD）に対する塩酸ドネペジルの治療効果を検討するため.NINDS-AIREN診断基準を満たした患者を対象に.6ヶ月間の臨床試験を3回実施しました。血管疾患のみによる認知症患者を特定し.アルツハイマー病患者を除外するために.米国国立神経疾患・脳卒中研究所およびスイス国際神経科学研究協会（NINDS-AIREN）の診断基準を使用しました。死亡率は.塩酸ドネペジル5mg群1.0％（2例/198例）.塩酸ドネペジル10mg群2.4％（5例/206例）.プラセボ群3.5％（7例/1999例）であった。第2試験における死亡率は.塩酸ドネペジル5mg群1.9％（4例/208例）.塩酸ドネペジル10mg群1.4％（3例/215例）.プラセボ群0.5％（1例/193例）であった。第3回試験における死亡率は.塩酸ドネペジル5mg投与群で1.7％（11例/648例）.プラセボ投与群で0％（0例/326例）であった。 3つのVaD臨床試験の合計死亡率は.塩酸ドネペジル群で（1.7%）であり.プラセボ群（1.1%）より高かったものの.この差は統計的に有意ではありませんでした。塩酸ドネペジル群およびプラセボ群の患者さんの死亡原因の大部分は.血管の基礎疾患を有する高齢者において予期される様々な血管合併症でした。すべての非致死的または致死的な重篤な血管系イベントの解析では.塩酸ドネペジルとプラセボ群間で血管系イベントの発生率に統計的な有意差は認められませんでした。
アルツハイマー型認知症に関する試験（n=4146）を.血管性認知症を含む他のタイプの認知症に関する試験（n=6888）と組み合わせて分析したところ.塩酸ドネペジル群よりもプラセボ群で死亡率が高くなりました。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中。
妊婦への使用に関する臨床情報は十分ではありません。
動物実験の結果.ドネペジルの催奇形性は認められなかったが.周産期及び出生後の毒性が示された（【薬理作用及び毒性】を参照）。ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。
また.妊娠中の女性には.投与が必要であることが明らかな場合を除き.使用しないこと。
授乳中です。
ドネペジルはラットの乳汁中に排泄される。ヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明であり.授乳中の女性を対象とした試験もない。したがって.本製品を服用する女性は.授乳をしないこと。
子供への使用
本製品は.子供への使用は推奨していません。
老人用
用法・用量】をご参照ください。
薬物相互作用
ドネペジル塩酸塩およびその代謝物は.いずれも人体におけるテオフィリン.ワルファリン.シメチジンまたはジゴキシンの代謝を阻害することはありません。ジゴキシンまたはシメチジンの併用により.塩酸ドネペジルの代謝に影響はない。 In vitro試験において.ドネペジルの代謝にはチトクロームP450系のアイソザイム3A4および2D6が関与しており.後者はほとんど関与していないことが示されています。 In vitroの薬物相互作用試験において.CYP3A4および2D6の阻害剤であるケトコナゾールおよびキニジンが.それぞれドネペジルの代謝を阻害することが示されています。したがって.これらやイトラコナゾール.エリスロマイシンなどのCYP3A4阻害剤.フルオキセチンなどのCYP2D6阻害剤は.ドネペジルの代謝を阻害するのです。健康なボランティアを対象とした試験において.ケトコナゾールはドネペジルの平均濃度を約30％増加させた。リファンピシン.フェニトイン.カルバマゼピン.アルコールなどの酵素誘導剤は.ドネペジルの濃度を下げる可能性があります。阻害・誘導作用の程度が不明であるため.類似薬物の併用には十分な注意が必要である。ドネペジル塩酸塩が抗コリン薬の治療を妨害することがあります。サクシニルコリン.他の神経筋接合部遮断薬やコリン作動薬.β遮断薬（心伝導に影響を与える）などの薬剤と併用すると相乗効果が期待できます。
薬物の過剰摂取】について］
塩酸ドネペジルのマウスおよびラットにおける単回経口投与のLD50はそれぞれ45および32mg/kgであり.これはヒトの最大推奨用量である10mg/日のそれぞれ225および160倍である。動物で観察されるコリン作動性興奮の用量関連徴候には.自発運動の減少.横臥位.よちよち歩き.流涙.間代性痙攣.呼吸抑制.唾液分泌.瞳孔の収縮.筋膜震動および体表温度の低下が含まれます。
コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は.激しい吐き気.嘔吐.唾液分泌.発汗.徐脈.低血圧.呼吸抑制.欠神.痙攣を示すコリン作動性危機を引き起こす可能性があります。筋力低下が進行し.呼吸筋が侵されると致命的となる場合があります。
過量投与された患者には一般的な支持療法を行う。過量投与時には.解毒剤としてアトロピン等の第三級アミン系抗コリン剤を使用すること。硫酸アトロピンを静脈内投与し.効果が出るまで漸増することが推奨される。初回は1.0mg～2.0mgを静脈内投与し.その後は臨床症状に応じて適宜投与する。第四級抗コリン薬のグリコピロレートなど.他のコリン作動性薬剤との併用により.非典型的な血圧や心拍数の反応が報告されています。ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物が透析（血液透析.腹膜透析または血液ろ過）により除去できるかどうかは不明である。
[臨床試験】を実施しました。］
アルツハイマー病
アルツハイマー型認知症患者を対象とした臨床試験において.ドネペジル塩酸塩として5mgまたは10mgを1日1回経口投与したところ.投与後の定常状態でアセチルコリンエステラーゼ活性（赤血球膜測定法）はそれぞれ63.6%.77.3%の阻害を示しました。塩酸ドネペジルの赤血球アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害作用は.ADAS-cogスケール（認知機能測定スケール）のスコア変化と相関があった。この尺度は.認知機能の測定において.より感度が高い。塩酸ドネペジルが本疾患の根底にある神経病理学的過程を変化させる可能性があるかどうかは.まだ検討されていません。したがって.塩酸ドネペジルが本疾患の進行性経過に関与しているとは考えられません。
塩酸ドネペジルのアルツハイマー病に対する有効性を検討したプラセボ対照臨床試験は.6ヶ月間が2試験.1年間が2試験の合計4試験でした。
6ヶ月間の臨床試験では.ADAS-cogスケール（認知機能の指標）.CIBIC-plusスケール（全機能の指標）.CDRスケールのADLサブスケール（社会生活.家族.趣味.介護能力の指標）の3つの有効指標を組み合わせてdonepezilの治療を分析した。
以下の基準を満たす患者さんは.治療効果があると判断しています。

反応あり＝ADAS-cogスケールで4点以上の改善
CIBIC-plusスケールスコアの悪化はない。
CDRのADLサブスケールのスコアが悪化していないこと
奏効率 Intention-to-treat set n=365 Assessable set n=352 Placebo group 10% 10% 5mg 投与群 18%*18%*10mg 投与群 21%*22%***p < 0.05
**p < 0.01
塩酸ドネペジル投与群では.治療効果があると判断された患者の割合が増加し.この増加は統計的に有意で用量依存的であった。
[薬理学と毒性学］。
薬理作用
塩酸ドネペジルは.特異的かつ可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。アセチルコリンエステラーゼは.脳内の主要なコリンエステラーゼである。塩酸ドネペジルは.in vitro試験において.アセチルコリンエステラーゼをブチリルコリンエステラーゼ（主に中枢神経系外に存在）よりも1000倍強く阻害した。
毒性試験
広範な動物実験により.本剤はコリン作動性神経興奮の薬理作用以外にはほとんど作用しないことが示されている（【医薬品の過量投与】の項参照）。塩酸ドネペジルは.細菌および哺乳類細胞の変異原性試験において変異原性が認められず.in vitro試験において若干の変異原性作用が認められたが.細胞に対して著しく毒性のある濃度および臨床試験において患者の定常血中濃度の3000倍以上の濃度でのみ認められた。マウスのin vivo小核モデルにおいて.塩酸ドネペジルの骨折誘発性及びその他の遺伝毒性作用は認められませんでした。ラットおよびマウスを用いた長期的な発がん性試験において.発がん性を示す証拠はなかった。
塩酸ドネペジルは.ラットでは生殖機能に影響を与えず.ラット及びウサギでは催奇形性は認められなかったが.ヒト用量の50倍を妊娠ラットに投与すると.死産及び産子の早期生存にわずかに影響を与えた（［妊娠中及び授乳中の女性における使用］の項参照）。
薬物動態] 薬物動態
吸収：血漿中濃度は経口投与後約 3-4 時間で最大となり.血漿中濃度および薬物時間曲線下面積は投与量に比例する。単回投与で1日複数回投与すると.徐々に定常状態に到達する。定常状態は一般に投与開始後3週間以内に到達し.その後.塩酸ドネペジルの血漿中濃度および対応する薬力学的活性は一日を通してほとんど変化しない。食事は塩酸ドネペジルの吸収に影響を及ぼさない。
分布：塩酸ドネペジルの約95％はヒト血漿タンパク質と結合している。活性代謝物である6-oxo-demethyldonepezilの血漿タンパク質結合能は不明である。塩酸ドネペジルの異なる組織における分布は.明確に研究されていません。しかし.健康な男性ボランティアを対象としたマスバランス試験では.14C標識塩酸ドネペジル5mgの単回投与後240時間で28％のマーカーが未回収であり.塩酸ドネペジル及び／又はその代謝物が10日間以上体内に存在する可能性が示唆されました。
代謝・排泄：塩酸ドネペジルはプロトタイプとして尿中に排泄されるか.チトクロームP450系により様々な代謝物に代謝されるが.その中には同定されていないものもある。 14C標識塩酸ドネペジル5mgの単回投与後.血漿中放射能（投与量に対する割合で表示）は.プロトタイプの塩酸ドネペジル（30%）.6-oxo-demethyldonepezil（11%-塩酸ドネペジルと同様の活性を有する唯一の代謝物）.ドネペジル-cis-N-oxide（9%）で占められていました。 ).5-オキソ-デメチルドネペジル(7%).5-オキソ-デメチルドネペジルのグルクロン酸抱合体(3%)であった。全放射能の約57％が尿から（17％は未変換のドネペジル）.14.5％が糞便から回収され.生体内変換と尿中排泄が主な排泄経路であることが示唆された。ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物の肝-腸管循環の証拠はない。
血漿中ドネペジル濃度は70時間の半減期で減少する。
性別.人種および喫煙歴は.塩酸ドネペジルの血漿中濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさない。ドネペジルの薬物動態は.健康な高齢者.アルツハイマー病または血管性認知症の患者を対象とした正式な研究は行われていませんが.患者における血漿中濃度の平均値は.若い健康なボランティアにおける値とほぼ同じでした。
軽度から中等度の肝不全患者では.ドネペジルの定常状態の血中濃度が上昇し.平均薬物時間曲線下面積（AUC）が48％.平均最高血中濃度（Cmax）が39％増加しました（［用法・用量］の項参照）。
ストレージ
密閉容器に入れ.室温（10～30℃）で保存してください。
パッケージング
アルミ・プラスチックパッケージ.10錠/プレート.3プレート/箱。
有効期限
36ヶ月
実行標準】【実行標準
認証番号】認証番号
[販売承認者
会社名：浙江海生医薬有限公司
登録住所：浙江省台州市膠江区外沙路46号
郵便番号：318000
電話番号：0576-88827987
ファックス番号：0576-8882-8887
ウェブ
住所： www.hisunpharm.com
メーカー
会社名：浙江海生医薬有限公司
住所：浙江省台州市膠江区海正大道1号
郵便番号：318000
電話番号：0576-88827987
ファックス番号：0576-8882-8887
ウェブ
住所： www.hisunpharm.com