肝細胞癌（HCC）は.数十年にわたって罹患率が上昇し続けている数少ない癌の一つである。 そのため.この患者集団に対する治療法が独特に複雑であることから.しばしば診断精度や安全性といった側面に研究が集中してきた。 過去10年間で.非外科的治療プラットフォームが台頭し.診断や肝移植の技術も向上した。 この課題に対処する難しさは.1）治療選択肢の適用性に影響を及ぼす可能性のある複数の併存疾患の存在など.患者に関連する変動性.2）Child-Pughスコアなどの肝硬変患者のスコアの違いなど.肝臓に関連する変動性.3）腫瘍の大きさ.体積.肝拡散パターン.脈管侵襲の有無など.腫瘍に関連する変動性にある。 本総説の目的は.肝細胞癌に対する利用可能な治療法を詳細に検討し.各治療法の長所と短所を明らかにするとともに.肝細胞癌の集学的治療におけるソラフェニブの導入を支持する証拠を収集することである。 概説 肝細胞癌（HCC）は世界で2番目に致死率の高い癌であり.その罹患率は世界的に増加傾向にある。 世界では毎年約75万人の新規肝細胞癌症例が報告されている。 米国における5年生存率は26％と着実に上昇しており.これは高リスク集団（B型肝炎やC型肝炎など）に対するスクリーニングや早期癌患者に対する外科的介入（切除や移植）の改善に関係していると考えられている。肝細胞癌患者の大部分は.ウイルス性肝炎.過度のアルコール摂取.および/または非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に起因する慢性肝疾患を有している。 したがって.肝細胞癌の予防努力は.B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスの感染予防に向けられるべきであり.また肥満の有病率を低下させるためのガイドラインの作成も必要である。 合意されたガイドラインは.その診断と治療の標準化を推進するために.米国肝臓病学会（AASLD）をはじめ.全米総合がんネットワーク（NCCN）.欧州肝臓学会（EASL）など複数の機関から発表されている。 肝細胞癌の治療には.早期診断が最も有効である。 早期診断の最良のチャンスは.高リスクであることが知られている患者をモニターすることから得られる。 これにはさまざまな要因による肝硬変患者.B型肝炎キャリアなどが含まれる。 2012年のNCCNガイドラインでは.高リスク者では6～12ヵ月ごとに血清αフェトプロテイン（AFP）検査または超音波検査を行うことを推奨している。 直径1cm以上の肝結節に伴うAFP値の上昇は.肝細胞がんに罹患しやすいことと関連しており.断層撮影が必要である。 肝細胞癌の診断基準は過去10年間に進化してきた。 経皮的生検の使用を最小限にし.主要な肝疾患を有する患者に内在するリスク（穿孔拡大.出血など）を軽減するため.AASLD.NCCN.EASLの各ワーキンググループは.癌の予測に許容できる精度の画像診断基準を開発した。 CT強調画像や磁気共鳴強調画像（MRI）を用いると.肝細胞癌は早期の動脈性強調と静脈相の消失を特徴とすることが分かっており.これは肝動脈分枝血管が豊富な病変と関連している可能性がある。 慢性肝疾患については.三相CTおよび造影MRI強調検査で確認された直径1cm以上の傷害をHCCの分類基準とした。 これは.直径1cmから2cmの傷害をHCCと確定的に分類するためには.CTとMRIの両方の画像モダリティによる増強の確認が必要と考えていた以前のガイドラインからの変更である。画像基準は変更されたものの.肝移植に適しているのは.末期肝疾患モデル（MELD）スコアから除外される直径2cm以上の増強のある傷害のみである。 一部の医療施設では.従来の基準を満たさない傷害をより明確にするため.あるいは静脈相撮影のために.ガドキシン酸などの新しい造影剤をMRIに採用している。 肝細胞がんと疑われる傷害は.T1強調画像（肝細胞相）で肝臓の背景より暗く見える。 現在までのところ.ガドキシン酸強調MRは.画像特異性の改善は報告されているものの.治療戦略の適格性を定義するために使用される診断的特徴の規範を変えていない。 いくつかの臨床病期分類システムには.予後予測と治療患者の層別化を完成させるために.イタリア肝癌プログラム（Cancer of the Liver Italian Program）とバルセロナ臨床肝癌スコアリングシステム（Barcelona Clinical Liver Cancer Scoring System：BCLC）によって定義されたスコアリングシステムがある。 CLIPシステムには.Child-Pughスコア.腫瘍の形態学的判定（孤立性.多結節性.広範囲）.AFP.門脈血栓症の有無が含まれる。BCLCシステムには.Child-Pughスコア.機能状態.腫瘍の病期（孤立性.多結節性.広範囲）.AFP.門脈血栓症の有無が含まれる。 BCLCシステムには.Child-Pughスコア.機能状態.腫瘍の病期（孤立性.多結節性.脈管侵襲.肝外進展）が含まれ.患者を早期HCC（BCLC病期A1～A4）に分類し.肝予備能が良好で腫瘍負荷が限定的な代償性（Child-PughクラスA）を含む。 中間期HCC（BCLC病期B）には.中等度の肝予備能（Child-PughクラスAおよびB）.良好な機能状態.多発性結節が含まれる。進行HCC（BCLC病期C）には.中等度の肝予備能（Child-PughクラスAおよびB）.脈管侵襲または肝外転移.脆弱な機能状態（Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]）が含まれる。BCLC病期分類A患者の3年生存率は.BCLC病期分類C患者と比較して.いずれも50％対8％であった。 より進行した患者に対する既知の治療法の効果は不明である。 進行肝細胞癌患者の層別化の予測を改善し.どの患者がどの治療法に適しているかをより効率的に選択する目的で.血管上皮増殖因子やインスリン様増殖因子などの血漿ベースの腫瘍マーカーを既存の病期分類システムに加えることが提案されている。 肝移植 肝移植は.がんとそれに伴う主要な肝疾患（HCC症例の大部分に発展する）に対する最も効果的な治療法と考えられており.移植の適否は腫瘍巣の大きさと数に依存し.移植基準はがん特異的転帰を最適化するために定義されている。世界で最も一般的な移植基準であるミラノ基準では.肝細胞癌患者は.直径3cm未満の結節が最大3個.または直径5cm未満の結節が最大1個であれば.肝移植に適しているとされている。 これらの患者の5年生存率は75％で.肝移植時に腫瘍のない患者の生存率とほぼ同じである。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)などの他の施設では.肝移植の適応基準(直径6.5cm未満の結節が1個.または直径4.5cm未満で直径の合計が8cmを超えない腫瘍結節が2～3個)を緩和しており.エビデンスに基づく臨床成績は.全生存率への悪影響を示すのに十分な確固としたデータを持っていない。 肝臓を標的とした肝細胞癌治療の選択肢の改善に伴い.ミラノやUCSFでは患者のダウンステージを明示的に行った。 肝ターゲット治療で進行し続ける患者は.移植後再発のリスクが高い。 肝移植前の肝状態に基づいた治療と移植前の患者のモニタリングにより.医療センターは患者に最も適切な個別化治療を選択することができる。 外科的切除術 正常肝組織から発生した切除可能な肝細胞癌患者の治療において.肝切除は依然としてゴールドスタンダードである。 しかし.肝切除を併用する肝細胞癌患者の大多数は.合併症の可能性が懸念される。 したがって.肝実質予備機能をいかに温存するかという疑問が生じ.治療は肝移植を欠く外科的処置の有効性と.脆弱で高リスクの遺残の潜在的脅威とのバランスをとる必要がある。 ほとんどの発表された研究によると.肝切除を受ける患者は.腫瘍の焦点が1つであるか.腫瘍量が限られている（腫瘍量が特定の基準まで）傾向があり.肝機能が十分に維持されている（Child-PughクラスA）。 標的肝レジメンの開発により.その患者集団の全生存期間と主要な肝疾患で肝切除を受けた患者の全生存期間との差は大幅に縮小している。 これは.高い再発率や残存肝組織に残存する原発腫瘍の存在も一因である。 切除後の2年再発率は50％.5年再発率は75％である。 B型肝炎ウイルスが癌の主要な危険因子である世界のいくつかの地域では.以下のような多くの理由から外科的切除術の使用が一般的になりつつある：1）移植に有効な臓器の供給源が限られている；2）米国以外の他の医療センターでは.生存しているドナーの有効な供給源に依存する傾向が強く.この手技への人的資源の投資が増加している；3）B型肝炎患者の多くが肝機能を維持しており.切除術がより安全である。 より安全である。 その結果.ドナーのリスクを最小化し.肝移植の利益を最大化できる患者を選択するために.切除術の使用がより一般的になりつつあり.癌再発後や肝不全後のサルベージ・オプションとして移植が行われるようになっている。 NASHにおける肝細胞癌の自然史は.B型肝炎やC型肝炎と比較して.非出血患者の割合が増加し.再発率（原発巣の再発率）が低下することを予測している。 このため.この患者集団における切除的外科治療の増加は妥当な選択肢であると考えられる。NASHにおける切除と移植の比較は.肝温存のみを優先して行わなければならない。 定位放射線治療 定位放射線治療(SBRT)は.コンピュータモデルが治療領域の輪郭を描くことを前提とした標的放射線治療の一形態である。 SBRTは.治療中に呼吸の変化を固定する器具を使用する。SBRTは非侵襲的.外来患者.忍容性の高い治療法である。 第1相試験のデータでは.3分割で16グレイまで徐々に線量が増加することが示されている。 毒性事象 Child-Pugh Bの患者については.用量制限毒性事象が発生したため.プロトコールが修正され.同じ総線量を達成するために5回に分けて投与することになった。 この結果.毒性事象はChild-PughグレードAの患者レベルまで減少した。 同じ患者集団から得られた第2相試験のデータでは.2年間の腫瘍制御率は90％であった。 奏効率は.レジメンに従わなかった腫瘍量の多い患者でも一貫して90％以上であったが.腫瘍量が増加した指標では長期制御率はやや低かった（データは公表されていない）。 アブレーション アブレーションは早期病変を有する患者にとって治癒の可能性のある治療法である。 アブレーションの成功率は直径2cmから3cmの病変で最も高く.直径3cm以上の病変では成功率は有意に低い。 より大きな腫瘍や病変の数が少ない場合には.アブレーションと塞栓術を併用することもある。 直径7cm以上の固形腫瘍では.この併用は外科的切除と5年生存率に同程度の効果がある。 肝細胞癌患者の治療には.アブレーション（ラジオ波焼灼術.マイクロ波焼灼術.レーザーによる間葉系温熱療法）および化学アブレーション（アルコールや酢酸）が用いられてきた。 これは “炉効果 “として知られており.熱が腫瘍に到達しても硬い肝組織からは遮断される。 アルコールや酢酸は軟部腫瘍組織に拡散しやすく.硬い肝組織には拡散しにくいため.軟部腫瘍組織と硬い肝組織は化学アブレーションにとっても有益である。 アブレーションの適切性は.標的腫瘍組織の位置と大きさによって異なる。 例えば.ラジオ波焼灼術は.腫瘍組織に近い太い血管の血液が熱を運び去る “ヒートシンク “効果の影響を受けやすく.マイクロ波焼灼術はこの影響を受けにくいので.より適切な選択である。 どちらの術式も.腫瘍の大きさや数が大きくなるにつれて.長期的な効果は大幅に減少する。 アブレーションは全身麻酔下で行われることが多く.経皮的.腹腔鏡的.あるいは術中に適用することもできる。 挿管術とは対照的に.RECIST基準は画像反応性の評価には適用できない。 切除後.理想的な奏効は壊死が存在し.治療した腫瘍巣の直径が未治療のものより少なくとも2cm小さくなることである（1cmの辺縁組織を含む）。 移植の基準は腫瘍巣の大きさに基づいているのに対し.切除領域は原発性腫瘍よりも大きいため.移植の準備として切除は評価プロセスを複雑にする。 化学療法 ソラフェニブは肝細胞癌の治療薬として米国FDAに承認されている。 その承認以来.腫瘍の病期に関係なく.出血性ソラフェニブによる治療を利用しようと奔走するHCC患者が急増している。 第2相および第3相臨床データによると.ソラフェニブは進行転移性肝細胞癌患者の治療に使用することができ.治療群では非治療群と比較して3カ月近い生存期間の優位性がある。第2相および第3相臨床試験では.目標奏効率は約2パーセントで.病勢安定率は35パーセントから71パーセントであった。 化学アブレーション)が行われた。 肝ガイド療法に対する奏効率は70％を超えているので.ソラフェニブはすべての治療選択肢を考慮した上で検討する必要がある。 ソラフェニブは耐容性のある毒性を示し.肝ガイド療法との併用で有効性が改善した。 患者の大部分は.用量の遅延または減量治療を必要とする。 切除後のソラフェニブ補助療法の有用性を検討した第3相試験の最近の結果は.説得力に欠けるものであった。 標的肝治療.切除.移植前のネオアジュバント化学療法にソラフェニブを使用した小規模コホート研究は乏しい。 ネオアジュバント化学療法に適用された他の抗血管新生複合体の経験は.周術期合併症を誘発し.治療成功の利益を減少させる。 一例として.カニュレーション技術を用いると.抗血管新生因子に関連した動脈修飾が腫瘍部位での薬剤粒子の定着に影響を及ぼす可能性がある。 肝移植においてソラフェニブの術前投与を避ける理由はいくつかある：1）移植患者は栄養不足のために創傷治癒合併症のベースラインリスクが高いことが多い。 移植の必要性を認識させない可能性がある。 抗血管新生阻害薬と放射線治療の併用による他のタイプの腫瘍の治療も進んでいる。 したがって.ソラフェニブとの併用や定位放射線治療とソラフェニブとの併用による体内照射（イットリウム-90）の治療研究は非常に興味深いものであり.これらの併用レジメンに関するデータは今後数年のうちに入手できるようになるであろう。 まとめ 肝細胞癌患者の治療における課題の一因は.患者特有の臨床像（複雑な合併症）.腫瘍の特異性（容積.数.位置）.肝特異的多様性にあり.これらはすべて治療成績と患者の安全性に影響を与える。 CLIPスコアやBCLC病期分類システムのようなリスク戦略プログラムは.リスク評価のためだけでなく.患者のより合理的な病期分類を求めるためにも用いられる。 肝癌治療プログラムでは集学的な協力が必要であり.患者に対する特定の治療法の妥当性を明確に決定するパラメーターを確立する必要がある。 治療レジメンのハーモナイゼーションは.異質性を可能な限り最小限に抑えながら.がん特有の転帰を評価するプロセスを確立するのに役立つ。