胃腸膵神経内分泌腫瘍（GEP-NET）は.びまん性神経系に由来する比較的まれな腫瘍群である。 その発生率の低さから.これまであまり注目されてこなかった。 過去数十年の間に.診断病理学.内視鏡技術.画像技術の進歩により.これらの腫瘍の診断率は著しく向上しています。 消化器膵神経内分泌腫瘍の診断は.主に臨床症状.ホルモン値.各種画像検査.病理学的検査に基づいて行われます。 しかし.ほとんどの消化器膵神経内分泌腫瘍の臨床像に特異性がないため.早期診断が困難です。
消化器膵臓神経内分泌腫瘍の共通マーカー
GEP-NETの診断は.臨床症状や病理学的特徴に加えて.その生化学的マーカーに大きく依存しています。 ある種の腫瘍にのみ発現するマーカーもあれば.クロモグラニンA（CgA）や5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）のように.最もよく使われるバイオマーカーはGEP-NETの共通マーカーであるものもあります。
多くの正常な神経内分泌細胞および多くの神経内分泌腫瘍細胞から分泌される酸性糖タンパク質粒子で.分子量49kDa.439個のアミノ酸から構成されています。 神経内分泌腫瘍の診断における CgA の感度は 77.8%から 84.0%.特異度は 71.3%から 85.3%であった。
血中CgA濃度はGEP-NET患者の約60-80％で上昇するが.腎不全.プロトンポンプ阻害剤の使用.慢性萎縮性胃炎などのいくつかの要因に注意する必要がある。 血中 CgA 値は.腫瘍の大きさ.腫瘍を持つ患者の予後および悪性進行と関連している。 小さな NET では.血中 CgA 値は正常である場合がある。
循環血中CgA濃度の検出はGEP-NETの診断に重要であるが.臨床現場ではしばしば制限されている。 ELISAもRIAも.リアルタイム検出を完全に実現することはできません。 その理由は.既存のアッセイがすべて検体の一括検査を必要とする（1人の患者に対して個別に検査するコストが高すぎる）ことと関係していると思われる。
この課題は.最近.筆者のヒト疾患関連ペプチド研究ユニットの生体分子間相互作用システム（BIAcore）を用いて克服された。このシステムでは.表面プラズモン共鳴技術を利用して.まずCgA抗体を特注チップに標識し.センサーを介して検出システムに送り.抗原抗体結合反応により生じる生体力学的変化から血漿中のCgA濃度を検出する。 目的は.血漿中のCgA濃度を検出することです。 この標識チップは一定期間繰り返し使用することができ.臨床上の課題であるリアルタイムでの検出を解決することができます。
5-Hydroxytryptamine（5-HT）は.主に腸管色素細胞から発生する神経内分泌腫瘍で.カルチノイド症候群などの症状を引き起こします。 5-HIAAは5-Hydroxytryptamineの代謝物で.回腸神経内分泌腫瘍でよく上昇することが確認されています。 なお.尿中5-HIAAの測定は.食物や薬物の影響を受けることがあり.バナナ.ナス.パイナップル.コーヒー.アセトアミノフェン.抗高血圧薬などは偽陽性.アスピリンやアルコールは偽陰性を引き起こす可能性があるため.注意が必要です。
2) ホルモンレベル検査
GEP-NETは様々な消化管ホルモンを分泌しており.これらのホルモンの値を検査することで腫瘍の種類を特定することができます。 例えば.ガストリノーマの患者さんは血清ガストリン（Gastrin）値が上昇し.インスリノーマの患者さんは高インスリン血症（Insulin）.血管作動性腸ペプチド（VIP）腫瘍の患者さんは血中に高濃度のVIPが検出されることがあるそうです。 また.5-HT.膵臓ポリペプチド.グルカゴン.成長抑制ホルモンの検査も神経内分泌腫瘍の種類を鑑別するのに有効である。 これらのホルモン値の検査は.ほとんどがRIA法で行われているため.臨床的には限界があります。
イメージング
過去数十年の間に様々な画像診断技術が開発され.GEP-NETの診断が容易になりました。 しかしながら.20-50%の症例では.GEP-NETの主病巣を見つけることができません。 特に.中腸に発生するガストリノーマやカルチノイド腫瘍はさらにわかりにくく.転移が見つかって初めて原発巣を探すことになることが多いのです。
1）CT/MRI検査
CTやMRI検査は胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の局在診断に有用ですが.1cm以下の腫瘍は診断が困難です。 GEP-NETの診断には.ダイナミックスキャンとマルチフェーズスキャンが有効である。 従来のCTスキャンのGEP-NET検出率は22%から45%であり.薄層スキャンのGEP-NET診断の感度は80%にも達することがある。 同様に.ダイナミック造影MRI造影剤（超小型の超常磁性酸化鉄粒子）を使用することで.血管透過性の検出やリンパ節の評価も可能です。 抗体やガドリニウム標識ペプチドを用いた分子MRIは.腫瘍細胞の受容体を検出し.Erb-B2などの腫瘍抗原を特定することができ.抗腫瘍剤の効果判定に有用である。
2) 超音波診断装置
膵臓由来が疑われる神経内分泌腫瘍の診断には.超音波内視鏡検査が有効です。 プレーンな超音波検査はまだ術者の経験に関係しますが.内視鏡的超音波検査（EUS）.術中超音波検査（IOUS）.腹腔鏡的超音波検査などの技術により.GEP-NETの検出率は向上しています。 EUSと細針吸引生検の併用は.十二指腸由来病変の45～60％.膵臓由来病変の90～100％を検出でき.腹腔鏡超音波と細針肝生検の併用は肝転移の判定に有用である。
3）成長阻害剤受容体イメージング（SRS）
ほとんどの胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の細胞表面には成長抑制性受容体が豊富に存在し.GEP-NETの約70％～90％は.主に2型および5型受容体の複数の成長抑制性受容体サブタイプを発現しています。 SRSは.すべてのGEP-NET肝転移を同定できる最も感度の高い方法で.感度は81～96％である（血管造影は50～90％.MRIは55～70％.超音波は14％である）。 SRS陰性の患者の予後が悪いのは.このグループの患者が成長阻害剤やその類似物質による治療の恩恵を受けないという事実と関係があるかもしれない。
SRSはほとんどのGEP-NETの診断に非常に有効な画像診断法ですが.様々な要因に影響されます。 例えば.クローン病の患者さんでは.成長抑制受容体（SSTR）の発現が亢進していることもあります。 さらに.GEP-NETの中には小さすぎるものや.検出するのに十分なレベルのSSTRを発現していないものもある。 その他.病変を検出できない原因として.肝臓などのハイバックグラウンド領域での信号の弱さ.技術的な問題（スキャン時間が短すぎる）.などが挙げられます。
陽電子放射断層撮影法（PET)
機能的イメージングは.腫瘍の代謝活性に基づく比較的新しいイメージング技術であり.多くの場合.さまざまな放射性基質を用いて行われる。 18F-デオキシグルコース（FDG）-PETは腫瘍の画像化技術として認められているが.侵攻性腫瘍を除くほとんどのGEP-NETに対してはほとんど価値がない。 近年.68Gaマーカー[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-Octreotide]の使用が転移性GEP-NETの検出に有効であることが示されている。臨床研究により.68GaマーカーPETイメージングがSRSよりもNETに対する検出率および感度が高いことが判明している。
消化器内視鏡検査
消化管の一般的な検査として内視鏡検査が普及し.消化管におけるNETの発見率向上に貢献しています。 内視鏡検査ではNETを直接判断することはできませんが.生検と組み合わせることで.術後の病理検査を待たずに術前にNETを検出することが可能です。 筆者の病院の消化器内科で確認されたGEP-NET症例の半数以上は.内視鏡検査で初めて発見されており.この患者群には典型的な臨床症状がない場合があります。
ダブルバルーン小腸顕微鏡は.小腸病変の目視検査には限界がありますが.生検により小腸NETの部位や腫瘍の組織学的由来を特定することができるという利点があります。 この手法の診断感度は21％から52％に過ぎないが.NETによる小腸出血の特定に一定の応用が可能である。 カプセル内視鏡は.小腸の顕微鏡検査に比べて苦痛がなく安全であるという利点がありますが.局在診断の精度が低く.生検ができないという欠点があります。 そのため.小腸のNETが疑われる患者さんには.まずカプセル内視鏡で病変部位を確認し.その後.小腸の顕微鏡検査と生検を目標とすることを提唱している方もいらっしゃいます。
血管造影技術
単純な血管造影はMRI血管造影やCT3D血管造影にほぼ取って代わられましたが.選択的または超選択的血管造影は腫瘍への血液供給の決定.血液供給源の特定.腫瘍と隣接血管の関係において依然として貴重なものであります。 全体として.血管造影は腫瘍や腫瘍に関連する血管の形態学的輪郭をより正確に示すことができ.外科的アプローチや病変切除の決定を容易にする。 選択的刺激血管造影は.特定の腸間膜動脈にパンクレアチン（ガストリノーマの疑い）またはカルシウム（インスリノーマの疑い）を選択的に注入し.同時に肝臓と末梢静脈の血液サンプル中のガストリンまたはインスリンレベルを測定することで行うことができます。 選択的血管造影は侵襲的な検査ですが.他の検査では解決困難な状況において.より価値の高い検査となります。
GEP-NETの診断には.臨床症状を早期に把握し.CgAなどの生化学的検査を行うことが必要です。 一般に.内視鏡検査.EUS.CT/MRI.SRS.PET-CTなどが有効な検査ですが.最終的な診断確定はやはり病理検査と免疫組織化学に依存することになります。
SRSは腫瘍細胞表面のSSTRを識別することができ.非機能性GEP-NETの診断に最も有効な手法の一つです。 結論として.GEP-NETの診断には.臨床.生化学.画像.病理を有機的に組み合わせて.真に早期発見.診断率向上を図ることが必要である。