Yu Li Yan Wenming Abstract: 糖尿病性末梢神経障害（DPN）は.糖尿病の最も一般的な慢性合併症の一つで.最も早い時期に発症し.文献上では25％から90％の発症率と報告されています。 DPNには感覚神経.運動神経.自律神経が含まれますが.感覚神経が最も多く見られます [1]． 糖尿病患者の死亡率や障害を増加させるだけでなく.複雑な介護・医療問題を引き起こし.糖尿病患者が繰り返し入院する大きな原因となっています。 その病態は完全には解明されていませんが.単一の要因によるものではないことが知られています[2]。 最近の糖尿病合併症の臨床的・実験的研究により.代謝異常.血管障害.免疫因子が関与しており.中でも神経成長因子は常に重要な位置を占めていることが明らかになっている[3]。 内蒙古医科大学付属病院放射線治療科 Yan Wenming トピック：神経成長因子；糖尿病性末梢神経障害 1.はじめに 神経成長因子（NGF）と毛様体神経栄養因子（CNTF）.グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）は一緒に使用されます。 NGF[4]は.1950年代初頭にLevi Montalcini Rがマウス肉腫細胞で発見した最初の神経栄養因子で.α.β.γの3つのサブユニットを含み.相対分子量は13 000 000 uで.一般には7 sNGFと呼ばれています。 主に交感神経と一部の感覚神経の標的領域に存在し.その生物学的活性は主に交感神経と感覚神経の機能を維持することである。 神経伝達物質の合成.タンパク質のリン酸化.メチル化.ras-aタンパク質様遺伝子の発現に必要な酵素の合成を誘導し.末梢神経系の交感神経節ニューロンや小繊維感覚ニューロンに選択的に栄養を与える[5]。 神経成長因子の成熟タンパク質は塩基性である。 対応する前駆体の切断から作られ.約120個のアミノ酸を持ち.そのうち約50％は相同で.全てに6個の絶対保存されたシステイン残基を持つ。 これらのシステイン残基の近傍配列は.分子内で最も保存された領域である（図1）2。NGF遺伝子の構造的特徴 NGFは1952年に発見され.1973年にNGFのアミノ酸配列が分析され導出された3。NGFの遺伝子はlP21.P22,lにある。構造的特徴としては.大きな前駆体.開始コドン後に約18アミノ酸のシグナルペプチド.前駆体構造中の約18アミノ酸のシグナルペプディングである。 前駆体構造の最後の4つのアミノ酸は.典型的なプロテアーゼ切断部位である「Arg-X a basic amino acid residue an Arg」構造を持ち.成熟タンパク質は8-9残基にN-グリコシル化部位が先行し.遺伝子ファミリーを構成している。 この遺伝子ファミリーを選択することで.様々な転写調節因子が生成される。 これらの転写調節因子は.他の遺伝子の発現を調節し.タンパク質合成の増加.細胞の大きさ.間葉系細胞の増殖.細胞の分化を引き起こし.成長因子の効果を発揮する。 Ras-MAPK受容体チロシンプロテインキナーゼのシグナル伝達様式は.細胞膜から核に情報を伝達し.細胞応答効果を引き出すために使用されます。 NTEが生物学的効果を発揮する最初のステップは.エフェクター細胞膜特異的受容体に結合し.細胞シグナルを開始させることである。 脳および末梢組織におけるNGFの発現量は部位によって有意な差はないが.雄マウスの顎下腺で高い値を示す。 NGFは.反応する神経細胞の細胞表面にある受容体と結合することで作用し.生体機能の調節に重要な役割を果たします。 神経成長因子（NGF）はNTのプロトタイプタンパク質であり.NGFRのNGFに対する親和性から高親和性ニューロトロフィン受容体（HANR）と低親和性ニューロトロフィン受容体（LANR）に分類される[6]。 この2種類の受容体は.主に親和性.安定性.分布.生物学的機能の点で異なっている。3.1 高親和性受容体は.チロシンキナーゼ原遺伝子（prototrk）にコードされるチロシン蛋白質キナーゼ.分子量120-160kDの単一の膜貫通糖蛋白質.呼ばれる。 trk受容体。 高親和性受容体の平衡結合定数(Kd)。TrksにはTrkA.TrkB.TrkCがあり.TrkA型.TrkAがNGF TrkA型は.TrkAがNGFの受容体で.NGFRは後根神経節（DRG）で産生され.軸索末端に輸送されてNGFと結合する。trkA型のNGFR減少により.NGF軸索末端の取り込みと軸索輸送が減少して神経栄養支持が低下し.結果としてp75NGFRとは独立して軸索再生不能になる。 trkA型の細胞外の構造には.独特のイグジーン受容体（ag. -TrksのlgG-C2領域はNTとの結合部位であり.結晶構造でそのアミノ酸は.(1)NTとの結合部位.(2)TrkAとの結合部位.(3)TrkAとの結合部位である。 アミノ酸の配列は.異なるtrk受容体の特異性と異なる成長因子への親和性を決定する。神経成長因子の生物学的効果は.主に高親和性受容体を介して行われ.その発現は明らかに段階特異的.組織特異的なものとなっている。 その細胞質のチロシンキナーゼ活性領域がインスリン受容体チロシンキナーゼである。 成長因子がその特定の受容体に結合すると.受容体はリクルートされて多量体を形成し.受容体チロシンキナーゼは活性化して受容体自身の特定の配列中のチロシン残基のリン酸化を触媒することが可能である。 リン酸化されたチロシン残基と受容体の両端の短い配列は.その後.Sre相同ドメインを持つ細胞質内のメッセンジャー分子と特異的に認識・結合し.様々なシグナル伝達成分を結び付け.異なるメッセージ経路を活性化する。 3.2 低親和性のp75 NGFRはシュワン細胞（SC）で作られ.神経成長因子ファミリーメンバーが結合できる分子量75 kDの糖蛋白質である。 p75受容体のKdは10.0-9.0 mol/Lであり.解離速度は速い（T1/2は10秒程度）。p75受容体はトリプシン破壊に弱く.tritonX100に可溶で.エフェクター細胞と非神経細胞の両方に分布し.おそらく特定のアミノ酸の取り込み.マスト細胞の脱顆粒刺激.ヒスタミンの放出に関連していると思われます。 細胞外構造領域は腫瘍壊死因子受容体と同じであり.細胞質構造領域はデスシグナル領域であるIImr構造を持っている（図2）。 P “mは.trk受容体がない場合.アポトーシスを促進することが示されている。trk受容体がある場合.P “mは高親和性部位の形成に関与し.神経成長因子ファミリーのメンバーに対するtrk受容体の特異性を高める4。 神経成長因子シグナル伝達経路 [7] NGFは.2つの これら2つの受容体のNGF活性化は.チロシンキナーゼファミリーや腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのp75-Rを含む多くの複雑なシグナル伝達経路を開始させることが可能である。 4.2 Trkのシグナル伝達 TrkはRas経路を経由して神経細胞の生存を仲介する。 NGFを介した生存において.最初に活性化されるシグナル伝達タンパク質は低分子量GTP結合タンパク質Rasである。 NGFは発生段階や培養中の交感神経や感覚神経細胞に大きな生存促進効果をもたらし.その生存は一定濃度のNGFが存在し続けることに依存しているという。 Rasの活性を阻害すると.ほとんどの交感神経ニューロンが生き残れなくなった。 NTが存在しない場合.Rasが制御する抑制因子NF-1（neurofibromatosis.1）を除去すると.培養した末梢神経細胞を生存させることができた。 Ras は NGF 依存の神経細胞生存に直接作用するのではなく.主に PI.3K/PKB と MEK/MAPK という NT が起動する複数のシグナル伝達経路を翻訳し仲介している8。Ras/PI.3K/PKB はアポトーシス蛋白の生成と活性を抑制し. MEK/MAPK は抗アポトーシス蛋白を活性化して生存を促進する。 シグナル伝達 p75NTRは.最初に単離されたNTs受容体で.p75NTR/Fas/TNFRlファミリーのメンバーである。 が.その生理機能やシグナル伝達経路はよく分かっていない。 p75NTRがNTと結合してp75NTRホモダイマーを形成すると.TRAF2/4.TRAF6.NRAGE.SC I1.NRIF.RhoAなど様々なシグナル伝達タンパク質に連結し.細胞生存.細胞周期.軸索伸長を制御できることが分かってきた。p75NTRはほとんどの場合リガンド活性化アポトーシス受容体で.以下の能力を有している。 p75NTRは.NF-KBを活性化することでTrk活性を高める（図2）。p75NTRは.RasとPI-3K/PKBを介してJNK-p53-Bax経路のJNKを阻害するか.あるいは 死タンパク質フォークヘッド。p75NTR は.セラミドによる PKB および Raf 活性の阻害を介して.Trk を介した生存と成長を抑制する。 Trkとp75NTRの相互作用は.神経系の発生や損傷後の修復を決定する上で重要です。p75NTRの主な生物効果は.（i）神経細胞の成長制御です。 (ii) 神経細胞の生存を促進すること。 NGFは.神経細胞の生存.成長.分化を促進するタンパク質因子の一種です。 NGFは.感受性の高い神経細胞の標的組織から放出され.特定の受容体と結合し.逆軸索輸送によって細胞体に入り.神経細胞の形態的差異を引き起こす.神経再生を高める.神経伝達物質の発現を促進するなどの生理的特徴を有しています[8]。 神経栄養因子は.神経変性を抑えて病気の進行を止めるだけでなく.軸索の伸長を促し再生を促進する機能も持っています。 神経栄養因子は.今後.神経損傷や神経疾患の治療のための重要なツールとなる可能性が高い[9]。 In vitroの実験では.神経成長因子が神経堤由来の後根神経節の生存を支え.突起の成長を促進することが証明されており.これはLiu Jingshengら{10}による中国での末梢神経再生の研究でも確認されています。 NGFは.ペプチド成長因子ネットワークのメンバーとして.炎症反応.組織損傷の修復.創傷の促進などにおいて重要な役割を担っています。 治癒および急性遅延性過敏症反応。 糖尿病では.NGFの不足または減少により.神経成長因子の神経細胞への逆輸送が減少し.神経成長因子に敏感な神経細胞がダメージを受ける。 そのため.近年.神経の修復はエネルギーを消費するプロセスであり.虚血に加えて.神経成長因子の欠乏が修復に影響を及ぼす重要な因子であることが示唆されている[12]。 神経成長因子を補給することで.神経の再生を促進し.神経伝導速度を改善することができます。 これらの因子の合成.分泌.代謝の障害は.糖尿病性神経障害の原因の一つである。 近年.糖尿病性神経障害の発症や治療において.神経成長因子が注目されています。 また.成体のシュワン細胞は神経成長因子を産生し.神経細胞の発生過程で成長因子受容体を発現することが分かっています。 高血糖-ソルビトールによるシュワン細胞の損傷は.NGF合成を減少させ.遺伝子発現の制御に影響を与え.神経のマイクロフィラメントと微小管のmRNAレベルの合成を減少させ.最終的に神経軸索のジストフィー.再生障害.重度の場合には線維の萎縮と喪失につながる13 Raskは.糖尿病動物において.足の皮膚と骨格筋の内因性の神経成長因子レベルが糖尿病神経障害発症とともに減少することが分かったと報告した14。 神経成長因子レベルは病気の進行とともに漸減し.神経成長因子mRNAレベルは病気の進行とともに異なる組織で漸減し.特にふくらはぎの筋肉と坐骨神経では.糖尿病の進行初期に神経mRNAレベルの減少がみられました。 ストレプトゾトシン糖尿病ラットでは.神経成長因子レベルが標的組織で上昇し.坐骨神経と交感神経節で低下していることがわかり.神経成長因子の逆軸索輸送が損なわれ.神経再生に不利であることが示唆されました。 Apfelらは.ストレプトゾトシンが糖尿病ラットの後根神経節におけるサブスタンスPとカルシトニン関連遺伝子ペプチドのレベルを約30％低下させることを見出したが.これは神経成長因子投与後にペプチドレベルが上昇したFemyhoughらの坐骨神経における所見と一致している。 これらの報告から.神経成長因子は糖尿病性末梢神経障害の発症に関与していることが示唆される。 組換えヒト神経成長因子は.糖尿病性末梢神経障害の治療に臨床試験で使用されている唯一の神経栄養因子であり.第1相臨床試験は有望な結果を得て終了している[15]。 NGFは.神経細胞とグリア細胞の両方から産生され.前脳基底部のコリン作動性神経細胞にとって重要な栄養機能を持ち.主にカルシウムイオンのホメオスタシスを調節し.フリーラジカルと戦うことによって保護機能を発揮しています。 NGFは.ペプチド成長因子ネットワークのメンバーとして.炎症反応.組織損傷修復.創傷治癒の促進.急性遅延型過敏性反応に役割を果たしている [171, [18].7 Outlook NGFの作用メカニズムの解明とともに.その源.処方.投与 NGFは.臨床疾患の治療薬として有望視されている[19]。 参考文献：[1] Llewelyn JG. 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