承認日
ネダニブエトサルフェートソフトジェル
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬品名] 薬品名
一般名：ニンテダニブ エシル酸塩ソフトカプセル
英語名：Nintedanib Esilate Soft Capsules
販売名：Vigat® / Ofev® （ビガット・オフェブ
羽生ピンイン: Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang
原材料名
本製品の主成分：ニダニブエタン硫酸塩
化学名：1H-インドール-6-カルボン酸.2，3-ジヒドロ-3-［［4-［メチル［（4-メチル-1-ピペラジニル）アセチル］アミノ］フェニル］アミノ］フェニルメチレン］-2-オキソ.メチルエステル.（3Z）-.エタンスルホナート（1：1）。
化学構造式。
分子式：C31H33N5O4 – C2H6O3SまたはC33H39N5O7S
分子量：649.76g/mol（エタンスルホン酸塩）
539.62 g/mol (遊離塩基)
プロパティ】をご覧ください。
本品は.淡いピンク色（100mgサイズ）または茶色（150mgサイズ）の不透明な楕円形のソフトカプセルで.明るい黄色の粘性のある懸濁液の内容物である。
効能・効果
本製品は.特発性肺線維症（IPF）の治療に使用されます。
仕様
C31H33N5O4 (1) 100 mg (2) 150 mg を基準として算出した。
用法・用量］
本製品による治療は.IPFの診断および治療に経験のある医師が開始する必要があります。
本剤の投与は.1回150mgを1日2回.約12時間おきに投与する。
なお.患者の忍容性に応じて1回100mg1日2回まで減量できるが.投与開始前及び投与中は定期的に肝機能を確認し.肝機能異常が認められた場合には減量又は中止すること（【使用上の注意】.【副作用】を参照）。
本製品は食事と一緒に摂取し.カプセル全体を水と一緒にお出しください。 本製品は苦味がありますので.噛んだりつぶしたりしないでください。 カプセルの咀嚼または粉砕がニダニブの薬物動態に及ぼす影響は不明である。
投与が遅れた場合は.次の投与予定時刻に推奨される用量を継続し.遅れた用量を補填してはならない。 なお.1日の推奨最大量300mgを超えないようにしてください。
投与量調整
該当する場合.対症療法に加えて.本製品の有害反応の管理（［使用上の注意］.［有害反応］を参照）には.特定の有害反応が治療の継続が可能なレベルまで消失するまで.用量の削減および投与の一時中断が含まれる場合があります。 治療再開は.全用量（150mg1日2回）または減量（100mg1日2回）で行うことができます。 なお.100mg1日2回投与に耐えられない場合は.投与を中止する。
肝酵素の上昇により.投与量の調節または治療の中断が必要となる場合があります。 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限値（ULN）の1.5倍以内に上昇し.中等度肝障害（Child Pugh B）を認めない場合は.治療を中断するか.1回100mg1日2回に減量することができる。 肝酵素値がベースライン値に戻った時点で減量（100mg1日2回）した投与を再開し.その後.満量（150mg1日2回）まで増量することができます。
ASTまたはALT>1.5倍ULN.または中等度肝障害（Child Pugh B）の兆候または症状がある場合.本製品の使用を中止すること。
軽度の肝障害（Child PughクラスA）のある患者には注意して使用すること。
特殊な集団
小児
小児に対する本製品の安全性および有効性は.臨床試験で検討されていない。
高齢の患者さん（65歳以上）
高齢の患者さんでは.65歳未満の患者さんと比較して.安全性と有効性に全体的な違いは認められませんでした。 患者の年齢に応じて開始用量を調整する必要はない（[薬物動態]の項参照）。 75歳以上の患者さんでは.副作用を減量することで対処する必要がある可能性が高くなります。
エスニシティ
母集団の薬物動態（PK）解析に基づく本剤の開始用量の調整は必要ない（［使用上の注意］.［薬物動態］を参照）。 黒人患者に対する安全性データは限られています。
年齢.体重.性別
母集団薬物動態解析に基づき.年齢および体重はニダニブの曝露量と関連していた。 しかし.曝露量にはほとんど影響がなく.用量調節の必要はなかった。 性別はニダニブへの曝露に影響を及ぼさなかった（［薬物動態］参照）。
腎障害
ニダニブの単回投与量の1％未満が腎臓から排泄される（［薬物動態］を参照）。 軽度から中等度の腎障害のある患者における開始用量の調整は必要ない。 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30ml/min）を有する患者におけるニダニブの安全性.有効性.薬物動態は検討されていない。
肝障害
ニダニブは主に胆汁・糞便から排泄される（90％）。肝障害（Child Pugh A.Child Pugh B）のある患者では曝露量が増加する（［薬物動態］の項参照）。
軽度の肝障害（Child Pugh A）のある患者には注意して使用してください。
軽度の肝障害（Child Pugh A）のある患者では.副作用の管理において.治療の中断または中止を検討する必要があります。
Child Pugh BおよびCに分類される肝障害のある患者さんにおけるニダニブの安全性および有効性は検討されていません。 したがって.中等度（Child Pugh B）及び重度（Child Pugh C）の肝障害のある患者の治療には使用しないこと（【薬物動態】の項参照）。
喫煙者
喫煙は.この製品への曝露の低減と関連している。 そのため.本製品の効能が変化する場合があります。 患者は.本製品による治療の前に禁煙することが推奨され.本製品使用中は喫煙を避ける必要があります。
[副反応】をご覧ください。］
安全性の概要
ネダニブは.特発性肺線維症（IPF）患者1529名を対象とした複数の臨床試験で検討されています。 以下に示す安全性データは.1061名の患者を対象にニダニブ150mg1日2回投与とプラセボを比較した52週間の第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（INPULSIS-1およびINPULSIS-2）に基づいています。 ニダニブの使用に関連する主な有害事象は.下痢.悪心・嘔吐.腹痛.食欲不振.体重減少および肝酵素の上昇などでした。 対応する副作用の管理については.[PRECAUTIONS]を参照してください。 副作用の概要と頻度分類は.Medication Administration Standard Medical Terminology Set (MedDRA) Systematic Organ Classification (SOC) によって提供されています（表1のとおり）。
表1 52週間のプラセボ対照第3相臨床試験2本において.ニダニブ群（638例）または市販後に報告された有害事象（ADR）の頻度のまとめ
以下の頻度区分による定義：非常に多い：≧1/10.多い：≧1/100～<1/10.たまにしかない：≧1/1000～<1/100.稀：≧1/10000～<1/1000.非常に稀：<1/10000.不明（入手データから推定不能）。
各頻度群では.副作用を重篤度の低い順に記載しています。
表1.
ADRの頻度別概要
周波数
臓器分類 非常に多い（1/10 以上） 普通（1/100 以上） 時々（1/100 以上） 血液・リンパ系障害 血小板減少症 代謝・栄養障害 体重減少.食欲不振 血管障害 出血1.2 高血圧 消化器障害 下痢.吐き気.腹痛 嘔吐 膵炎 肝胆膵障害 肝酵素上昇 Alanine amino transferase（ALT） 高値で推移する。 アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の高値。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇.上昇
ガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼ（GGT）高値.アルカリホスファターゼ（ALKP）高値.薬剤性肝障害 1) MedDRA（PT）において.個々の疾患や優先用語ではなく.広い医学概念を表すために用いられる一群の事象を表す用語です。
2）市販後に観察された非重症および重症の出血事象（中には致死的なものもある）。
具体的な副作用の説明
下痢
ニダニブを使用した患者の62.4%に下痢が報告された。 イベントの強度は.ニダニブ投与群の3.3％で重度であった。 下痢の初発は.3分の2以上の患者さんで治療開始後3ヶ月間であった。 下痢により4.4％の患者が治療を中断し.残りは下痢止め治療.投与量の減量または治療の中断により対処しました（［使用上の注意］を参照）。
肝酵素の上昇
ニダニブ投与患者の13.6％で肝酵素上昇が報告されています（【使用上の注意】を参照）。 肝酵素の上昇は可逆的であり.臨床的に重要な肝疾患につながることはない。 特別な集団.推奨される措置.肝酵素上昇および下痢の場合の用量調整については.［使用上の注意］および［用法・用量］を参照してください。
血小板減少症
血小板減少が起こることがあり.出血に至る重篤な症例が報告されています。 定期的に血液検査を行うなどして.注意深く患者を観察する。 異常が認められた場合には.本剤の投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。
主要な臨床試験における副作用の発生状況
ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の発現率は.他の医薬品の臨床試験で観察された発現率と直接比較することはできませんし.臨床試験が実施される条件によって大きく異なるため.臨床現場で観察される発現率を反映するものではありません。
本製品の安全性は.1000人以上のIPF患者を対象とした臨床試験で評価され.そのうち200人以上は2年以上にわたって本製品を投与された患者さんです。
本薬は.3つの無作為化二重盲検プラセボ対照52週間試験で検討されました。 1つの第2相試験（TOMORROW）および2つの第3相試験（INPULSIS-1およびINPULSIS-2）において.IPF患者723名に本剤150mgを1日2回投与.508名にプラセボを投与した結果.本剤の有効性が認められました。 曝露期間の中央値は.プラセボ投与群の11ヵ月に対し.IPF投与群では10ヵ月でした。 被験者の年齢は42歳から89歳（中央値67歳）である。 患者の大半は男性（79％）で.白人（60％）であった。
本剤投与群で最も多く（プラセボ群より多く）報告された重篤な副作用は.気管支炎（1.2％ vs. 0.8％）および心筋梗塞（1.5％ vs. 0.4％）でした。 本剤投与群で報告された死亡に至る有害事象は.肺炎（0.7% 対 0.6%）.肺の悪性腫瘍（0.3% 対 0%）.心筋梗塞（0.3% 対 0.2%） が最も多かった（プラセボ群より多い）。 心筋梗塞を含む心血管系主要有害事象（MACE）については.事前に定義されたカテゴリーにおいて.本剤投与群の0.6％.プラセボ投与群の1.8％に致死的事象が報告されています。
本製品を投与された患者の16％.プラセボを投与された患者の1％において.恒久的な用量減少につながる副作用が報告されています。 本製品で治療を受けた患者さんから報告された有害反応のうち.恒久的な減量に至った最も一般的なものは下痢（11%）でした。
投与中止に至った有害事象は.本剤投与群の21％.プラセボ投与群の15％で報告されています。 本剤の投与により報告された副作用のうち.投与中止に至った主なものは.下痢（5%）.悪心（2%）および食欲不振（2%）であった。
また.本製品を投与された患者さんでは.プラセボを投与された患者さんと比較して甲状腺機能低下症が多く報告されています（1.1％ vs 0.6％）。
禁忌事項]。
本製品は.ニダニブ.ピーナッツ.大豆または本製品の賦形剤に対して既知の過敏症を有する患者には禁忌とされています。
本製品は.中等度（Child Pugh B）または重度（Child Pugh C）の肝障害のある患者には禁忌である。
本剤は妊娠中は禁忌である（「妊娠中及び授乳中の女性への使用」及び「薬理学及び毒性学」の項を参照）。
注意事項
消化器系疾患
下痢
2つのINPULSIS試験（［臨床試験］を参照）では.下痢が最も一般的な消化器系事象であり.本剤投与患者の62.4％.プラセボ投与患者の18.4％で報告されました（［副反応］を参照）。 大半の患者さんにおいて.その事象は軽度から中等度であり.治療開始後3ヶ月以内に発生しました。 下痢により.10.7%の患者で薬剤の投与量が減少し.4.4%の患者で投与が中止された。
適切な水分補給とロペラミドなどの止瀉薬による治療は.下痢の初発時に行うべきであり.治療の中断が必要となる場合もあります。 本剤の投与は.減量（100mgを1日2回）または全量（150mgを1日2回）で再開することができる。 対症療法を行っても激しい下痢が続く場合は.本剤の投与を中止すること。
吐き気・嘔吐
吐き気および嘔吐は頻繁に報告される有害事象です（[有害反応]を参照）。 悪心・嘔吐を伴う患者さんの大部分において.その重症度は軽度から中等度です。 吐き気によりニダニブの投与を中止した患者は2.0%であった。 嘔吐によりニダニブ投与が中止された患者は0.8％であった。
適切な支持療法（制吐剤治療を含む）にもかかわらず症状が続く場合は.減量または治療の中断が必要な場合があります。 治療は.減量（100mg1日2回）または全量（150mg1日2回）で再開できる。 対症療法を行っても重い症状が続く場合は.本剤の投与を中止すること。
下痢や嘔吐は.脱水や電解質異常の原因となることがある。
肝機能
中等度（Child Pugh B）または重度（Child Pugh C）の肝障害を有する患者における本製品の安全性および有効性は検討されていない。 したがって.本製品は中等度または重度の肝障害のある患者には禁忌である。
軽度の肝障害（Child Pugh A）のある患者では.曝露量の増加に伴い有害事象のリスクが増加する可能性がある。 軽度の肝障害のある患者には注意して使用すること。 軽度の肝障害（Child Pugh A）のある患者は.減量して治療すること（［用法］.［薬理作用］の項を参照）。
ニダニブ投与に伴い.薬物性肝障害の症例が臨床的に確認されています。 ネダニブ投与により.肝酵素（ALT.AST.アルカリホスファターゼ（ALKP）.γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT））およびビリルビンの上昇がみられることがあります。 アミノトランスフェラーゼおよびビリルビンの増加は.投与量を減らすか.投与を中断すると可逆的になります。 肝機能検査（ALT.AST.ビリルビン）は.本剤投与前.その後3カ月間は月1回.その後は3カ月に1回.または臨床的な指示により実施すること。 肝酵素の上昇により.用量の調節または治療の中断が必要となる場合があります（[用法・用量]を参照）。
体重65kg未満の患者さん.アジア人.女性の患者さんは.肝酵素上昇のリスクが高くなります。 ニダニブの曝露量は患者の年齢とともに直線的に増加し.肝酵素上昇のリスクも高まる可能性があります（【薬物動態】の項参照）。 このような危険因子を持つ患者さんには.綿密なモニタリングを行うことが推奨されます。
アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはALT）が正常上限値（ULN）の1.5倍以内に上昇し.中等度の肝障害（Child Pugh B）の兆候がない場合.減量または治療の中断を推奨し.患者の状態をよく観察する必要があります。 アミノトランスフェラーゼがベースライン値に戻ったら.治療を再び増量（150 mg 1日2回）するか.減量（100 mg 1日2回）で再開し.その後増量することができる（［用法］を参照）。 肝機能検査値の上昇に黄疸などの肝障害の臨床症状や徴候が伴う場合は.本製品の投与を永久に中止する必要があります。 肝酵素の上昇の他の可能性のある原因を探す必要があります。
出血
血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）の阻害は.出血のリスク上昇と関連する可能性があります。 本製品を用いた2つのINPULSIS試験において.出血性の有害事象は.ニダニブ投与群（10.3%）でプラセボ投与群（7.8%）よりわずかに多く発生しました。 最も多かった出血事象は.非重症の鼻出血であった。 重篤な出血事象の発生頻度は.プラセボ群：1.4％.ネダニブ投与群：1.3％と.両投与群で低く.同程度であった。
INPULSISの2つの試験では.先天性出血傾向や全量の抗凝固療法を受けているなど.出血のリスクが知られている患者は登録されていません。 市販後.抗凝固療法や出血を引き起こす可能性のある他の薬剤の投与を受けている患者.受けていない患者を含め.出血した症例が報告されています。 したがって.これらの患者さんには.期待されるベネフィットが潜在的なリスクを上回る場合にのみ.本製品による治療が行われました。
市販後.非重症および重症の出血事象が観察され.その一部は致死的であることが確認されています。
胚・胎児への毒性
動物実験の結果および作用機序から.妊婦に投与した場合.胎児に有害である可能性があります。 ニダニブは.ラットおよびウサギにおいて.器官形成期にヒトの最大推奨成人用量（MRHD）の5倍未満（ラット）および5倍近く（ウサギ）を投与すると胚・胎児死亡および構造異常が発生しました。 妊娠中の女性には.本製品が胎児に及ぼす潜在的な危険性を知らせる必要がある。 妊娠可能な女性には.本剤投与中は妊娠を避け.本剤投与中および最終投与後少なくとも3カ月間は有効な避妊を行うよう助言すること。 本製品を投与する前に妊娠の状態を確認すること。
動脈血栓塞栓症（どうみゃくけっかんせんぼうしょう
INPULSISの2つの試験では.最近の心筋梗塞や脳卒中の既往のある患者を除外した。 動脈血栓塞栓症の報告は.プラセボ群では0.7％.ニダニブ群では2.5％とまれなものであった。 虚血性心疾患を反映する有害事象はニダニブ投与群とプラセボ投与群で均衡していたが.心筋梗塞の発生割合はニダニブ投与群（1.6％）がプラセボ投与群（0.5％）に比べ高かった。 冠動脈疾患を合併していることが知られている患者など.心血管系リスクの高い患者には注意が必要である。 急性心筋梗塞の徴候や症状を呈する患者には.治療の中断を考慮する必要があります。
静脈血栓塞栓症（Venous thromboembolism
2つのINPULSIS試験において.ニダニブ投与患者における静脈血栓塞栓症のリスク上昇は認められませんでした。 ニダニブの作用機序を考慮すると.患者は血栓塞栓イベントのリスクを高める可能性があります。
消化管穿孔
2つのINPULSIS試験において.ニダニブ治療を受けた患者における消化管穿孔のリスク増加は観察されませんでした。 ニダニブの作用機序を考慮すると.患者は消化管穿孔のリスクを高める可能性があります。 市販後.消化管穿孔の症例が報告されています。 特に.腹部手術の既往のある患者.最近空洞臓器穿孔の既往のある患者.消化性潰瘍.憩室疾患の既往のある患者.副腎皮質ホルモンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を併用中の患者には注意が必要である。 本剤の投与は.大手術（腹部手術を含む）後.少なくとも4週間以内に開始すること。 消化管穿孔を起こした患者には.治療を永久に中止すること。
高血圧症
本製品は.血圧の上昇を引き起こす可能性があります。 全身の血圧は定期的に検査し.また臨床症状が出ているときにも検査する必要があります。
創傷治癒の合併症
INPULSISの2つの試験において.創傷治癒に対する効果の頻度の増加は認められませんでした。 作用機序を考慮すると.ニダニブは創傷治癒に影響を与える可能性があります。 創傷治癒に対するニダニブの効果に関する具体的な研究は行われていない。 したがって.本剤の投与は.創傷治癒が十分であると臨床的に判断される場合にのみ開始し.周術期には投与を中断した後に再開することができます。
QT間隔の影響
臨床試験プログラムにおいて.ニダニブによるQT間隔延長の証拠は見つかりませんでした（【臨床試験】を参照）。 他のある種のチロシンキナーゼ阻害剤はQT間隔を延長する作用があるため.QTc延長を起こす可能性のある患者にニダニブ治療を行う場合は.より慎重を期す必要があります。
大豆レシチン
このソフトジェルには大豆レシチンが含まれており.大豆製品に対する大豆アレルギーの患者において.重篤な速発性アレルギー反応を含むアレルギー反応を誘発する可能性があります。 ピーナッツ蛋白にアレルギーのある患者さんは.大豆製品に対しても重篤な反応を起こすリスクが高くなります（【禁忌】の項参照）。
運転や機械操作の能力への影響
本製品が運転や機械操作の能力に及ぼす影響については.研究されていません。 本剤投与中の患者さんは.運転や機械の操作に注意してください。
妊娠中および授乳中の女性
妊娠可能な女性と避妊について
ネダニブは.ヒトにおいて胎児に障害を与える可能性があります。 妊娠の可能性のある女性は.本製品による治療中は妊娠を避けることが推奨されます。 本剤の投与を受けている妊娠可能な女性は.本剤投与中および最終投与後少なくとも3ヶ月間は有効な避妊をすることが推奨されます。 ニダニブがホルモン避妊薬の代謝および効果に及ぼす影響は検討されていないため.妊娠を回避するための第二の避妊法としてバリア方式を使用する必要があります。
妊娠
妊婦への使用に関する情報はないが.動物を用いた前臨床試験において.本剤の生殖毒性が認められている（【薬理毒性】参照）。 ニダニブはヒトでも胎児に害を与える可能性があるため.妊娠中は使用しないか.少なくとも本剤投与前に妊娠検査を実施する必要があります。
女性の患者は.本製品による治療中に妊娠した場合.医師または薬剤師に報告することをお勧めします。
本剤投与中に妊娠した場合.胎児に害を及ぼす可能性があることを患者に説明すること。 治療の中止を検討する必要がある。
授乳期
ニダニブおよびその代謝物のヒト母乳中への排泄に関する情報はない。 前臨床試験において.授乳中のラットの乳汁中に少量のニダニブ及びその代謝物（投与量の0.5％以下）が分泌されることが確認されている。 新生児・乳児へのリスクは排除できない。 本剤投与中は.授乳を中止してください。
受胎能力
前臨床試験に基づき.男性における生殖機能の障害は確認されていない。 亜慢性毒性試験及び慢性毒性試験の結果から.ヒトの最大推奨用量（MRHD）である150mg1日2回と同等の全身曝露レベルにおいて.雌ラットの生殖能力を損なう証拠はない（【薬理学及び毒性学】の項参照）。
小児への投与］小児への投与
小児および青年を対象とした臨床試験は実施されていない。
[老年者用］。
高齢の患者さんでは.65歳未満の患者さんと比較して.安全性と有効性に全体的な違いは認められませんでした。 なお.年齢により開始用量を調整する必要はない。 75歳以上の患者では.副作用は減量によって管理される可能性が高い（[薬物動態]を参照）。
薬物相互作用】について］
P-糖タンパク質（P-gp）
ネダニブは P-gp の基質である（[薬物動態]を参照）。 薬物相互作用の研究では.P-gpの強力な阻害剤であるケトコナゾールの併用により.薬物時間曲線下面積（AUC）で測定した場合.ニダニブの曝露量は最大で1.61倍.ピーク濃度（Cmax）で測定した場合は最大1.83倍増加しました。
強力なP-gp誘導剤であるリファンピシンを併用した薬物相互作用試験において.リファンピシンの併用は.ニダニブ単独投与と比較して.ニダニブの曝露量を曲線下面積（AUC）で50.3%.ピーク濃度（Cmax）で60.3%減少させました。
P-gp強力阻害剤（例：ケトコナゾール.エリスロマイシン）は本製品と併用した場合.ニダニブの曝露量を増加させる可能性があります。 このような場合.ニダニブに対する患者の耐性を注意深く観察する必要があります。 副作用の管理には.本製品による治療の中断.用量の削減または中止が必要となる場合があります（[用法・用量]を参照）。
P-gp強力な誘導剤（例：リファンピシン.カルバマゼピン.フェニトイン.セントジョーンズワート）は.ニダニブの曝露を減少させる可能性があります。 P-gp誘導のない.あるいは誘導の少ない薬剤の代替組み合わせを検討する必要がある。
食品
本剤は食事と一緒に摂取することが望ましい（【薬物動態】参照）。
チトクローム(CYP)エンザイム
ニダニブの生体内変換は.CYP経路にわずかに依存するのみである。 前臨床試験において.ニダニブおよびその代謝物（遊離酸画分BIBF 1202およびそのグルコシノレート化合物BIBF 1202グルコシノレート）はCYP酵素を阻害または誘導しませんでした（【薬物動態】を参照）。 したがって.CYP代謝の発生に基づくニダニブとの薬物相互作用の可能性は低いと考えられる。
他の薬剤との併用
ニダニブとホルモン避妊薬との相互作用の可能性については検討されていません。
ネダニブはpH依存性の溶解特性を持ち.pH<3の酸性環境下で溶解度が増加する。 しかし.臨床試験において.プロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2拮抗薬との併用は.ニダニブの曝露量（トラフ濃度）に影響を与えなかった。
抗凝固剤
ネダニブはVEGFR阻害剤であり.出血のリスクを高める可能性があります。 全量の抗凝固療法を受けている患者は.出血を注意深く観察し.必要に応じて抗凝固療法を調整する必要があります。
[オーバードーズ】。］
本剤の過量投与に対する特異的な解毒剤または治療法はない。 第1相試験で投与されたニダニブの最大単回投与量は1日1回450mgであった。 また.がん領域の患者2名において.600mgを1日2回.8日間投与した場合の最大過量投与が発生しました。 観察された副作用は.ニダニブの既知の安全性プロファイルである肝酵素の上昇および胃腸症状と一致していました。 両者ともこれらの副作用は回復しました。
INPULSIS試験において.1名の患者さんが誤って600mgを1日1回.21日間投与されました。 誤投与時に重篤でない有害事象（鼻咽頭炎）が発生し.その後回復しましたが.その他の事象は報告されていません。
薬物過剰摂取の場合は.治療を中断し.必要に応じて日常的な支持療法を開始する必要があります。
[臨床試験】を実施しました。］
IPF患者に対するニダニブの臨床効果は.同じデザインの2つの第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（INPULSIS-1およびINPULSIS-2）で調査されました。 ベースラインのFVCが正常予測値の50％.または肺の一酸化炭素拡散機能（DLCO.ヘモグロビンで補正）が正常ベースライン予測値の30％の患者は臨床試験から除外された。 患者さんを3：2の割合で無作為に割り付け.本剤150mgまたはプラセボを1日2回.52週間にわたって投与しました。
主要評価項目は.労作時のスパイロメトリー（FVC）の年間減少率であった。 主要な副次的評価項目は.52週時点のベースラインに対するSt George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）の総スコアの変化値とIPFの最初の急性増悪までの時間でした。
FVCの年間減少率
FVCの年間減少率（単位：mL）は.ニダニブ投与群ではプラセボ投与群に比べ有意に低かった。 治療効果は2つの研究間で一貫していた。 個別試験結果およびプール試験結果を表2に示す。
表2 INPULSIS-1.INPULSIS-2試験とそのプールデータにおけるFVCの年間減少率（単位：mL） – 治療セット
INPULSIS-1 INPULSIS-2 プールの INPULSIS-1 対 INPULSIS-2 プラセボ ニダニブ 150mg
プラセボ ニダニブ 150mg 1日2回
プラセボ ニダニブ 150mg 1日2回
1日2回分析した患者数 204 309 219 329 423 638 52週での減少率1 (SE) – 239.9
(18.71) -114.7
(15.33) -207.3
(19.31) -113.6
(15.73) -223.5
(13.45) -113.6
(10.98) プラセボとの差1
125.3
93.7
109.9 95% CI (77.7,172.8) (44.8,142.7) (75.9,144.0) P-value < 0.0001 0.0002 < 0.0001 1 ランダム係数回帰モデルによる推定値。
ニダニブのFVCの年間減少率に対する効果の頑健性は.事前に指定したすべての感度分析で確認された。
さらに.52週目のベースラインに対するFVCの変化など他の肺機能エンドポイントでも同様の結果が得られ.FVCレスポンダーの解析では.ニダニブの疾患進行遅延効果をさらに確認することができました。 INPULSIS-1とINPULSIS-2試験のプール解析に基づき.両治療群におけるベースラインに対する変化の経時的変化を図1に示す。
図1 INPULSIS-1とINPULSIS-2のプール試験で観察されたFVCのベースライン（mL）に対する変化の平均（SEM）の経時的変化
bid = 1日2回
FVCレスポンダーの解析
INPULSISの両試験において.FVCレスポンダー率は.プラセボ群と比較してニダニブ群で有意に高かった。FVCレスポンダーは.FVCの%予測値（IPFにおける死亡リスク増加の重大な予測因子）の絶対値が5%以下であると定義された。 10%という控えめな閾値を用いた分析でも.同様の結果が得られた。 個別研究およびプール研究の結果を表3に示す。
表3 INPULSIS-1.INPULSIS-2およびそれらのプールデータにおける52週時点のFVCレスポンダーの割合-治療セット
INPULSIS-1 INPULSIS-2 プールの INPULSIS-1 対 INPULSIS-2 プラセボ ニダニブ 150mg
プラセボ ニダニブ 150mg 1日2回
プラセボ 1 日 2 回投与 ニダニブ 150mg
1日2回投与の患者数 204 309 219 329 423 638 5% 臨界値 FVCレスポンダー数 (%) 178 (38.2) 163 (52.8) 86 (39.3) 175 (53.2) 164 (38.8) 338 (53.0) 対プラセボ比 1.85 1.79 1.84 95%CI (1.28%) 2.66) (1.26, 2.55) (1.43, 2.36) P値2 0.0010 0.0011 < 0.0001 10% 臨界値 FVCレスポンダー数(%) 1116 (56.9) 218 (70.6) 140 (63.9) 229 (69.6) 256 (60.5) 447 (70.1) 対 プラセボ群 比較比率 1.91 1.29 1.58 95% CI (1.32, 2.79) (0.89, 1.86) (1.21, 2.05) P-value2 0.0007 0.1833 0.0007 1 Responderとは.52週目の臨界値と評価に基づいてFVC%の予測値の絶対値が5%または10%を超えない患者のことである。
2 ロジスティック回帰に基づく
進行（FVC%予測値の絶対値の10%以上の低下または死亡）までの時間
2つの独立したINPULSIS試験において.ニダニブで治療された患者は.プラセボと比較して.統計的に有意に進行のリスクを減少させた。 プール解析では.表4に示すように.リスク比（HR）は0.60であり.ニダニブを投与された患者では.プラセボと比較して進行リスクが40％減少していることが示された。
表4 52週時点でFVC%予測値の絶対値が10%以上減少した患者.または死亡した患者の割合とINPULSIS-1.INPULSIS-2試験およびそれらのプールデータから進行までの時間-治療セット
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1, INPULSIS-2 概要 プラセボ Nedanib
150mg
プラセボ ニダニブ 1日2回
150mg
プラセボ ネダニブ 1日2回
150mg
リスクのある患者数 1日2回 204 309 219 329 423 638 併発事象のある患者数 N(%) 83
(40.7) 75
(24.3) 92
(42.0) 98
(29.8) 175
(41.4) 173
(27.1) プラセボとの比較1 p値2 0.0001 0.0054 <0.0001 リスク比3 0.53 0.67 0.60 95% CI (0.39, 0.72) (0.51, 0.89) (0.49, 0.74)1 372日（52週＋7日）まで収集したデータに基づいている。
2Log-rank検定に基づく。
3Coxの回帰モデルに基づく。
52週目のSGRQ総スコアのベースラインからの変化量
健康関連QOL（HRQoL）を測定するSt George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）のトータルスコアを52週目に分析した。 INPULSIS-2では.ベースラインに対するSGRQの総スコアの増加は.プラセボを投与された患者で.ニダニブ150mg1日2回投与された患者と比較して.より大きかった。 ニダニブ群ではHRQoLの悪化が少なく.2つの治療群間の差は統計的に有意でした（-2.69；95% CI: -4.95, -0.43；p=0.0197）．
INPULSIS-1では.52週目のSGRQ総スコアのベースラインに対する上昇は.ニダニブ群とプラセボ群で同等でした（治療群間の差: -0.05; 95% CI: -2.50, 2.40; p = 0.9657）。 2つのINPULSIS試験のプール解析では.ベースラインから52週目までのSGRQ総スコアの推定平均変化量はニダニブ群（3.53）がプラセボ群（4.96）に比べて小さく.治療群間の差は-1.43（95% CI: -3.09, 0.23; p = 0.0923）であった。 全体として.ニダニブはSGRQの総得点を用いて測定した健康関連QOLに一定の影響を与え.プラセボ群と比較して悪化が緩やかであった。
IPFの最初の急性増悪までの時間
INPULSIS-2試験では.ニダニブを投与された患者は.プラセボ群と比較して.52週間にわたるIPFの最初の急性増悪のリスクが有意に低く.INPULSIS-1試験では.2つの治療群間に差はありませんでした。 2つのINPULSIS試験のプール解析では.ニダニブ治療を受けた患者では.プラセボ群と比較して.最初の急性増悪のリスクが数値的に低いことが観察されました。 個別試験とプール試験の結果を表 5 に示す。
表5 INPULSIS-1.INPULSIS-2試験およびそのプールデータにおける治験医師報告イベントに基づく52週目の最初の急性増悪までの時間-治療セット
INPULSIS-1 INPULSIS-2 プールの INPULSIS-1 対 INPULSIS-2 プラセボ ニダニブ 150mg
プラセボ ニダニブ 150mg 1日2回
プラセボ 1 日 2 回投与 ニダニブ 150mg
リスクのある患者数 1日2回投与 204 309 219 329 423 638 併発事象のある患者数 N(%) 11 (5.4) 19 (6.1) 21 (9.6) 12 (3.6) 32 (7.6) 31 (4.9) プラセボと比較1 P値2 0.6728 0.0050 0.0823 リスク比3 1.15 0.38 0.6495% 1．CI (0.54, 2.42) (0.19,0.77) (0.39,1.05)1 372日（52週＋7日）まで収集されたデータに基づくもの。
2Log-rank検定に基づく。
3Cox回帰モデルに基づく。
IPFにおける治験責任医師が報告したすべての急性増悪の有害事象は.盲検化された判定委員会によって判定された。 IPFの急性増悪が「確定」または「疑い」と最初に判定されるまでの時間について.プールされたデータを用いて.あらかじめ決められた感度分析を行った。 52週間以内に少なくとも1回の増悪が判定された患者の頻度は.ニダニブ群（1.9％）がプラセボ群（5.7％）より少なかった。 増悪と判定されたイベントのプールデータを用いたTime-to-Event解析では.0.32（95% CI: 0.16, 0.65; p = 0.0010）のリスク比（HR）が得られた。 これは.すべての時点において.ニダニブ群がプラセボ群に比べ.IPFの最初の急性増悪のリスクを統計的に有意に減少させたことを示しています。
生存時間分析
INPULSIS試験の生存データの事前特定プール解析では.52週時点の全死亡率はニダニブ群（5.5％）がプラセボ群（7.8％）より低かった。 死亡までの時間を分析した結果.リスク比（HR）は0.70（95％CI: 0.43, 1.12; p = 0.1399）であった。 すべての生存率エンドポイント（治療中死亡率.呼吸器系死亡率など）の結果は.表6に示すように.一貫してニダニブが有利な数値差を示しました。
表6 INPULSIS-1.INPULSIS-2試験とそのプールデータにおける52週以内の全死亡率-治療セット
INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1, INPULSIS-2 概要 プラセボ Nedanib
150mg
プラセボ ニダニブ 1日2回
150mg
プラセボ ネダニブ 1日2回
150mg
1日2回投与の患者数 204 309 219 329 423 638 併発事象のあった患者数 N(%) 13 (6.4) 13 (4.2) 20 (9.1) 22 (6.7) 33 (7.8) 35 (5.5) プラセボと比較1 p値2 0.2880 0.2995 0.1399 リスク比3 0.63 0.74 0.70 95% P値3 0.63 0.74 0.70 95% P値4 1.5.1……プラセボの比較2 p値5 1. CI (0.29, 1.36) (0.40, 1.35) (0.43, 1.12) 1 372日（52週＋7日）まで収集されたデータに基づくもの。
2Log-rank検定に基づく。
3Cox回帰モデルに基づく
本製品150mg1日2回投与の第2相試験（TOMORROW）の結果による裏付け。
また.ネダニブ150mgの1日2回投与群を含む無作為化二重盲検プラセボ対照用量探索的第2相試験により.有効性のエビデンスが追加されました。 主要評価項目である52週間のFVC減少率は.ニダニブ群（-0.060L/年.N=84）がプラセボ群（-0.190L/年.N=83）より低かった。 2つの治療群間の推定差は0.131 L/年（95％CI : 0.027, 0.235）であった。 2つの治療群間の差は.名目上の統計的有意差に達した（p = 0.0136）。
52週時点におけるベースラインからのSGRQ総スコアの推定平均変化量は.プラセボ群で5.46となり健康関連QOLの悪化を示し.ニダニブ群で-0.66となり健康関連QOLの安定化を示しました。 ニダニブ群のプラセボ群に対する推定平均差は-6.12（95%CI: -10.57, -1.67; p = 0.0071）であった。
ニダニブ群では.プラセボ群（13.8％.N=87）に比べ.52週目にIPFの急性増悪を認めた患者が少なかった（2.3％.N=86）。 ニダニブのプラセボに対する推定リスク比は0.16（95％CI：0.04.0.71.p＝0.0054）であった。
QT間隔への影響
QT/QTc 測定値は.腎細胞癌患者を対象に実施されたスニチニブ単剤療法と比較したニダニブ単剤療法の特定試験において記録・解析されたものです。 本試験において.ニダニブ200mgの単回経口投与およびニダニブ200mgの1日2回15日間の反復経口投与は.QTc間隔を延長させなかった。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Nedanibは.抗線維化作用および抗炎症作用を有する低分子チロシンキナーゼ阻害剤である。 ネダニブは.複数の受容体チロシンキナーゼ（RTK）：血小板由来成長因子受容体αおよびβ（PDGFRα.β）.線維芽細胞成長因子受容体1-3（FGFR1-3）.血管内皮成長因子受容体1-3（VEGFR1-3）とFms様チロシンキナーゼ3（FLT3）を阻害するが.FGFR.PDGFR.そして VEGFRはIPFの病態に関与しており.ニダニブはこれらの細胞内受容体キナーゼの構造ドメインのアデノシン三リン酸（ATP）結合部位に競合的に結合し.細胞内シグナルを遮断して線維芽細胞の増殖.移動.形質転換を阻害します。 さらに.ニダニブは.以下の非受容体チロシンキナーゼ（nRTK）：Lck.Lyn.Srcキナーゼを阻害する。 そのFLT3およびnRTKの阻害がIPFの効果に及ぼす役割は不明である。
毒性試験
遺伝毒性
ニダニブエイムス試験.in vitro マウスリンパ腫細胞試験.in vivoラット小核試験で陰性となった。
生殖毒性
ラットにニダニブ100 mg/kg/日を経口投与（ラットにおけるin vivo曝露量は最大推奨成人用量MRHDにおけるAUCの3倍に近い）すると.吸収された胎児および着床後に失われた胚の数の増加および妊娠指数の減少によって証明されるように雌生殖機能に障害を与えたが.雄生殖系および生殖能力への悪影響は観察されていない。 ラット及びマウスにニダニブを反復経口投与したところ.雌性卵巣の黄体の数及び大きさに変化が認められ.20 mg/kg/日（MRHDにおけるAUCの1倍に相当する曝露量）のみ胚吸収を伴う雌性数の増加が認められた。
胚・胎児発生毒性試験において.妊娠ラットに2.5mg/kg/日.ウサギに15mg/kg/日（曝露量＜MRHDのAUC.5倍のAUC）のニダニブを経口投与すると胚・胎児死亡.血管・泌尿器・骨格奇形が認められた。 奇形は主に大血管の欠如や過形成.胸椎.腰椎.尾椎の奇形（半椎.欠如.非対称性骨化）.肋骨（分岐.融合）.胸骨（融合.分裂.片側骨化）.一部の胎児では泌尿器系の欠損が認められた。 ウサギにニダニブを60 mg/kg/日（MRHD用量におけるAUCの15倍に相当する曝露量）で経口投与した場合.雌胎児の性比に有意な増加が認められた（雌と雄で約71％ vs. 29％）。 ラットにニダニブ10mg/kg/日を経口投与（母体曝露量＜MRHD用量でのAUC）すると.生後4日間の新生仔の生存率が低下した。 ラットの乳汁中に投与量の約0.5％のニダニブ及びその代謝物が分泌される。
発がん性
2年間の発がん性試験において.マウス及びラットにニダニブを10 mg/kg/日及び30 mg/kg/日経口投与（曝露量はそれぞれMRHD用量における＜AUC及び4倍AUC）しても発がん性は示さなかった。
薬物動態] 薬物動態
ニダニブの薬物動態（PK）プロファイルは.健康なボランティア.IPF患者およびがん患者において類似していた。 ニダニブのPKは線形であった。 ネダニブの曝露量は投与量の増加に伴い増加し（投与量範囲：50-450 mg 1日1回.150-300 mg 1日2回）.用量比例関係が示された。 IPF患者における薬物時間曲線下面積（AUC）の蓄積は.複数回の投与で1.76倍となった。 投与後1週間以内に定常血中濃度が達成された。 ネダニブのトラフ濃度は1年以上安定した状態を維持した。 ニダニブのPKにおける個体間変動は中程度から高い（標準PKパラメータの変動係数は30％～70％の範囲）一方.個体内変動は低から中程度（変動係数は40％以下）であった。
吸収量
ネダニブは.摂食状態でソフトジェルとして経口投与後.約2〜4時間（0.5〜8時間の範囲）で最高血漿濃度に達します。 健康なボランティアにおける100 mg用量の絶対的バイオアベイラビリティは4.69％（90％CI：3.615 – 6.078）であった。 トランスポーター効果および著しい初回通過代謝により.吸収およびバイオアベイラビリティが低下した。
投与量はニダニブの曝露量の増加に比例した（投与範囲は1日1回50～450mg.1日2回150～300mg）。 定常状態の血漿中濃度は.投与後少なくとも1週間で達成される。
ニダニブの曝露量は約20%増加し（CI: 95.3 – 152.5%）.ニダニブを食後に投与した場合.空腹時と比較して吸収が遅延した（tmax中央値は空腹時2.00時間.食後：3.98時間）。
流通
ネダニブは最小限の二相性体内動態に適合しています。 静脈内投与後，終末期に大きな分布量（Vss：1050 L，45.0% gCV）が観察された。
ヒト血漿中では.ニダニブのin vitroタンパク質結合率は97.8％と高い値を示しました。 血清アルブミンは主要な結合タンパク質と考えられている。 ネダニブは血漿中に優先的に分布し.血漿中分布比は 0.869 である。
メタボリズム
ニダニブの主な代謝反応は.エステラーゼによる加水分解で.遊離塩基基BIBF 1202が生成され.その後.UGT酵素（UGT 1A1.UGT 1A7.UGT 1A8.UGT 1A10など）によってグルクロン酸化され.グルコシノレートBIBF 1202が生成されます。
ネダニブは.CYP経路を介した生変換はごくわずかであり.CYP 3A4が主要な酵素として関与しています。 ヒトでのADME（吸収.分布.代謝.排泄）試験において.主要なCYP依存性代謝物は血漿中で測定することができなかった。 in vitro試験では.CYP依存性代謝が約5％であるのに対し.エステル開裂は約25％であった。 ニダニブと同様に.BIBF 1202およびBIBF 1202グルコシノレートは.前臨床試験においてCYP酵素を阻害または誘導することはなかった。 したがって.ニダニブと CYP 基質.CYP 阻害剤.CYP 誘導剤の間に薬物相互作用はない。
消去
点滴静注後の全血漿クリアランスは高値（CL：1390 mL/min，gCV：28.8％）であった。 原薬の尿中排泄量は経口投与では48時間以内に投与量の約0.05％（31.5 gCV）.静脈内投与では約1.4％（24.2 gCV）.腎クリアランスは20 mL/min（32.6％ gCV）であった。 14C]ニダニブ経口投与時の薬物関連放射能の主な排泄経路は.糞便／胆汁排泄（投与量の93.4％.gCV2.61％）であった。 腎排泄は総クリアランスに対する寄与度が低かった（投与量の0.649％，gCV26.3％）。 投与後4日以内の全回復を完全（90％以上）とした。 ニダニブの終末半減期は10～15時間（gCV%は約50％）です。
転生
ネダニブはP-gpの基質の1つです。 ニダニブとこのトランスポーターとの間の潜在的な相互作用については.[薬物相互作用]を参照してください。 ネダニブは.in vitroではOATP-1B1.OATP-1B3.OATP-2B1.OCT-2またはMRP-2の基質または阻害剤であることは示されていない。 また.ネダニブはBCRPの基質ではありません。 OCT-1.BCRP.P-gpについてはin vitroでは弱い阻害しか認められず.臨床的な関連性は低いと考えられる。 OCT-1基質としてネダニブを用いた研究でも同様の結果が得られています。
曝露と反応の関係
暴露反応解析では.第2相および第3相試験で観察された暴露範囲とFVCの年間減少率の間にEmaxのような関係があり.EC50は約3～5 ng/mL（相対標準誤差：54～67％）であることが示された。
安全性に関しては.ニダニブの血中曝露とALTおよび/またはASTの上昇との関係は弱いと思われる。 血漿への曝露がリスク決定要因として除外できない場合でも.実際に投与された量は.あらゆる強度の下痢のリスクのより良い予測因子となり得る（［使用上の注意］を参照）。
特殊な集団における母集団薬物動態解析
ニダニブの薬物動態特性は.健康なボランティア.IPF患者および癌患者において類似しています。 IPFおよび非小細胞肺癌（NSCLC）患者（N = 1191）を対象に実施した集団薬物動態（Pop PK）解析および記述的研究の結果によると.性別（体重で補正）.軽度から中等度の腎障害（クレアチニンクリアランスで予測）.肝転移.ECOG体力スコア.アルコール摂取またはP-gp遺伝子型はニダニブの曝露に影響しなかった。 母集団薬物動態解析では.年齢.体重および民族性によってニダニブの曝露量に中程度の影響があることが示された（以下の説明を参照）。 これらの影響は.臨床試験で観察された曝露量の高い個人間変動に基づき.臨床的に重要とは考えられていない（【注意】参照）。
年齢
ニダニブへの曝露量は年齢とともに直線的に増加した。 年齢中央値62歳の患者と比較して.AUCτ,ssは45歳の患者（5パーセンタイル）で16%減少し.76歳の患者（95パーセンタイル）で13%増加しました。 分析対象は29歳から85歳までで.75歳以上の人口は全体の約5％です。 PopPKモデルに基づくと.75歳以上の患者におけるニダニブの曝露量の増加は.65歳未満の患者と比較して約20〜25％であった。 小児を対象とした試験は実施されていない。
体重
体重はニダニブへの曝露と負の相関があった。 体重中央値71.5kgの患者と比較して.AUCτ,ssは体重50kgの患者（5パーセンタイル）で25％増加し.体重100kgの患者（95パーセンタイル）で19％減少しました。
エスニシティ
白人と比較して.ニダニブ群の平均曝露量（体重で補正）は.中国人.台湾人.インド人で33〜50％上昇し.日本人で16％上昇し.韓国人で16〜22％減少した。
黒人のデータは極めて少ないが.白人と同じ範囲である。
腎障害
IPF患者933名のデータを用いた母集団薬物動態解析によると.軽度（クレアチニンクリアランス：60〜90mL/min.n=399）または中等度（クレアチニンクリアランス：30〜60mL/min.n=116）の腎機能障害はニダニブの曝露に影響を与えなかったとされています。 重度の腎障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）に関するデータは限られています。
肝機能障害
本剤の第1相単回投与臨床薬物動態試験において.軽度の肝障害（Child PughクラスA）8名および中等度の肝障害（Child PughクラスB）8名を対象として.肝機能正常者17名と比較検討した。 軽度の肝障害を有する被験者におけるニダニブの平均曝露量は.ピーク濃度（Cmax）によれば肝機能正常者の2.4倍（90％CI：1.6-3.6）.AUC0-infによれば肝機能正常者の2.2倍（90％CI：1.4-3.5）となっています。 中等度の肝機能障害を有する被験者では.ニダニブの平均曝露量はピーク濃度（Cmax）で正常な肝機能を有する被験者の6.9倍（90％CI：4.4-11.0）.AUC0-infで7.6倍（90％CI: 5.1-11.3 ）であった。 重篤な肝障害（Child Pugh クラスC）を有する被験者を対象とした試験は実施されていない。
ピルフェニドンとの併用療法
日本人のIPF患者を対象に.ニダニブとピルフェニドンの併用を並行群間比較試験で検討した。24人の患者にニダニブ150mgを1日2回.28日間投与した。 13名の患者において.ニダニブが標準用量のピルフェニドン長期投与に追加され.11名がニダニブ単剤で治療を受けました。 ネダニブの曝露量は.ネダニブ単独投与に比べ.ピルフェニドン併用投与ではAUCで68.3％.Cmaxで59.2％に減少した。 ネダニブはピルフェニドンのPKに影響を及ぼさなかった。 併用投与期間が短く.患者数が少ないため.pirfenidoneとの併用によるベネフィット・リスクに関する結論は得られない。
保存方法]保存
25℃以下で保管してください。
子供の手や目の届かない安全な場所に保管すること!
パッケージング
アルミ/アルミブリスターパック入り。
30カプセル/箱.60カプセル/箱
[有効期限］。
36ヶ月。
実行標準
輸入医薬品登録基準 JX20160186
承認番号
輸入医薬品登録証番号：HXXXXXXXXX
製造会社】.
会社名：ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (ドイツ)
生産工場：キャタレント・ジャーマニー・エバーバッハGmbH
生産拠点：Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach, Germany (ドイツ)
包装工場：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (ドイツ)
国内連絡先
会社名：ベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ（上海）有限公司 （英文表記：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
住所：中国（上海）試験自由貿易区龍洞大道1010号
郵便番号：201203
電話番号／製品サービスホットライン：400-820-5907.800-820-5907
ファックス番号: (021) 5080 1530
ウェブアドレス： www.boehringer-ingelheim.com.cn