承認日：2013年1月22日
改訂日：2013/04/15 13/02/2014 11/08/2014
2015年2月13日 2015年6月23日 2015年11月13日
2016年11月29日 2017年2月24日 2017年5月23日
2017年5月26日 2017年6月27日 2017年9月12日
エベロリムス錠の説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとに使用してください
薬品名】 錠剤］
一般名：エベロリムス錠
販売名：フェニトロール®.アフィニトール® （英語名：Fenitrol®.Afinitor®）。
英語名：Everolimus Tablets
羽生 拼音：Yiweimosi Pian
成分】本製品の主成分はエベロリムスである。
Chemical name: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19, 30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxo-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9]-trihexadeca-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentylone
化学構造式。
分子式：C53H83NO14
分子量：958.2
物件紹介
本品は.白色または微黄色の錠剤である。
効能・効果] [効能・効果] [効能・効果] [効能・効果
エベロリムスの適応症は以下の通りです。
スニチニブまたはソラフェニブによる前治療が無効であった進行性腎細胞癌の成人患者。
切除不能な局所進行性又は転移性の高分化型（中分化型又は高分化型）進行性膵臓神経内分泌腫瘍の成人患者。
消化器または肺由来の切除不能.局所進行性または転移性の高分化型.進行性の非機能性神経内分泌腫瘍（NET）の成人患者さん。
結節性硬化症（TSC）に伴う管状間質性巨細胞性星細胞腫（SEGA）で.治療的介入が必要だが外科的切除が不可能な成人および小児患者さん。 本製品の有効性は.主に持続的な客観的寛解（SEGA腫瘍の体積減少）によって示されます。 結節性硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫の患者さんが.疾患関連症状の改善と全生存期間の延長を達成できるかどうかは.これまで実証されていません。
結節性硬化症に伴う腎血管平滑筋脂肪腫（TSC-AML）で.直ちに外科的治療を必要としない成人患者に対する治療法。
仕様]・・・。
(1) 2.5mg.(2) 5mg.(3) 10mg
用法・用量］
本製品は.腫瘍や結節性硬化症の治療に経験のある医師の監督のもとで使用する必要があります。
結節性硬化症に伴う進行性腎細胞癌.進行性神経内分泌腫瘍および腎血管平滑筋脂肪腫
推奨用量
本剤の投与量は.1日1回10mgを推奨する。
本剤は1日1回.同じ時間帯に食事の有無にかかわらず経口投与する（[薬物動態]の項参照）。
錠剤は丸ごとコップ一杯の水と一緒に飲ませ.噛んだり砕いたりしないでください。 錠剤を飲み込むことができない患者さんには.投与前に錠剤をコップ一杯の水（約30ml）に入れ.完全に溶けるまで（約7分）静かにかき混ぜ.すぐに服用してください。 コップ一杯の水を同量の水で洗い.洗い物を全部飲んで.全量を摂取したことを確認します。
治療は.臨床的有用性が存在する限り.あるいは耐え難い毒性反応が起こるまで継続する必要があります。
投与量調整
副作用の管理
重篤な副作用および忍容性のない副作用の管理には.本製品の投与量の一時的な減少および/または治療の中断が必要となる場合があります。 減量が必要な場合.推奨用量は前回投与量の約半分である（［使用上の注意］を参照）。 なお.使用可能な最小の錠剤サイズより減量する場合は.隔日投与とすることを検討すること。
表1は.本製品で治療を受けた患者さんにおいて.副作用が発生した場合の減量.治療の中断または中止に関する推奨事項と.日常管理に関する推奨事項をまとめたものです。 管理は.個々の患者の利益/リスク評価と担当医師の臨床的判断に従うべきである。
表1：本剤投与患者における副作用発現時の減量・中断・中止の推奨事項
副作用の重症度a 本剤の用量調整b 管理上の推奨事項 非感染性肺炎 グレード 1
無症状で.臨床的または診断的に観察される所見のみ；治療への介入は不要で.用量調節も必要ない。
適切なモニタリングの実施 グレード2
症状があり.薬物療法を必要とする；器械的ADLcが制限される 症状がgrade1以下に落ち着くまで.治療の中断.感染の除外.コルチコステロイド療法を検討する。
低用量で治療を再開する。
4週間以内に回復しない場合は治療を中止する。グレード3
症状が重い; セルフケアADLcが制限されている; 酸素吸入が必要 症状が≤グレード1に落ち着くまで治療を中断する。 感染を除外し.副腎皮質ホルモンの治療を検討する。
低用量での治療再開を検討する。
再投与後にグレード3の毒性が発現した場合は.投与中止を検討すること。グレード4
生命を脅かす呼吸機能障害が発生した場合.治療を中止し.感染を除外し.副腎皮質ステロイド治療を検討するために.緊急の介入（気管切開または挿管など）が必要です。 口内炎グレード1
無症状または軽度の症状の場合.介入の必要なし 用量調節の必要なし。
1日に数回.非アルコール性水または生理食塩水（0.9%）で口をすすぐ。 グレード2
中程度の痛み；嚥下に支障はない。≦グレード1に回復するまで.改良食による治療の一時中断を必要とする。
同じ用量で治療を再開してください。
グレード2の口内炎が再発した場合は.グレード1以下に回復するまで治療を中断する。 より低用量で治療を再開する。
局所鎮痛剤内服療法（例：ベンゾカイン.アミノベンジル.塩酸ブピバカイン.メントール.フェノール）を行い.必要に応じて局所コルチコステロイド（例：トレンボロン内服パッチ）を併用する。 d Grade 3
激しい痛み；嚥下障害 グレード1以下に回復するまで一時的に治療を中断する。
低用量で治療を再開する。
局所鎮痛剤内服療法（ベンゾカイン.アミノベンジル.塩酸ブピバカイン.メントール.フェノールなど）を.局所コルチコステロイド（トレンボロン内服パッチなど）と適宜組み合わせて使用するd4。
生命を脅かす結果；適切な医学的療法を用いて治療を終了させるために緊急の介入が必要である。 その他の非血液毒性（代謝性事象を除く） グレード 1 毒性が許容範囲内であれば.用量調節の必要はない。 レベル 2 許容できる毒性であれば.投与量の調節は必要ない。 適切な薬物療法を行い.経過を観察する。
毒性に耐えられない場合は.グレード1以下に戻るまで治療を中断する。 同じ用量で治療を再開してください。
Grade2の事象が再び発生した場合は.Grade1以下に回復するまで治療を中断する。 低用量で治療を再開する。 レベル3 ≦レベル1に回復するまで治療を一時的に中断する。 適切な薬物療法を施し.監視する。
低用量での治療再開を検討する。 グレード3の事象が再発した場合は.治療中止を検討する。グレード4 適切な薬物療法で治療を中止する。 代謝性イベント（高血糖.脂質異常症など） グレード 1 用量調節の必要なし。 レベル2については.投与量の調整は必要ありません。 適切な医学的治療を行い.監視する。 レベル3 治療の一時的な中断。
低用量で治療を再開する。
レベル4 適切な医学的治療による治療を中止し.経過観察する。 レベル4 適切な医学的治療による治療を中止し.経過観察する。 レベル4 適切な医学的治療による治療を中止し.経過観察する。 血小板減少症（血小板数の減少） グレード 1（<LLNe – 75,000/mm3; <LLNe – 75.0 x 109/L）用量調節の必要なし。 グレード 2
(<75,000 – 50,000/mm3; <75.0 – 50.0 x 109/L) ≦ Grade 1 に寛解するまで投与を一時的に中断する。
同じ用量で治療を再開する。 グレード3
(<50,000 – 25,000/mm3; <50.0 – 25.0 x 109/L)または
グレード4
(<25,000/mm3; <25.0 x 109/L) ≦ Grade 1 に寛解するまで一時的に投与を中断する。
低用量で治療を再開する。 好中球減少症（好中球数の減少） グレード 1
(<LLNe – 1,500/mm3; <LLNe – 1.5 x 109/L)または
グレード2
(<1,500 – 1,000/mm3; <1.5 – 1.0 x 109/L) 用量調節の必要なし。
(<1,000 – 500/mm3; <1.0 – 0.5 x 109/L) ≦グレード 2 に寛解するまで投与を一時中断する。
同じ用量で治療を再開する。 グレード4
(<500/ mm3; <0.5 x 109/L) ≦ Grade 2 に寛解するまで一時的に投与を中止する。
低用量で治療を再開する。 発熱性好中球減少症グレード3
ANCf <1,000/mm3 .単発の体温測定 >38.3ºC (101ºF) または 1 時間以上 38ºC (100.4ºF) を維持する場合 ≤Grade 2 に寛解するまで投与を一時的に中断すること。
低用量で治療を再開する。 レベル4
生命を脅かす結果；治療を中止するために緊急の介入が必要。 a 深刻度の等級付け：グレード1＝軽い症状；グレード2＝中程度の症状；グレード3＝重い症状；グレード4＝生命を脅かす症状。
NCI（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v.4.03に準拠しています。
b 用量の下方調整が必要な場合.推奨用量は前回投与量の約 50％である。
c 日常生活動作（ADL）。
d 過酸化水素.ヨウ素.タイム誘導体を含む製品は.口内炎を悪化させる可能性があるため.口内炎の管理には使わないでください。
e 正常範囲下限値（LLN)
f 絶対好中球数（ANC）。
腎機能障害
本製品は.腎機能低下患者を対象とした臨床試験は行われていない。 腎機能障害は薬物曝露に影響を与えないと考えられ.腎機能障害のある患者においてエベロリムスの用量調節は推奨されない（［薬物動態］の項参照）。
肝機能障害
肝機能の低下により.エベロリムスの曝露量が増加します（[使用上の注意]を参照）。 投与量の調節は以下のように行う。
軽度の肝障害（Child-Pugh分類A）：推奨用量は7.5mg/日であり.忍容性が低い場合は5mg/日に減量することができる。
中等度肝障害（Child-PughクラスB）：推奨用量は5mg/日.忍容性が低い場合は2.5mg/日に減量することが可能です。
重篤な肝障害（Child-Pugh分類C）：期待される有益性が危険性を上回る場合.1回2.5mg/日を投与するが.この用量を超えないこと。
なお.投与中に肝機能（Child-Pugh分類）の状態が変化した場合には.投与量を調節すること。
CYP3A4および/またはP糖タンパク質（PgP）阻害剤
CYP3A4強力阻害剤（例：ケトコナゾール.イトラコナゾール.クラリスロマイシン.アタザナビル.ネファゾドン.サキナビル.テリスロマイシン.リトナビル.インジナビル.ネルフィナビル.ボリコナゾール）を避ける（［注意］および［薬物相互作用］を参照のこと）。
CYP3A4および/またはPgPの中間活性阻害剤（例：アミプレナビル.フロセミビル.アリピタント.エリスロマイシン.フルコナゾール.ベラパミル.ジルチアゼム.シクロスポリン）と併用する場合は注意が必要である。 なお.中間作用型CYP3A4阻害剤及び／又はPgP阻害剤の併用が必要な患者には.本剤の投与量を2.5mg/日に減量することが可能である。 本剤の投与量を減らすことで.阻害剤を使用しない場合の薬物時間曲線下面積（AUC）をAUC範囲内に調整できることが期待されます。 患者の忍容性により.2.5mgから5mgへの増量を検討することができる。中間作用型阻害剤の投与を中止する場合は.増量前に約2～3日の溶出期間を設ける必要がある。 中間作用型CYP3A4阻害剤及び／又はPgP阻害剤の使用を中止する場合は.本剤の用量を使用前の用量に戻す必要がある。
グレープフルーツ.グレープフルーツジュース.その他チトクロームP450およびPgPの活性を阻害することが知られている食品は.治療中は避けるべきである。
CYP3A4強力な誘導剤
強力なCYP3A4誘導剤（フェニトイン.カルバマゼピン.リファンピシン.リファブチン.リファペンチン.フェノバルビタール等）との併用は避けてください。 強力なCYP3A4誘導剤の併用が必要な患者には.本剤を1日1回10mgから1日1回20mgまで5mgずつ増量することを考慮する必要があります。 薬物動態データから.本剤の増量により.誘導剤なしでAUCの範囲内に調整できることが期待されます。 しかし.強力なCYP3A4誘導剤を使用している患者における用量調節に関する臨床データはありません。 強力なCYP3A4誘導剤の投与を中止した場合は.本剤の用量を強力なCYP3A4誘導剤投与前の用量に戻すこと（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］を参照）。
セント・ジョーンズ・ワート（オトギリソウ）は.意図せずエベロリムスの曝露量を減らす可能性があるため.避ける必要があります。
結節性硬化症に合併した脳室下巨細胞性星細胞腫
推奨用量
推奨される開始用量は.1日1回4.5mg/m2です。 結節性硬化症およびそれに伴う脳室下巨細胞性星細胞腫の治療経験のある専門医の指導のもとで使用すること。
線量は.体重（W）をキログラム（kg）.身長（H）をセンチメートル（cm）で表したデュボア式で算出される体表面積（BSA.m2）によって個別に設定されます。
BSA = (W0.425 × H0.725) × 0.007184
重度の肝障害（Child-PughクラスC）を有する患者.または中間作用型CYP3A4阻害剤および／またはPgP阻害剤の併用が必要な患者には.開始用量として2.5mg/m2を1日1回投与することが推奨されています（［用法・用量］「用量調節」の項を参照）。 強力なCPY3A4誘導剤の併用が必要な患者には.推奨開始用量は1日1回9mg/m2です（【用法・用量】「用量の調節」の項を参照）。 計算された用量は.本製品のサイズに切り上げてください。
その後の投与にあたっては.治療薬物監視を行うこと（［用法・用量］「治療薬物監視」の項参照）。 必要に応じて.トラフ濃度が5～15ng/mlになるように2週間間隔で用量を調節することができる（[用法・用量]「用量の調節」及び「治療薬モニタリング」の項を参照）。
治療は.病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで継続すること。 最適な治療期間は不明です。
最適な臨床効果を得るためには.目標トラフ濃度を達成するために.個人ごとに1～4mg単位で用量を調節する。 投与量の調節は.有効性.安全性.併用薬.トラフ濃度の推移を考慮して計画すること。 の単純な比率計算に基づいて.個別に投与量を調整することができる。
新エベロリムス投与量＝現用量×（目標濃度／現用濃度）
例えば.患者の現在のBSAベースの用量は4mgで.定常状態の濃度は4ng/mLである。Cmin限界値より5ng/mL高い目標濃度.例えば8ng/mLを達成するために.新しいエベロリムスの用量は8mg（現在の1日用量に加え4mg増加）に調整されることができる。 この用量調整後.1～2週間後にトラフ濃度を評価する必要があります。
治療薬モニタリング
エベロリムスの全血トラフ濃度の定期的なモニタリングをすべての患者で実施する必要があります。 可能であれば.治療中の薬物モニタリングには同じ分析方法と検査室を使用すること。
投与開始後.投与量変更後.CYP3A4及び/又はPgP誘導剤・阻害剤の併用投与開始又は調整後.あるいは肝機能の変化から約1～2週間後に谷濃度を評価する必要があります。 安定投与に達した後は.体表面積が変化した患者については投与中3～6カ月ごとに.体表面積が安定した患者については6～12カ月ごとにトラフ濃度を観察すること。
トラフ濃度が5～15ng/mlになるように用量を調節する。
トラフ濃度が5ng/ml未満の場合は.1日の投与量を余裕をもって2.5mg増量してください。
トラフ濃度が15ng/mlを超える場合は.1日の投与量を2.5mg減量してください。
利用可能な最低仕様量を投与されている患者さんが.投与量の下方調整を必要とする場合は.隔日で投与してください。
投与量調整
副反応の管理
重篤な副作用及び忍容性の低い副作用が発現した場合には.本剤の減量及び／又は中止が必要である（［使用上の注意］を参照）。 本剤の投与量を約50％減量する。 なお.最低仕様量の投与を受けている患者において.投与量の下方調整が必要な場合は.隔日で投与すること（表1参照）。
腎機能障害
本製品は.腎機能低下患者を対象とした臨床試験は行われていない。 腎機能障害は薬物曝露に影響を与えないと考えられ.腎機能障害のある患者におけるエベロリムスの用量調節は推奨されない（［薬物動態］の項参照）。
肝機能障害
重度の肝障害（Child-PughクラスC）を有する脳室下巨細胞性星細胞腫の患者には.本剤の開始用量を約50％減量する（【用法・用量】「推奨用量」の項を参照）。 軽度の（Child-Pugh グレード A）または中等度の（Child-Pugh グレード B）肝障害を有する脳室下巨細胞性星細胞腫の患者では.推奨開始用量を調整する必要はないかもしれませんが.その後の投与は治療薬モニタリングに基づいて行う必要があります。
エベロリムスのトラフ濃度は.投与開始後.用量変更後.または肝機能の変化から約2週間後に評価すること（【用法】「推奨用量」及び「治療薬モニタリング」の項を参照）。
CYP3A4および/またはP糖タンパク質（PgP）阻害剤
本製品を使用している患者では.強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.クラリスロマイシン.アタザナビル.ネファゾドン.サキナビル.テリスロマイシン.リトナビル.インジナビル.ネルフィナビル.ボリコナゾール等）の併用を避けること（【注意】「薬剤相互作用」および「薬剤相互作用」「エベロリムスの血中濃度が上昇する薬剤」の項を参照）。
中間作用型CYP3A4阻害剤及び／又はPgP阻害剤を必要とする患者（例：アミプレナビル.フロセミビル.アリピタント.エリスロマイシン.フルコナゾール.ベラパミル.ジルチアゼム.シクロスポリン）に対して。
本剤の投与量を約50％減量する。 利用可能な最小の規格用量を投与されている患者に下方用量調整が必要な場合は.隔日に投与する（［用法・用量］「推奨用量」の項を参照）。
エベロリムスのトラフ濃度は.減量後約1～2週間後に評価すること（【用法・用量】「推奨用量」及び「治療薬モニタリング」の項を参照）。
中間作用性阻害剤の中止2～3日後に.中間作用性CYP3A4阻害剤及び／又はPgP阻害剤の投与開始前の用量に戻し.約2週間後に再度エベロリムスのトラフ濃度を評価する（［用法・用量］「推奨用量」及び「治療薬モニタリング」の項を参照）。
チトクローム P450 および PgP の活性を阻害することが知られている食品または栄養補助食品を避ける（例：グレープフルーツ.グレープフルーツジュース）CYP3A4 の強力な誘導物質である。
強力なCYP3A4誘導剤（フェニトイン.カルバマゼピン.リファンピシン.リファブチン.リファペンチン.フェノバルビタール等）の併用は.代替治療が可能な場合は避ける（［使用上の注意］「薬物相互作用」及び［薬物相互作用］「エベロリムスの血中濃度を下げる薬剤」参照のこと）。 強力なCYP3A4誘導剤を必要とする患者さんへ。
強力なCYP3A4誘導剤（酵素誘導性抗てんかん薬であるカルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン等）を併用しているSEGA患者では.トラフ濃度を5～15ng/mLにするために治療開始時に本剤の増量を要する場合があります。 本剤の1日投与量を倍増し忍容性を評価します。 エベロリムスのトラフ濃度を投与量倍増の約2週間後に評価する。 トラフ濃度を維持するために必要であれば.1-4mgの増量でさらに用量を調整する。
エベロリムス治療開始時に強力な導入剤を投与されていないSEGAまたはてんかんの患者さんには.強力な導入剤の追加により.本剤の増量が必要となる場合があります。 本製品の1日投与量を2倍に増やし.忍容性を評価する。 エベロリムスのトラフ濃度を投与量倍増の約2週間後に評価する。 トラフ濃度を維持するために必要であれば.1～4mgの増量でさらに用量を調整する。
他の強力な CYP3A4 誘導物質の併用は.追加的な用量調節を必要としない場合があります。 誘導剤の追加投与開始後.約2週間後にエベロリムスのトラフ濃度を評価する。 トラフ濃度を維持するために必要であれば.さらに1-4mg単位で用量を調節する。
複数の強力なCYP3A4誘導剤のうち1つを中止した場合.追加の用量調節は必要ないかもしれないが.この誘導剤の中止後約2週間後にエベロリムスのトラフ濃度を評価する必要がある。 すべての強力な誘導剤を中止した場合.本剤の用量を強力なCYP3A4誘導剤の投与開始前の用量に戻すまでに少なくとも3～5日間の溶出期間を考慮し（重要な酵素誘導作用を除去するための妥当な期間である）.約2週間後にエベロリムスのトラフ濃度を評価する（［用法］「治療薬モニタリング」.［注意］「薬剤相互作用」及び［薬剤相互作用］参照 ]).
チトクロームP450活性を誘導することが知られている食品または栄養補助食品を避ける（例：セント・ジョーンズ・ワート［ハイペリカム］）。
投与漏れ
飲み忘れた分は.本剤の通常服用時間から6時間後までなら補うことができる。 6時間を過ぎたら.投与を見合わせ.翌日の通常服用時間に本剤を服用すること。 飲み忘れた分を補うために.服用量を2倍にしないでください。
[副反応】をご覧ください。］
オンコロジー-安全性機能の概要
副作用（ADR.すなわち治療に関連すると治験責任医師が疑いを持ったもの）情報は.承認された癌の適応症に関連する無作為化.二重盲検.プラセボまたは活性薬剤対照の第III相および第II相臨床試験において本製品で治療を受けた患者（N=2672）の安全性データの結合に基づいています。
安全性データのうち.主な副作用（発現率1/10以上かつ治験責任医師が試験との関連性を疑ったもの）は.口内炎.発疹.疲労.下痢.感染.悪心.食欲不振.貧血.味覚障害.非感染性肺炎.末梢浮腫.高血糖.脱力.そう痒.体重減少.高コレステロール.鼻出血.咳.頭痛の順となりました。 .
グレード3～4の主な副作用（発現頻度が1/100以上かつ1/10未満で.治験責任医師が試験との関連を疑ったもの）は.口内炎.貧血.高血糖.疲労.感染.非感染性肺炎.下痢.脱力.血小板減少.好中球減少.呼吸困難.リンパ球減少.蛋白尿.出血.低リンパ球症.発疹.高血圧.グルタチオン血症でした。 アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇.感染性肺炎.糖尿病など。
がん領域の臨床試験で発生した副作用の一覧のまとめ
表2は.統合データの安全性解析から得られた副作用の発現頻度の内訳である。
副作用はMedDRAシステムによる臓器分類で掲載されています。 各系統臓器分類の中で.副作用は発生頻度の高い順に記載されています。 そして.各頻度グループ内で.発生頻度の高い順に副作用をリストアップしています。 また.各副作用に対応する頻度分類は以下の通りです（CIOMS III）：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100および<1/10）.たまにある（≧1/1000および<1/100）.まれ（≧1/10,000および<1/1000）.非常にまれ（<1/10,000）.非常に少ない。 ).
表2：がん領域の臨床試験における副作用の状況
感染症および感染症 非常に一般的な感染症a 血液およびリンパ系障害 非常に一般的な貧血 一般的な血小板減少症.好中球減少症.白血球減少症.リンパ球減少症 時折みられる。
稀な全血細胞数減少症
純赤血球再生不良性貧血 免疫系障害 時にアレルギー 代謝・栄養障害 非常によくある食欲低下.高血糖.高コレステロール血症 一般的な高トリグリセリド血症.低リン酸血症.糖尿病.高脂血症. 低カラオケ血症.脱水 精神障害 普通不眠症 神経系障害 非常に普通味覚障害.頭痛 時に味覚消失 心臓障害 時にうっ血性心不全 血管障害 普通出血b 高血圧症.深部静脈血栓症 呼吸器.胸部.縦隔障害 非常に多い
非感染性肺炎（一般）.鼻出血.咳嗽
時折.呼吸困難が起こる
まれに喀血.肺塞栓症
急性呼吸困難症候群 消化器障害 非常に多い 口内炎.下痢.悪心 共通 嘔吐.口渇.腹痛.口内炎.消化不良 皮膚・皮下組織障害 非常に多い 発疹.そう痒症 共通
まれに乾燥肌.爪の障害.にきび.紅斑.手足症候群
血管浮腫 筋骨格系および結合組織系障害 関節痛 一般的 腎臓および尿路系障害 蛋白尿.腎不全 時折.日中の排尿量増加.急性腎不全 生殖器および乳房系障害 一般的
時々起こる月経不順f
アメノウズメ 全身性疾患及び投与部位の異常 非常に多い疲労感.脱力感.末梢浮腫が多い発熱.粘膜炎症 時々非心原性胸痛.創傷治癒障害 検査異常 非常に多い体重減少が多いグルタミン酸トランスアミナーゼ上昇.グルタチオントランスアミナーゼ上昇. クレアチニン上昇 aには全身性臓器分類「感染症及び感染症」の全ての反応を含む：多い：感染性肺炎.尿路感染.少ない：感染性肺炎. 尿路感染 一般的：気管支炎.帯状疱疹.敗血症.膿瘍.日和見感染症（アスペルギルス症.カンジダ感染症.B型肝炎など）の孤立例.稀：ウイルス性心筋炎など。
b異なる部位での異なる出血事象を含み.個別に記載されていない。
c共通：非感染性肺炎.間質性肺疾患.肺浸潤.稀：肺胞炎.肺胞出血.肺毒性などを含む。
d非常によく見られるもの：口内炎.よく見られるもの：口内炎を伴う口内炎.口内・舌潰瘍.まれなもの：舌炎.舌痛症を含む。
掌蹠紅斑知覚異常症候群として報告された。
f
安全性データの統合された10歳から55歳の女性の人数に基づく発生頻度。 臨床的に重要な臨床検査値異常
二重盲検第III相試験の安全性データベースにおいて.1/10以上の発生率（頻度の高い順に非常に多い）を示した臨床的に重要な臨床検査値異常の新規発生または増悪は以下のとおりであった。
血液学的検査：ヘモグロビン減少.リンパ球減少.白血球減少.血小板数減少.好中球減少（または総称して汎血球減少）。
臨床生化学検査：空腹時血糖値上昇.コレステロール上昇.トリグリセリド上昇.AST上昇.血中リン低下.ALT上昇.クレアチニン上昇.血中カリウム低下.アルブミン低下。
ほとんどの異常（1/100以上）は軽度（グレード1）または中等度（グレード2）です。グレード3または4の血液学的および生化学的異常は以下の通りです。
血液学：リンパ球減少.ヘモグロビン減少（非常に一般的）；好中球減少.血小板減少.白血球減少（すべて一般的）。
臨床生化学：血糖値（空腹時）上昇（極めて一般的）.血中リン低下.血中カリウム低下.AST上昇.ALT上昇.クレアチニン上昇.総コレステロール上昇.トリグリセリド上昇.アルブミン低下（いずれも一般的）。
本製品を投与された中国人の膵神経内分泌腫瘍患者に対する安全性データは不足しています。
TSC – 安全性プロファイルの概要
有害事象（ADR）情報は.表3に示すように.本剤を投与されたTSC患者（N=612.18歳未満の患者409名を含む）を対象とした3つの無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（盲検化治療期間及び自由診療期間を含む）と1つの非無作為化オープン単群第II相試験のデータを統合したものであります。
表3：本製品のTSC試験による安全性データの合算値
試験名 CRAD001C2485aEXIST-1 (M2301)EXIST-2 (M2302)EXIST-3 (M2304)適応症 TSC-SEGATSC-腎血管平滑筋脂肪腫 TSC-てんかん総患者数28111112b361c曝露期間（中央値）(M) 月）（範囲） 67.8（4.7～83.2） 47.1（1.9～58.3） 46.9（0.5～63.9） 20.8（0.5～37.9） c曝露（患者年） 146391391603a 参照群及び対照群を設定しないオープン単群試験であった。
b 二重盲検期間およびオープン延長期間中にエベロリムスの投与を受けた患者の総数（プラセボ群からエベロリムス投与に切り替えた患者を含む）。
c プラセボ群からエベロリムス治療群に切り替えた患者を含む.コアフェーズおよびエクステンションフェーズにおけるエベロリムスの投与を受けた患者の総数です。 安全性データの統合データベースにおいて.主な副作用（発現率≧1/10）は.順に口内炎.鼻咽頭炎.発熱.下痢.上気道感染.嘔吐.咳.頭痛.発疹.無月経.ざ瘡.生理不順.感染性肺炎.副鼻腔炎.尿路感染.咽頭炎.食欲低下.疲労および高コレステロール血症であった。
主なグレード3～4の副作用（発現率≧1/100.<1/10）は.感染性肺炎.口内炎.無月経.好中球減少.発熱.月経不順.蜂巣炎.低リン酸血症でした。
TSCの臨床試験で発生した副作用の一覧のまとめ
表4は.エベロリムスのTSC試験（二重盲検試験.オープン試験.延長試験を含む）のデータを統合し.曝露期間の中央値27.4カ月（SEGAおよび腎血管平滑筋脂肪腫のTSC試験では約47カ月.てんかんのTSC試験では約21カ月）に基づく有害事象の発現率を示したものである。 副作用はMedDRAシステムによる臓器分類で掲載されています。 各副作用に対応する頻度分類は以下の通り：非常によく見られる（≧1/10）.よく見られる（≧1/100および<1/10）.たまに見られる（≧1/1000および<1/100）.まれ（≧1/10000および<1/1000）.非常にまれ（<1/10000）.不明（利用可能なデータに基づいている）。 を推定することは不可能である。） 各頻度グループにおいて.副作用は頻度の高いものから順に記載された。
表4：TSCの臨床試験における有害事象
感染症 非常に一般的な鼻咽頭炎.上気道感染.感染性肺炎.副鼻腔炎.尿路感染.咽頭炎 一般的な中耳炎.蜂巣炎.溶連菌咽頭炎.ウイルス性胃腸炎.歯肉炎 時々帯状疱疹.敗血症.ウイルス性気管支炎 血液・リンパ系障害 一般的な貧血.好中球減少.白血球減少.血球減少.リンパ球減少免疫系障害 アレルギー性代謝・栄養障害 極めて一般的 食欲減退.高コレステロール血症 一般的 高トリグリセリド血症.高脂血症.低リン酸血症.低血糖症
高血糖 精神障害 不眠症.攻撃的行動.過敏性 神経障害 非常に多い 頭痛 時々味覚障害 血管障害 高血圧.リンパ浮腫 呼吸器.胸部および縦隔障害 非常に多い 咳 鼻汁.非感染性肺炎 消化器障害 非常に多い口内炎.下痢.嘔吐 非常に多い 便秘.吐き気.腹痛.鼓腸.口内痛.胃炎 皮膚および皮下組織障害 とても多い
共通
時折.発疹.にきびができる
乾燥肌.にきび状皮膚炎
血管浮腫 腎臓・尿路系障害 蛋白尿が多い 生殖器・乳房系障害 非常に多い
一般的な無月経.月経不順c
月経過多.卵巣嚢腫.膣出血 時折.月経遅延c 全身性疾患及び投与部位の異常 非常に多い 発熱.倦怠感 検査異常 共通 血中乳酸脱水素酵素上昇 時折 血中黄体形成ホルモン上昇 a 非常に多い：口内炎.アフタ性潰瘍.共通：舌潰瘍.唇潰瘍 時折多い：歯肉の痛み.舌炎を含む。
b 非常によく見られる：発疹；よく見られる：紅斑性発疹；時に見られる：全身発疹.紅斑.斑状発疹を含む。
c
安全性データのうち.治療中の10歳～55歳の女性の人数に基づく頻度。 臨床的に重要な臨床検査値異常
TSC試験の安全性統合データベースにおいて.以下の臨床的に重要な臨床検査値異常の新規発現または悪化の発生率は10人に1人以上でした（頻度の高い順に並べると非常に多い）。
血液学的検査：部分トロンボプラスチン時間の延長.好中球減少.ヘモグロビン減少.白血球減少.血小板数減少.リンパ球減少。
臨床生化学検査：コレステロール上昇.トリグリセリド上昇.AST上昇.ALT上昇.リン低下.アルカリフォスファターゼ上昇.空腹時グルコース上昇。
ほとんどの臨床検査値異常は軽度（グレード1）または中等度（グレード2）です。グレード3～4の血液学的および生化学的異常は以下の通りです。
血液学的検査：好中球減少.部分トロンボプラスチン時間延長.ヘモグロビン減少（いずれも一般的）.リンパ球減少.血小板数減少.白血球数減少（時折みられる）。
臨床生化学：血中リン低下.トリグリセリド増加.アルカリフォスファターゼ増加.AST増加.ALT増加（すべて共通）.コレステロール増加.空腹時グルコース増加（すべて臨時）。
中国で本製品を投与された尿細管硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫および腎血管平滑筋脂肪腫の患者さんの安全性に関するデータは不足しています。
選択された副作用の説明
エベロリムスによるB型肝炎ウイルス再活性化の重篤な症例が.臨床試験および市販後の自発報告で確認されており.死亡例も含まれています。 感染症の再活性化は.免疫抑制中に予想される事象です（[使用上の注意]を参照）。
エベロリムスの臨床試験および市販後の自発報告において.急性腎不全（致死的転帰をとる症例を含む）および蛋白尿が確認されています。 腎機能のモニタリングが推奨される（［使用上の注意］を参照）。
エベロリムスは.臨床試験および市販後の自発報告において.無月経（続発性無月経を含む）を引き起こすことが確認されています。
エベロリムス投与に関連して.臨床試験および市販後の自発報告でニューモシスチス・ジロベシ肺炎が報告されており.致死的な転帰をたどった例もある（【使用上の注意】を参照）。
ACE阻害剤との併用の有無にかかわらず.臨床試験および市販後の自発報告で血管浮腫が報告されています（【使用上の注意】を参照）。
ホルモン受容体陽性.HER2陰性の閉経後進行乳癌女性を対象とした市販後単群試験（N=92）において.デキサメタゾン0.5 mg/5 mL.アルコールフリー内服液（10 mLで2分間口内洗浄.その後吐き出す.毎日繰り返す）の外用が行われました。 1日4回.8週間）を洗口液として使用したところ.口内炎の発生率と重症度が低下しました。 8週間後のグレード2以上の口内炎の発生率（n=2/85評価可能患者）は.この患者集団で実施された別の第3相試験（BOLERO-2）で報告された過去のデータ（n=132/482）よりも低いものであった。 )であり.グレード3または4の口内炎は報告されなかった。 本試験の全体的な安全性プロファイルは.BOLERO-2のデータ（0.2％.n=1/482）に比べて本試験での口腔カンジダ症の発生率が高かったこと以外は.腫瘍およびTSC適応におけるエベロリムスの使用に関する既存のデータと一致しました。
特別な人々
小児（18歳未満）の患者さん
エベロリムスは.直ちに手術を必要としないTSC関連SEGAの小児患者さんに推奨されます。 小児がん患者におけるエベロリムスの安全性および有効性は確立していません。
以下の2つの臨床試験により.TSC関連SEGAの小児患者さんにおける本製品の安全性が実証されています。
副作用の種類.頻度.重症度は.6歳未満の患者さんでより頻度が高く重症であった感染症を除き.すべての年齢層で同様でした。6歳未満の137例中46例（34％）がグレード3または4の感染症を発症したのに対し.6～18歳未満では49/272例（18%）.18歳以上では49/272例（18％）が感染症でした。 以上は24/203（12％）であった。 エベロリムスによる治療を受けた18歳未満の患者409例において.感染症による死亡例が2例報告されています。
臨床試験の結果.エベロリムスの成長および思春期発達への影響は認められませんでした。
TSC関連SEGAの若い患者さんでは.用量標準化（mg/m2単位）のCminが低くなる傾向が認められました。 mg/m2で規格化したCminの中央値は若年患者群で低く.エベロリムスのクリアランス（体表面積で規格化）が若年患者群で高いことが示唆されました。
高齢の患者さん（65歳以上）
複合腫瘍学安全性データベースでは.エベロリムスによる治療を受けた患者の37％が65歳以上であった。
本剤の投与中止に至った副作用を経験したがん患者さんの割合は.65歳以上の患者さんで高かった（20％ vs. 13％）。 本剤の投与中止に至った主な副作用（≧1/100）は.非感染性肺炎（間質性肺疾患を含む）.口内炎.疲労.呼吸困難であった。
禁忌事項]。
有効成分.他のラパマイシン誘導体または本製品の賦形剤に対して過敏症のある人は禁忌である。 エベロリムスおよび他のラパマイシン誘導体を使用している患者で観察された過敏症反応の症状には.過敏症.呼吸困難.潮紅.胸痛または血管浮腫（呼吸不全を伴うまたは伴わない気道または舌の腫脹など）が含まれますが.これらに限定されるものではありません。
[注意】です。］
非感染性肺炎
非感染性肺炎は.ラパマイシン誘導体（本製品を含む）のクラスエフェクトである。 臨床試験において.本製品を投与された患者の19%に非感染性肺炎が報告されています。 非感染性肺炎の発現率は.CTC（Common Toxicity Criteria for Drug Reactions）グレード3および4でそれぞれ4.0％および0.2％でした（【副作用】の項参照）。 死亡例は1例である。
非感染性肺炎の診断は.非特異的な呼吸器症状（低酸素.胸水.咳.呼吸困難など）を有する患者において.感染.腫瘍.その他の原因を除外するために適切な検査を行うことで検討されるべきである。 呼吸器系の症状が新たに現れたり悪化したりした場合は.速やかに報告するよう患者に助言する。 非感染性肺炎の鑑別診断では.Pneumocystis jirovecii pneumonia（PJP）などの日和見感染を除外する必要があります。
放射線学的変化から非感染性肺炎が示唆されるが.症状が軽微（又は全くない）であれば.本剤による治療を用量調節することなく継続することが可能である。 画像診断は臨床的な肺炎の発生率を過大評価するようだ。
症状が中等度の場合は.症状が改善されるまで治療の中断を検討すること。 副腎皮質ホルモンの投与が検討される場合があります。 治療は.前回使用した量の約半分で再開できる（［用法・用量］の項参照）。
グレード4の非感染性肺炎の場合は.投与を中止してください。 臨床症状が消失するまで.副腎皮質ホルモンの投与を考慮することがある。 グレード3の非感染性肺炎の場合.グレード1以下に寛解するまで投与を中止する。 個々の患者の臨床状態に応じて.前回使用した量の約半分の量で治療を再開することができる（［用法・用量］の項参照）。 グレード3の事象が再び発生した場合は.投与中止を検討すること。
非感染性肺炎の治療でコルチコステロイドを必要とする患者さんには.ニューモシスチス・ジロベシイ肺炎（PJP）の予防を考慮することがあります。
減量した場合でも.肺炎が報告されている。
感染症
本製品は免疫抑制剤であるため.患者は日和見病原体によるものを含む細菌.真菌.ウイルスまたは原虫の感染症にかかりやすくなります（[有害反応]を参照）。 本剤の投与により.局所及び全身性の感染症（肺炎.マイコバクテリア感染症等）.その他の細菌感染症及び侵襲性真菌感染症（アスペルギルス症.カンジダ症.ニューモシスティス・ジロベシ肺炎等）.ウイルス感染症（B型肝炎ウイルスの再活性化を含む）が報告されているため。 まれに.成人および小児患者において重篤（敗血症［敗血症性ショックを含む］.呼吸不全または肝不全に至るなど）であり.時に致命的となる（［有害事象］を参照）。
医師および患者は.本製品による治療が感染のリスクを高めることを認識する必要があります。 既存の侵襲性真菌感染症は.本製品による治療を開始する前に十分に治療する必要があります。 本剤服用中は感染の徴候や症状に注意し.感染が診断された場合には.速やかに適切な治療を開始し.本剤による治療の中断や中止を検討すること。 侵襲性全身性真菌症と診断された場合は.直ちに本剤の投与を中止し.適切な抗真菌療法を行うこと。
エベロリムスを投与された患者においてニューモシスチス・ジェリー肺炎の症例が報告されており.一部は致死的な転帰をたどっています。 ニューモシスチス・ジェリー肺炎は.コルチコステロイドやその他の免疫抑制剤の併用に関連している可能性があります。 副腎皮質ホルモンやその他の免疫抑制剤の併用が必要な場合は.ニューモシスチス・ジロベシイ肺炎の予防を考慮する必要があります。
アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤との併用時に発現する血管性浮腫
アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者は.血管浮腫（気道や舌の腫れ.呼吸困難の有無など）のリスクが高まる可能性があります。
口内炎
口内炎には.口内炎と口腔粘膜炎があります。 臨床試験において.発生率は約44％から86％であり.グレード3または4の口内炎が4％から9％の患者で報告されています（［有害事象］を参照）。 口内炎の多くは.治療開始後8週間以内に発生しました。 口内炎が生じた場合は.局所治療が推奨されるが.アルコール.過酸化物.ヨウ素.タイムを含む洗口液は症状を悪化させることがあるので避けること（【用法・用量】を参照）。 抗真菌剤は.真菌感染症と診断されない限り.使用しないでください（[薬物相互作用]を参照）。
閉経後乳癌患者92名を含むシングルアーム試験において.エベロリムスとエキセメスタンの併用療法の最初の8週間は.アルコールを含まない局所用コルチコステロイド内服液が洗口液として使用されました。 本試験では.臨床的に意義のある口内炎の発生率および重症度の減少が認められました（【副作用】を参照）。
腎不全のイベント
本剤を投与された患者において.腎不全（急性腎不全を含む）の症例が認められ.その一部は死に至ることがあります。 特に.腎機能をさらに低下させる他の危険因子を有する患者では.腎機能をモニターする必要がある（「臨床検査及びモニタリング」の項を参照）。
研究所の調査およびモニタリング
腎機能
本製品で治療した患者において.血中クレアチニン及びタンパク尿の増加が報告されている（［有害事象］を参照）。 本剤の投与開始前に.血中尿素窒素（BUN）.尿蛋白および血中クレアチニンを含む腎機能のモニタリングを行うことが推奨され.定期的に見直す必要があります。
血中グルコース
本製品で治療した患者において高血糖が報告されている（［有害事象］を参照）。 本剤の投与開始前および投与後は定期的に空腹時血糖を測定することが推奨される。 本製品と高血糖を引き起こす可能性のある他の薬剤を併用する場合は.より頻繁にチェックすることが推奨されます。 可能であれば.本製品による治療を開始する前に理想的な血糖コントロールが得られている必要があります。
血中脂質
本剤の投与により脂質異常症（高コレステロール血症.高トリグリセリド血症を含む）が報告されています。 本剤の投与開始前および投与後は定期的に血中コレステロールおよび血中トリグリセリドを測定し.適切な薬物療法による管理を行うことが推奨される。
血液学的パラメータ
本剤投与患者において.ヘモグロビン.リンパ球.好中球及び血小板減少が報告されている（【副作用】を参照）。 本製品による治療を開始する前に全血球数を確認し.定期的に見直すことが推奨されます。
薬物相互作用
強力なCYP3A4阻害剤はエベロリムスの曝露量を著しく増加させるため.併用は避けてください（［用法］および［薬物相互作用］の項を参照）。
中間作用型CYP3A4および/またはPgP阻害剤と併用する場合は.用量を減らすことが推奨される（［用法・用量］および［薬物相互作用］の項を参照）。
強力なCYP3A4誘導剤と併用する場合は.本剤の増量が推奨される（［用法・用量］及び［薬物相互作用］を参照）。
肝機能障害
エベロリムスの曝露量は.肝機能が低下している患者では増加します（[薬物動態]を参照）。
進行性腎細胞癌及び進行性膵神経内分泌腫瘍で重度の肝障害（Child-Pugh分類C）及び結節性硬化症に伴う腎血管平滑筋脂肪腫の患者では.期待される利益がリスクを上回れば減量することができる。 軽度（Child-PughクラスA）または中等度（Child-PughクラスB）の肝障害のある患者には.減量が推奨されます（［用法］および［薬物動態］の項を参照）。
脳室下巨細胞性星細胞腫で軽度または中等度の肝障害を有する患者には.本剤の投与量を薬物治療モニタリングに基づいて調節すること。 重度の肝障害を有する脳室下巨細胞性星細胞腫の患者に対しては.開始用量を約50％減量し.その後の投与量は治療薬物モニタリングに基づいて調整する（「用法・用量」.「治療薬物モニタリング」および「用量調整」の項を参照）。
予防接種
本剤投与中は生ワクチンの接種を避け.生ワクチンを接種した人との密接な接触を避けてください。 生ワクチンの例：インフルエンザ経鼻ワクチン.はしか.おたふくかぜ.風疹.経口ポリオ.BCG.黄熱病.水痘.TY21a腸チフスワクチンなど。
すぐに治療を必要としない脳室下巨細胞性星細胞腫の小児患者については.治療開始前に.適切な計画的予防接種ガイドラインに従って.推奨される一連の小児生ワクチン接種を完了させる必要があります。 適切な場合には.迅速なワクチン接種プログラムを使用することができる。
胚・胎児への毒性
妊娠中および授乳中の女性への使用】を参照してください。
創傷治癒に影響を与える
創傷治癒の阻害は.エベロリムスを含むラパマイシン誘導体の一種の作用であり.創傷治癒を遅らせ.創傷剥離.創傷感染.切開ヘルニア.リンパ嚢胞.血腫などの創傷関連合併症のリスクを増大させます。 これらの創傷に関連する合併症は.外科的な介入を必要とする場合があります。 本製品は周術期には注意して使用すること。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の使用について
本製品を妊婦の治療に使用することに関する情報は十分ではありません。 ヒトに対する潜在的なリスクは不明である。 動物実験では.エベロリムスの胚毒性および胎児毒性などの生殖毒性が示されています。 本製品は.エベロリムス治療の潜在的ベネフィットが胎児への潜在的リスクを上回らない限り.妊婦に使用しないでください。
動物データ
エベロリムスを0.1 mg/kg以上の用量で経口投与した雌ラット（AUC0-24hは10 mg/日投与患者の約4％）では.産前産後の喪失率が上昇した。 エベロリムスは胎盤関門を通過し.胎児に毒性を示す可能性があります。 ラットにおいて.エベロリムスは治療レベル以下の全身曝露量で胚・胎児毒性を示し.死亡率および胎児体重の減少が確認された。 0.3 および 0.9 mg/kg の投与量では.骨格の変異および奇形（胸骨の分割など）の発生率が増加した。 ウサギでは.0.8 mg/kg（9.6 mg/m2 .体表面積に基づく患者の用量 10 mg/day または中央値の 1.6 倍に相当）の経口投与で.胚毒性が晩期吸収の増加という形で明らかになった。 雄ラットでは.エベロリムス投与に伴う胎児への悪影響は確認されていない。 (薬理学・毒性学］参照）。
ヒューマンデータ
妊娠中のエベロリムスの使用は.一部は母親を通じて.一部は父親を通じての曝露の結果として報告されている（すなわち.エベロリムスで治療した男性患者の女性配偶者における妊娠）。 先天性異常は報告されていない。 また.妊娠が順調に進み.健康で正常な赤ちゃんが生まれたケースもあります。
母乳育児
エベロリムスがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 授乳中のエベロリムスの使用は.ヒトでは報告されていない。 しかし.動物実験では.エベロリムスおよびその代謝物が母体血清濃度の3.5倍の濃度で授乳期ラットの乳汁中に排泄されることが確認されています。
エベロリムスを服用している女性は.治療中および最終投与後2週間は授乳をしないでください。
受胎能力
避妊具
妊娠可能な女性には.エベロリムスが子宮内の胎児に有害であることを示す動物実験が実施されていることを知らせる必要があります。 妊娠の可能性のある性的に活発な女性は.エベロリムス投与中及び投与終了後8週間は.効果の高い避妊法（正しく使用した場合の年間不成功率が1％未満であること）を使用すること。 エベロリムスを使用している男性患者は.子供を作ろうとしないこと（【薬理毒性】を参照）。
受胎能力
動物データ
動物の生殖試験において.雌の生殖能力には影響がないことが確認された。 しかし.着床前胚の損失が観察された。 雄ラットでは0.5 mg/kg以上の用量で精巣形態に影響を及ぼし.5 mg/kgの用量で精子運動性.精子頭数および血漿テストステロン濃度が低下したが.いずれも治療曝露範囲内だった（それぞれ52 ng-hr/mL, 414 ng-hr/mL, ヒトで10 mg/日では560 ng-hr/mL, それに対して）。 どちらも男性の生殖能力を低下させます。 可逆性の証拠がある。 (薬理毒性】参照）。
ヒューマンデータ
エベロリムスは.女性および男性において生殖機能に影響を与える可能性があります（【薬理学および毒性学】参照）。
エベロリムスを投与された女性患者において.月経不順.続発性無月経.それに伴う黄体形成ホルモン（LH）/卵胞刺激ホルモン（FSH）の不均衡が観察されています。 エベロリムスで治療した男性患者において.血中FSHおよびLH値の上昇.血中テストステロン値の低下.無精子症が観察されています。
[小児の用法・用量］。
進行性腎細胞癌及び進行性神経内分泌腫瘍については.本剤の小児への使用に関するデータがないため.本剤の小児への使用に関するデータはありません。
結節性硬化症に関連した脳室下巨細胞性星細胞腫で.治療的介入を必要とするが根治手術では切除できない1歳以上の小児患者さんに推奨されています。 経験豊富な専門家の指導のもとで使用する必要があります。
結節性硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫の小児患者に対する本製品の有効性は.2つの臨床試験で認められた持続的な客観的寛解（脳室下巨細胞性星細胞腫の腫瘍量の減少によって判断）により証明されています（【臨床試験】を参照）。 小児脳室下巨細胞性星細胞腫の患者さんが.疾患関連症状の改善や全生存期間の延長を達成できるかどうかは.まだ実証されていません。 本製品の成長および思春期の発達に対する長期的な影響は不明である。
試験1は.小児および成人患者を対象とした無作為化二重盲検多施設共同試験で.本剤（n=78）とプラセボ（n=39）が比較されました。 患者さんの年齢の中央値は9.5歳（範囲0.8〜26歳）でした。 無作為化時点で.3歳の患者さんが20人.3歳から12歳の患者さんが54人.12歳から18歳の患者さんが27人.18歳以上の患者さんが16人であった。 その他の副作用の全体的な性質.種類.頻度は.重篤な副作用である感染症の一人当たりの発生率が高かった3歳児を除いて.すべての年齢層で同様であった。 3歳児群では.本剤投与群13例中6例（46％）が感染症による重篤な有害事象を経験したのに対し.プラセボ投与群では7例中2例（29％）であった。 感染症による本剤の投与中止は.いずれの年齢層でも認められなかった（【副作用】の項参照）。 サブグループ解析では.本製品を投与した小児のすべての年齢サブグループにおいて.脳室下管状巨細胞性星細胞腫の大きさが減少することが示されました。
試験2は.3歳以上の患者（N=28）を対象としたオープン.シングルアーム.シングルセンター試験で.患者の年齢中央値は11歳（範囲3～34歳）でした。 3歳から12歳の患者さんが16名.12歳から18歳の患者さんが6名.18歳以上の患者さんが6名でした。 副作用の発現頻度は年齢層間で概ね同程度であった（【副作用】を参照）。 サブグループ解析では.本製品を投与した小児のすべての年齢サブグループで.脳室下管状巨細胞性星細胞腫の体積が減少することが示されました。
体表面積で正規化したエベロリムスのクリアランスは.脳室下巨細胞性星細胞腫の小児患者では成人患者よりも高かった（［薬物動態］の項参照）。 脳室下巨細胞性星細胞腫の成人および小児患者ともに.トラフ濃度を5～15ng/mlに達成し維持するためには.推奨開始用量およびその後の治療薬モニタリングを必要とします（［用法・用量］「推奨用量」および「治療薬モニタリング」の項を参照ください）。
[老年者用］。
2つの無作為化試験（進行性腎細胞がん.進行性膵神経内分泌腫瘍）において.高齢者と比較的若い患者の間で有効性の全体的な差は認められなかった。 進行性腎細胞がんを対象とした無作為化試験において.本剤を投与された患者の41％が65歳以上であり.そのうち7％が75歳以上であった。 進行性膵神経内分泌腫瘍を対象とした無作為化試験において.本剤を投与された患者の30％が65歳以上.そのうち7％が75歳以上であった。
他の臨床試験では.高齢者と比較的若い患者の間で有効性に差は認められなかったが.一部の高齢者ではより高い感度があることを否定できない（［薬物動態］の項参照）。
高齢者では用量調節の必要はないが.副作用を注意深く観察し.適切な用量調節を行うことが推奨される（[薬物動態]の項参照）。
薬物相互作用】について］
エベロリムスはCYP3A4の基質であり.多くの薬剤の排出ポンプPgPの基質および中性阻害剤である。 In vitroでは.エベロリムスはCYP3A4の競合阻害剤であり.CYP2D6の混合阻害剤である。
エベロリムスの血中濃度を上昇させる可能性のある薬物
CYP3A4阻害剤.PgP阻害剤
健康な被験者において.本製品と以下の薬剤を併用した場合.本製品の単独使用と比較して.エベロリムスへの曝露が有意に増加した。
ケトコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤及びPgP阻害剤）のCmax及びAUCはそれぞれ3.9倍及び15.0倍増加した。
エリスロマイシン（中間型 CYP3A4 阻害剤及び PgP 阻害剤）の Cmax 及び AUC はそれぞれ 2.0 倍及び 4.4 倍に増加した。
ベラパミル（中間型 CYP3A4 阻害剤及び PgP 阻害剤）.Cmax 及び AUC がそれぞれ 2.3 倍及び 3.5 倍に増加した。
シクロスポリン（CYP3A4 基質及び PgP 阻害剤）.Cmax 及び AUC はそれぞれ 1.8 倍及び 2.7 倍に増加した）。
CYP3A4の強力な阻害剤とは併用しないこと（［用法・用量］及び［使用上の注意］を参照）。
本製品は.中間のCYP3A4および/またはPgP阻害剤との併用に注意が必要である。 治療が困難な場合は.本剤を減量する（［用法・用量］及び［使用上の注意］を参照）。
エベロリムスの血中濃度を低下させる可能性のある薬物
CYP3A4誘導体
健常者において.リファンピシン（CYP3A4の強力な誘導物質）との併用により.エベロリムスのAUCおよびCmaxは.エベロリムス単独と比較してそれぞれ63%および58%減少した。 本剤と CYP3A4 又は PgP 強力誘導剤を併用する場合.治療が困難な場合は本剤の増量を検討すること。 セントジョーンズワートは意図せずエベロリムスの曝露量を減少させるので.避けるべきである（［用法］を参照）。
エベロリムスにより血中濃度が変化する可能性のある薬物
健康成人を対象とした試験において.本剤とカルボキシメチルグルタル酸モノアシルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素阻害剤アトルバスタチン（CYP3A4基質）およびプラバスタチン（非CYP3A4基質）との間に臨床的に意味のある薬物動態的相互作用は認められず.母集団薬物動態解析によりシンバスタチン（CYP3A4基質）による本剤のクリアランスへの影響は検出されていない。 健康な被験者を対象に実施された。
健康人を対象とした試験の結果.感受性CYP3A4基質であるミダゾラムとエベロリムスの併用経口投与により.ミダゾラムのCmaxが25％増加し.ミダゾラムのAUC0-infが30％増加することが示されました。
エベロリムスは.抗てんかん薬（AED）であるカルバマゼピン.クロバザムおよびクロバザムの代謝物であるN-デスメチルクロバザムの投与前濃度を約10％上昇させました。 これらのAEDの投与前濃度上昇は臨床的に重要であるとは考えにくく.治療指標の狭いAED（例：カルバマゼピン）については投与量の調節を考慮する必要があるかもしれません。 エベロリムスはCYP3A4基質であるAED（クロバザム.バリウム.フェルバマート.ゾニサミド）の投与前濃度に影響を与えない。 また.エベロリムスはバルプロ酸.トピラマート.オクスカルバゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン.パロミドンなど他のAEDの投与前濃度に影響を与えません。
エベロリムスとエキセメスタンの併用投与により，エキセメスタンのCminとC2hはそれぞれ45％と71％増加した． しかし.それに対応する定常状態（4週間後）のエストラジオール値には.両群間に差は見られなかった。 ホルモン受容体陽性の進行乳癌患者において.2剤併用投与を受けた場合.エキセメスタンに起因する有害事象の増加は認められませんでした。 エキセメスタン濃度の上昇は.有効性及び安全性に影響を及ぼすことはないと考えられます。
エベロリムスと長時間作用型オクトレオチドを併用した場合.オクトレオチドのCminは約50％上昇した。 この増加は.進行した神経内分泌腫瘍の患者さんにおけるエベロリムスの有効性反応に臨床的に有意な影響を与えませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
動物実験では.エベロリムスの急性毒性は低い可能性があります。 マウスおよびラットに2000 mg/kgの単回経口投与レベルでは致死性および重篤な毒性は認められなかった（限定的試験）。
ヒトでの薬物過剰摂取の経験は非常に限られている。 単回投与で70mgまでの急性期における忍容性が確認されている。 70 mgの用量で観察された急性毒性プロファイルは.10 mgの用量で観察されたものと一致していた。
過剰摂取のすべてのケースで.全身的な支持療法を行う必要があります。
[臨床試験】を実施しました。］
進行性腎細胞がん
海外の臨床試験結果
スニチニブ.ソラフェニブまたは両薬剤による前治療を受け.病勢が進行した転移性腎細胞がん患者を対象に.本剤10mg1日1回投与＋最善の支持療法とプラセボ＋最善の支持療法を比較する国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験です。 ベバシズマブ.インターロイキン2またはαインターフェロンによる治療歴も認められました。 ランダム化は.予後スコアと抗腫瘍療法の前歴によって層別化されました。
無増悪生存期間（PFS）は.固形がんに対する有効性の評価基準（RECIST version 1.0）に従い.盲検化された独立施設の放射線監査によって評価されました。 プラセボに無作為に割り付けられた患者さんには.本剤10mgを1日1回投与することができます。
合計416名の患者さんが.本製品（n=277）とプラセボ（n=139）に2対1の割合で無作為に割り付けられました。 年齢中央値61歳.男性77％.白人88％.スニチニブまたはソラフェニブの使用歴74％.両薬剤の連続使用歴26％。
PFSはプラセボ群に比べ本製品使用群で良好であった（表5.図1参照）。 治療効果は.予後スコアとソラフェニブおよび/またはスニチニブの使用歴の層別化で同程度であった。 最終的な全生存期間（OS）の結果は.リスク比0.90（95％CI：0.71-1.14）となり.両群間に統計的な有意差は認められませんでした。 これは.レジメンに応じた病勢進行により.プラセボ群からベナドリル開放群へ79.9%（111/139例）が移行し.OSベネフィットの評価に影響を与えた可能性があるためである。
表5：独立したセンターでの放射線評価による有効性の結果
エベロリムス錠
N=277 プラセボ
N=139 リスク比
(95% CI) p-valuea 無増悪生存期間中央値 4.9 ヶ月 1.9 ヶ月 0.33<0.0001 (95% CI) (4.0-5.5) (1.8-1.9) (0.25-0.43) Objective remission rate 2% 0% n/abn/aba log-anecdotal test で予後スコアで層別化したもの。
b 該当なし
図1：Kaplan-Meier無増悪生存期間曲線
中国における臨床試験結果
中国で実施された多施設共同オープン非対照臨床試験では.血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（VEGFR-TKI）による前治療（スニチニブ.ソラフェニブまたはその両方）後に進行した転移性腎細胞がん患者64名が登録され.年齢の中央値は51.5歳（範囲19～75歳）でした。 過去にbevacizumabとαインターフェロンを使用したことのある患者さんの登録が認められました。 全体の寛解率は4.7％.病勢コントロール率は65.6％であった。 無増悪生存期間の中央値は6.93カ月.12カ月時点の全生存率は55.6％でした。
進行性神経内分泌腫瘍
局所進行性または転移性の膵臓神経内分泌腫瘍
過去12ヶ月以内に病勢が進行した局所進行性または転移性進行性膵神経内分泌腫瘍の患者さんを対象に.本剤とベストサポーティブケア（BSC）の併用とプラセボを比較した無作為化二重盲検多施設共同試験です。 患者さんは.細胞毒性化学療法の前歴（あり／なし）とWHOスタミナステータス（0対1.2）で層別化されました。 成長阻害剤アナログは.最善の支持療法の一部として許可されました。 本試験の主要評価項目は.RECIST version 1.0（Criteria for Evaluation of Efficacy in Solid Tumours）による無増悪生存期間（PFS）としました。 プラセボ群に無作為に割り付けられた患者さんは.その後.本剤の投与を受けることができます。 その他の評価項目は.安全性.客観的有効性（ORR：完全寛解（CR）または部分寛解（PR））.有効期間.全生存期間です。
患者はエベロリムス10mg/日（n=207）またはプラセボ（n=203）に1対1で無作為に割り付けられた。 プラセボ投与群から本剤投与群に移行した患者数は73％（148/203例）であった。
本試験では.PFSの統計学的に有意な改善（中央値11.0カ月 対 4.6カ月）が示され.治験責任医師の判断によるPFSのリスクは65％減少（HR 0.35; 95% CI: 0.27 to 0.45; p<0.001 ）しました（表6.図2参照）。 PFSの改善は.成長阻害剤アナログの使用歴にかかわらず.すべての患者サブグループで観察されました。 治験責任医師が放射線学的に評価したPFSの結果.独立施設の放射線学的に評価したPFSの結果.放射線学的に判定したPFSの結果については表6を参照。
表6：無増悪生存期間結果
エベロリムス錠
N=207 プラセボ
N=203 リスク比率
(95% CI) p-value 無増悪生存期間中央値
(月) (95% CI) 治験責任医師による放射線学的評価 11.0
(8.4-13.9) 4.6
(3.1-5.4) 0.35
(0.27-0.45)<0.001 独立した施設での放射線学的評価13.7
(11.2-18.8) 5.7
(5.4-8.3) 0.38
(0.28-0.51)<0.001 放射線学的評価による判定 11.4
(10.8-14.8) 5.4
(4.3-5.6) 0.34
(0.26-0.44)<0.001a 治験責任医師による放射線測定値と中央放射線測定値との間の評価の差の判定を含む。
図2：治験責任医師が決定した無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線
エベロリムス群の治験医師認定寛解率は4.8％と低く.完全寛解は認められませんでした。 全生存期間の結果はまだ完了しておらず.OSに統計的に有意な治療関連差は認められなかった（HR=1.05（95% CI: 0.71 to 1.55））。
消化器または肺由来の局所進行性または転移性の神経内分泌腫瘍
切除不能な消化器（膵臓を除く）または肺由来の局所進行性または転移性高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（NET）患者を対象に.エベロリムス＋最善の支持療法（BSC）群とプラセボ＋最善の支持療法群を比較する無作為化二重盲検多施設共同試験を実施した。 患者さんは.組織学的に良好な分化所見（低または中）を有し.過去または現在のカルチノイド症状がなく.ランダム化前の6ヶ月以内に病勢進行が確認されたことが条件とされました。 患者は.エベロリムス10mg/日またはプラセボを投与する群に2対1で無作為に割り付けられ.成長阻害剤アナログ（SSA）の投与歴の有無.腫瘍の起源.WHO身体状態スコアによって層別化されました。 有効性の主要評価項目はRECIST基準による無増悪生存期間（PFS）で.独立した放射線学的評価を行い.その他の追加的評価項目は全生存期間と全再発率です。
エベロリムス群205名.プラセボ群97名.計302名が無作為に割り付けられた。 年齢中央値は63歳（範囲22～86歳）.47％が男性.76％が白人.74％がWHOボディステータス（PS）スコア0.26％がPS1であった。最も多い腫瘍の原発部位は肺（30％）.回腸（24％）.直腸（13％）であった。
本試験では.独立した放射線学的評価に基づいて.PFSが統計的に有意に改善することが示されました（表7.図3参照）。 予定されていた中間解析では.全生存期間に統計的な有意差は認められませんでした。
表7：有効性の結果
解析 エベロリムス・プラセボ N = 205N = 97 無増悪生存期間 イベント数 113 (55%) 65 (67%) 病態進行 104 (51%) 60 (62%) 死亡 9 (4%) 5 (5%) PFS中央値（月） (95% CI ) 11.0 (9.2, 13.3) 3.9 (3.6, 7.4) リスク比率 (95% CI) 10.48 (0.35, 0.67) p-value2<0.001 全寛解率 2% 1%1 リスク比は層別Cox比例リスクモデルによるものである。
2 P値は層別log-rank検定によるもの。
図3：無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線
結節性硬化症に合併した脳室下巨細胞性星細胞腫
第1試験は.結節性硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫の小児および成人患者117名を対象とした無作為化（2：1）.二重盲検.プラセボ対照試験で.本製品を投与しました。 本試験に登録された患者は.少なくとも1つの最長径1.0cm以上の脳室下巨細胞性星細胞腫病変（MRI使用.局所放射線学的評価による）を有し.以下の基準のうち1つ以上を満たす必要があった：脳室下巨細胞性星細胞腫増殖の連続した放射線証拠.最長径1.0cm以上の新しい脳室下巨細胞性星細胞腫病変の存在.新しいまたは悪化した病変が存在したこと。 水頭症の 治療群に無作為に割り付けられた患者さんには.本製品が1日4.5mg/m2から開始され.その後.患者さんの忍容性に応じて.エベロリムスのトラフ濃度が5～15ng/mlになるように.必要に応じて投与量を調整しました。本製品／マッチングプラセボの治療は.疾患の進行または忍容できない毒性が発現するまで継続されました。 MRI検査は.ベースライン時.12週目.24週目.48週目に疾患の進行を見るために実施し.その後は毎年実施しました。
有効性の主要評価項目は.独立した中央放射線学的評価による脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解率である。 脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解は.ベースラインと比較して総体積が50％以上減少.脳室下巨細胞性星細胞腫の非標的病変の明確な悪化なし.新規病変1.0cm以上.水頭症の新規または悪化と定義された。 脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解率の解析は.最後の患者が無作為化を完了してから6ヵ月後に終了する盲検化治療期間に限定されました。 脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解率の解析は.無作為化時に酵素誘導型抗てんかん薬（EIAED）を使用したかどうか（「はい」／「いいえ」）で層別化しました。
登録された117名の患者さんのうち.78名に本製品が.39名にプラセボが投与されました。 年齢中央値は9.5歳（範囲0.8〜26歳.登録時69％が3〜18歳.17％が3歳）.57％が男性.93％が白人であった。 ベースライン時の中央放射線学的評価では.98％の患者が少なくとも1つの最長径1.0cm以上の脳室下巨細胞性星細胞腫病変を有し.79％が両側の脳室下巨細胞性星細胞腫病変.43％が2以上の脳室下巨細胞性星細胞腫標的病変.26％が脳室下層に進展した病変を有していました。 9%は脳室に隣接する脳室下組織を超えて病変が成長している証拠であり.7%は水頭症のX線的証拠であった。 ベースライン時の脳室下巨細胞性星細胞腫の標的病変の総容積の中央値は.製品群で1.63 cm3（範囲 0.18～25.15 cm3）.プラセボ群で 1.30 cm3（範囲 0.32～9.75 cm3）となっています。 追跡期間の中央値は8.4ヶ月（範囲4.6〜17.2ヶ月）であった。
脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解率は.本製品を投与された患者さんで高く.統計的に有意であった。 製品群では27名（35%）が脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解を達成したのに対し.プラセボ群では寛解は認められませんでした。 最終解析時点では.すべての脳室下巨細胞性星細胞腫の寛解が継続しており.寛解期間の中央値は5.3カ月（範囲2.1～8.4カ月）であった。 試験1の期間中.いずれの治療群においても外科的手術を必要とする患者はいなかった。
表8：脳室下管状巨細胞性アストロサイトーマの寛解度
本製品
N=78 プラセボ
N=39p 値 最終解析 脳室下巨細胞性星細胞腫寛解率 a- (%) 350<0.000195% CI 24, 460, 9 a 独立した中央放射線学的評価に基づいている。
プラセボ群に割り付けられた39例中6例（15.4％）で.追跡期間中央値8.4カ月で脳室下巨細胞性星細胞腫の進行が認められましたが.本製品群に割り付けられた78例では脳室下巨細胞性星細胞腫の進行は認められませんでした。
第2試験は.結節性硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫の患者さんを対象に.本剤の安全性と有効性を評価する非盲検単群試験です。 本試験の参加者は.脳室下巨細胞性星細胞腫の成長を示すさまざまな放射線学的証拠を有することが条件とされました。 6ヶ月のコア治療期終了時の脳室下巨細胞性星細胞腫の体積変化を評価するための独立したセンターによる放射線学的レビュー。 年齢中央値11歳（範囲3～34歳）.男性61％.白人86％の計28名の患者様に本製品を投与しました。本製品投与前に外科的に切除され.その後再生した病変が4名ありました。 コア治療期終了後は.延長治療期として本剤の投与を継続し.脳室下巨細胞性星細胞腫の体積を6カ月ごとに評価した。 治療期間の中央値は34.2ヶ月（範囲4.7〜47.1ヶ月）でした。
6ヵ月後.28人中9人（32％.95％CI：16％～52％）が.最大脳室下巨細胞性星細胞腫病変の腫瘍体積を50％以上減少させた。 これら9名の患者さんの寛解期間の中央値は11.8ヶ月（3.2〜39.1ヶ月の範囲）であった。 カットオフ日までに.9人の患者のうち7人が依然として50％以上の腫瘍体積の減少を示した。
手術歴のある4名のうち.3名は最大脳室下巨細胞性星細胞腫病変の腫瘍体積が50％以上減少していた。 この3人のうち1人は6ヵ月後に寛解していた。 新たな病変を発症した患者はいなかった。
結節性硬化症に伴う腎血管平滑筋脂肪腫について
腎血管平滑筋脂肪腫を呈した結節性硬化症患者（n=113）または散発性リンパ管筋肉腫患者（n=5）118名を対象に.無作為化（2：1）.二重盲検プラセボ対照試験を実施しました。
本試験の主要な組み入れ基準は.最長径3cm以上の血管平滑筋脂肪腫が少なくとも1つ（CTまたはMRIによる.局所放射線学的評価による）.即時外科治療を必要としない.年齢18歳以上であることでした。 患者さんには.疾患進行または忍容性のない毒性が現れるまで.本製品または適合するプラセボを1日1回経口投与しました。 ベースライン時.12週目.24週目.48週目およびその後1年ごとに.CTまたはMRIスキャンにより病勢進行を評価する。 ベースライン時およびその後治療終了まで12週間ごとに.皮膚病変の臨床的および画像的評価を実施した。 有効性の主要評価項目は.血管平滑筋脂肪腫の寛解率（独立した中央放射線評価による）とし.血管平滑筋脂肪腫の50％以上の減少.血管平滑筋脂肪腫の1cm以上の新規発生なし.腎容積の20％以上の増加なし.血管平滑筋脂肪腫によるグレード2出血なしと定義した。 有効性の結果の主な支持指標は.血管平滑筋脂肪腫の進行までの期間と皮膚病変の寛解率でした。 有効性の解析は.無作為化された最後の患者から6ヵ月後に終了した盲検化治療期間に限定されました。 血管平滑筋脂肪腫の寛解率の比較解析は.無作為化時に酵素誘導型抗てんかん薬（EIAED）を使用していたかどうかで層別化しました。
登録された118名の患者さんのうち.79名が製品群に.39名がプラセボ群に無作為に割り付けられました。 年齢中央値は31歳（範囲18-61歳）.34%が男性.89%が白人であった。 ベースライン時.17％の患者さんがEIAED（酵素誘導型抗てんかん薬の適用）を受けていました。 ベースライン時の中央放射線評価では，92％の患者が少なくとも1つの最長径3cm以上の血管平滑筋脂肪腫を，29％が8cm以上の血管平滑筋脂肪腫を，78％が両側の血管平滑筋脂肪腫を，97％が皮膚病変を有していた。 ベースライン時の全腎血管平滑筋脂肪腫標的病変の中央値の合計は.製品群で85 cm3（9-1612 cm3の範囲）.プラセボ群で120 cm3（3-4520 cm3の範囲）であった。 46人（39％）の患者が腎塞栓療法または腎切除の既往があった。 追跡期間の中央値は8.3ヶ月（範囲0.7～24.8ヶ月）。
腎血管平滑筋脂肪腫の寛解率は.プラセボ群に比べ製品群で有意に高く.その差は統計学的に有意であった。製品群では33例（41.8%）で血管平滑筋脂肪腫の寛解が得られたのに対し.プラセボ群では寛解が得られた患者はゼロであった。 寛解期間の中央値は5.3カ月以上（範囲：2.3カ月以上〜19.6カ月以上）でした。
表9：血管平滑筋脂肪腫の寛解率
エベロリムス錠
N=79 プラセボ
N=39P値 一次解析 血管平滑筋脂肪腫寛解率a – %41.80<0.000195% CI (30.8, 53.4) (0.0, 9.0) a 独立した中央放射線医学評価によるものである。
中央放射線医学的評価に基づき.製品群3例.プラセボ群8例において.血管平滑筋脂肪腫の進行が確認された（定義：血管平滑筋脂肪腫標的病変総数が直下点および基準値より25％以上大きい.新生血管筋脂肪腫出現が最長径1.0cm以上.いずれかの腎で直下点および基準値より20％以上大きい.またはグレード2以上である。 (血管筋脂肪腫関連出血）。 血管平滑筋脂肪腫の進行までの時間は.このグループで有意に遅く.統計的に有意な差.リスク比 0.08（95% CI: 0.02, 0.37）, p<0.0001 となった。
試験開始時に.現地調査員により.本製品群77名.プラセボ群37名の皮膚病変の寛解率が評価されました。 皮膚病変の寛解率はエベロリムス群で有意に高く.統計学的に有意な差（26％対0.p=0.0011）を示した。寛解は.全皮膚病変の50～99％に視覚的改善があり.改善期間が8週間以上（医師の臨床状態に関する全体評価）と定義された部分寛解であった。
プラセボ群の患者さんは.血管平滑筋脂肪腫の進行が確認された後.あるいは主要解析時点以降にエベロリムスへの切り替えを許可されました。 一次解析の後.本製品を投与された患者さんは.治療終了または最後の患者さんの登録から4年間のフォローアップ期間終了まで.腫瘍の状態を評価するために追加のCTまたはMRIによるフォローアップ検査を受けています。 合計112名の患者さん（エベロリムスに79名.プラセボに33名）が.エベロリムスを少なくとも1回投与されました。 本製品による治療期間の中央値は3.9年（範囲：0.5ヵ月～5.3年）.追跡期間の中央値は3.9年（範囲：0.9ヵ月～5.4年）であった。 一次解析後のフォローアップ期間中に.さらに32名の患者さん（一次解析で寛解が認められた33名）が.独立した中央放射線学的評価に基づいて.血管平滑筋脂肪腫の寛解を経験しました。 血管平滑筋脂肪腫の寛解までの期間中央値は2.9ヶ月（範囲：2.6ヶ月～33.8ヶ月）.寛解した112例中65例であった。 追跡期間終了時までに.本製品を使用した112名の患者のうち16名に.血管平滑筋脂肪腫の進行が認められました。 血管筋脂肪腫の進行により腎臓摘出術を受けた患者はなく.本剤投与中に塞栓術を受けた患者は1名であった。
膵臓神経内分泌腫瘍.結節性硬化症に伴う脳室下巨細胞性星細胞腫.腎血管平滑筋脂肪腫の中国人患者を対象とした臨床試験の登録はない。
薬理学・毒性学
薬理効果
エベロリムスは.一部のヒト腫瘍で活性が上昇している重要なセリン・スレオニンキナーゼであるmTORを選択的に阻害する薬剤である。 mTORシグナル経路の阻害は.転写調節因子S6リボソームプロテインキナーゼ（S6K1）と真核生物伸長因子4E結合タンパク質（4E-BP）の活性低下をもたらし.細胞周期.血管新生.解糖に関わるタンパク質の翻訳と合成を阻害する。 細胞周期.血管新生.解糖などに関連するタンパク質の翻訳および合成を行う。 エベロリムスは.血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を低下させます。 エベロリムスは.腫瘍細胞.内皮細胞.線維芽細胞.血管平滑筋細胞の成長と増殖を強力に阻害し.in vitroおよびin vivoで固形腫瘍の解糖を阻害する。
毒性試験
一般毒性：エベロリムスの非臨床安全性は.マウス.ラット.ミニブタ.サルおよびウサギで評価された。 主な標的臓器および毒性は.一部の動物種の雄および雌の生殖器系における精巣精管の変性.副睾丸の精子量減少および子宮萎縮.ラットおよびマウスにおける肺胞マクロファージ数の増加.サルおよびミニブタの膵臓分泌細胞の脱顆粒および空胞化.サル膵島細胞の変性.ラット眼のレンズ前縫合の曇り.であった。 加齢に伴う尿細管上皮細胞へのリポフスチン沈着の増加.水腎症の増加を伴う軽度の腎臓の変化がラットで.傷害の増加を伴う軽度の腎臓の変化がマウスで観察された。
ラットの慢性心筋炎.サルの血漿および心臓コクサッキーウイルス感染.ミニブタの消化管コクシジウム感染.マウスおよびサルの皮膚病変などの自然生理障害の悪化がエベロリムスで起こり.これらの反応は通常.全身曝露レベルが治療曝露範囲内またはそれ以上のときに起こり得る。 ラットの場合のみ.組織への分布が大きいため.治療暴露以下のレベルでも反応が起こる可能性がある。
幼若ラットでの毒性試験の結果.0.15mg/kg/日という低用量で開眼遅延.発達遅延.学習・記憶段階への潜伏期間の延長などの発達マーカーの用量依存的遅延が観察された。
遺伝毒性：エベロリムスエームス試験.L5178Yマウスリンパサイトーマ突然変異試験及びV79チャイニーズハムスター細胞染色体異常試験の結果は.いずれも陰性であった。 500mg/kg/day（1500mg/m2/day（体表面積基準でヒトの10mg/dayの約255倍.SEGA患者への最大投与量の103倍）までの用量を1日2回投与したマウスでのin vivo骨髄小核試験では.結果は陰性であった。
生殖毒性：ラットを用いた13週間の雄性生殖試験において.0.5 mg/kg以上の用量で精巣形態に変化が見られ.5 mg/kgの用量で精子運動率.精子数.血漿テストステロンレベルが減少した。 雄ラットの生殖能力への影響は，10 mg/kg での治療曝露量より低い用量（10 mg/day で 560 ng-hr/mL に対して 52 ng-hr/mL と 414 ng-hr/mL ）で生じ，5 mg/kg ではラットに不妊を引き起こした． 臨床用量である 10 mg/日で曝露量の 10%から 81%に相当）。 生殖能力指数は0（不妊）から薬剤中止後10-13週で60％（交配した雌の12/20が妊娠）に上昇した。 エベロリムスを0.1 mg/kg以上の用量（臨床用量10 mg/日の曝露量の約4％）で経口投与した雌ラットにおいて.着床前損失の発生率の増加がみられた。
交配前および器官形成期の雌ラットにエベロリムスを経口投与すると.胚の取り込み増加.着床前後の損失.生存胎児数の減少.奇形（胸骨裂など）および骨格形成の遅延などの胚・胎児毒性を示した。 これらの影響はいずれも母体毒性を伴うものではありませんでした。 ラットにおける胚・胎児毒性は.エベロリムス0.1 mg/kg（0.6 mg/m2）以上の用量で発現し.これは臨床用量10 mg/日の曝露量の約4％にあたる。 エベロリムスの投与量0.8 mg/kg（9.6 mg/m2）でウサギの胚への取り込みが増加し.有意な胚毒性を示した。 体表面積の用量に基づくと.臨床用量の10mg/dayでの曝露量の約1.6倍となった。 ウサギの胚毒性は母体毒性を伴っていた。
ラットの周産期発生毒性試験において.0.1mg/kg（0.6mg/m2）を着床から授乳期まで連続投与しても出産・授乳に悪影響はなく.母体毒性も認められなかったが.子孫は体重減少（コントロール比9％減）.生存率低下（～5％の死亡又は流産）を示した。 また.子孫の発達指標（形態学的発達.運動活性.学習.生殖能力評価）には薬物による影響は認められませんでした。
発がん性：マウス及びラットにエベロリムスを臨床推定曝露量のそれぞれ3.9倍及び0.2倍に相当する用量で2年間投与しても.発がん性は認められませんでした。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
進行性固形癌の患者では.本剤5mg～70mgの経口投与後1～2時間で濃度がピークに達する。 単回投与後.5mgから10mgの間のCmaxは.投与量に比例している。 20 mg以上の用量では，Cmaxの増加は用量に比例した増加より少ないが，AUCは5 mgから70 mgの範囲で用量に比例していた。 1日1回の投与で2週間以内に定常状態に到達した。
結節性硬化症関連脳室下巨細胞性星細胞腫患者における用量比例：結節性硬化症関連脳室下巨細胞性星細胞腫患者において.エベロリムスCminは1.35mg/m2から14.4mg/m2の用量範囲でほぼ用量比例していました。
食品への影響
健常者において.高脂肪食は本剤10 mg錠の全身曝露量（AUC）を22％減少させ.Cmaxを54％減少させた。 低脂肪食はAUCを32％.Cmaxを42％減少させた。 しかし.吸収後段階での薬物時間プロファイルには.食物は大きな影響を与えなかった。
流通
エベロリムスの血漿中濃度比（5～5000ng/mlの範囲で濃度依存性あり）は17％～73％であった。 10mg/日を1回投与したがん患者において.試験したエベロリムスの血漿中濃度は全血中濃度の約20％であった。 血漿蛋白結合率は.健常者.中等度肝障害者ともに約74％であった。
メタボリズム
エベロリムスは.CYP3A4およびPgPの基質である。 経口投与後.エベロリムスはヒトの血液中に主要な成分として循環しています。 エベロリムスの血中主要代謝物としては.3種類のモノ水酸化代謝物.2種類の加水分解開環物.エベロリムスホスファチジルコリン抱合体など6種類が検出されています。 これらの代謝物は.毒性試験に使用した動物種でも確認され.エベロリムス活性の約100倍低い代謝物活性を示しました。
in vitro試験において.エベロリムスはCYP3A4の代謝活性を競合的に阻害し.CYP2D6の基質であるデキストロメトルファンの混合阻害剤となった。10 mg/日の単回経口投与後.定常状態の平均Cmaxはin vitro阻害Ki値より12倍以上低くなっていた。 したがって.エベロリムスがCYP3A4およびCYP2D6の基質の代謝に影響を与えることはないと考えられる。
排泄物
癌患者における特異的な排泄物の試験は行われていない。 シクロスポリンで治療中の移植患者に放射性同位元素エベロリムス3 mgを単回経口投与したところ.放射性物質の80％が糞便中に.5％が尿中に排泄されました。 尿および糞便から親薬は検出されなかった。 エベロリムスの平均排泄半減期は約30時間です。
定常状態の薬物動態
進行性固形癌患者において.エベロリムスを毎日または毎週投与したところ.定常状態のAUC0-τは.毎日5～10mgおよび毎週5～70mgの投与量の範囲において.投与量に比例した。 日間投与で2週間以内に定常状態になりました。 Cmaxは.1日1回投与および週1回投与において.5mgと10mgの投与量の間で用量比例的に変化した。 20mg/week以上の用量では.Cmaxは用量に比例してあまり増加しなかった。 tmaxは投与後1～2時間で到達した。毎日投与で定常状態に達したときのAUC0-τと投与前トラフ濃度との間には有意な相関が認められた。 エベロリムスの平均排泄半減期は約30時間です。
腎機能の低下している患者さん
14C]標識エベロリムス3 mgを投与したところ.全放射性物質の約5％が尿中に排泄された。 進行癌患者170名を対象とした薬物動態解析において.クレアチニンクリアランス（25～178ml/分）はエベロリムスの見かけのクリアランス（CL/F）に有意な影響を与えなかった（【用法・用量】を参照）。
肝機能の低下している患者
本剤の単回経口投与時の安全性.忍容性および薬物動態を.肝機能が低下した被験者および正常な被験者を対象とした試験で評価した結果.正常者（n=13）に比べて軽度（Child-Pugh分類A.n=6）.中度（Child-Pugh分類B.n=9）および高度（Child-Pugh分類C.n=6）が認められました。 エベロリムスの曝露量（すなわちAUC）は.肝機能が低下した患者ではそれぞれ1.8倍.3.2倍および3.6倍に増加した。 また.別の試験では.中等度肝機能障害（Child-PughクラスB）の被験者8名におけるエベロリムスの平均AUCは.肝機能正常の被験者8名の2倍であることが確認されています。
重篤な肝障害を有する進行性腎細胞癌患者では.期待されるベネフィットがリスクを上回れば.投与量を減じることができる。 軽度または中等度の肝障害のある患者には.減量が推奨される（[用法]を参照）。
脳室下巨細胞性星細胞腫で軽度または中等度の肝障害を有する患者には.本剤の投与量を薬物治療モニタリングに基づいて調節すること。 重度の肝障害を有する脳室下巨細胞性星細胞腫の患者には.本剤の開始用量を約50％減量し.その後の用量調節は治療薬物モニタリングに基づいて行う（【用法】「治療薬物モニタリング」及び「用量調節」の項を参照）。
年齢・性別による影響
がん患者を対象とした薬物動態評価では.見かけのクリアランスと患者の年齢や性別との間に有意な関係は認められませんでした。
脳室下巨細胞性星細胞腫の患者において.mg/m2投与量で正規化した幾何平均Cmin値は.成人患者（>18歳）よりも10歳および10歳から18歳の患者でそれぞれ54％および40％低く.体表面積で正規化したエベロリムスのクリアランスに関する比較結果が成人患者よりも小児患者で高いことを示しています。
レース
横断的な研究比較によると.同じ線量を適用した場合.日本人患者（n=6）の方が非日本人患者より平均被ばく量が多かった。
母集団薬物動態解析によると.経口クリアランス（CL/F）は黒人患者で白人に比べ平均20％高かった。
日本人または黒人患者におけるエベロリムスの安全性および有効性のこれらの相違の意義は.明らかにされていない。
効果に関連する露出度
本剤5 mgまたは10 mgを1日1回投与したときの腫瘍組織における4E-BP1（P4E-BP1）のリン酸化の低下とエベロリムスの血中平均Cminの定常状態には.中程度の相関がみられた。 さらに.S6キナーゼによるリン酸化阻害は.エベロリムスによるmTOR阻害に非常に敏感であることを示唆するデータもある。 10mg連日投与後のCmin値は.いずれもeIF-4Gのリン酸化を完全に抑制していた。
中国人集団における薬物動態データ
中国人の固形がん患者（n=24）を対象に.エベロリムス5mg/日および10mg/日投与時の薬物動態を検討した第I相試験です。 エベロリムスの平均経口クリアランス（CL/F）は，5 mg/日投与群で15.8 L/時，10 mg/日投与群で17.0 L/時であった。 中国人患者における本剤の経口クリアランスは.日本人腫瘍患者（5 mg/日投与群で18.9 L/時間.10 mg/日投与群で19.1 L/時間）および白人腫瘍患者（10 mg/日投与群で15.4 L/時間）と同程度であった。 エベロリムスの薬物動態は.5mg/日および10mg/日の投与範囲で概ね線形であり.定常状態ではピーク血中濃度（Cmax）.トラフ濃度（Cmin）および薬物時間曲線下面積（AUC0-24h）が投与量に比例して増加した。
ストレージ
30℃以下で保存してください。 光や湿気を避けて保存してください。
子供による誤使用を避ける。
パッケージング
30錠/箱。PA/AL/PVCアルミニウムブリスター包装。
有効期限
36ヶ月
標準
輸入医薬品登録基準 JX20170029
承認番号】 【承認番号
輸入医薬品登録証番号
2.5mg：H20150093
5mg：H20171145
10mg：H20171146
メーカー
会社名：Novartis Pharma Schweiz AG
生産工場：ノバルティス ファーマ シュタインAG
生産拠点：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
連絡先：北京市昌平区永安路31号
郵便番号：102200
電話番号：400 818 0600 / 800 990 0016
ファックス番号：010 6505 7099
ウェブサイト：www.novartis.com.cn