要旨：磁気共鳴分光法は.磁気共鳴や化学シフトなどの物理現象を利用して.ヒトの組織や臓器中の化学物質を非侵襲的に検出する手段である。 主に小児期に発症する遺伝性代謝疾患は.中枢神経系の病変に特異性がなく.現在のところ良い診断手段がない。 磁気共鳴分光法を用いて中枢神経系の代謝物を分析することにより.確定診断のためのより貴重な情報を得ることができる。 本稿では.小児の中枢神経系磁気共鳴スペクトルの加齢に伴う脳組織の成熟について述べるとともに.脳白質ジストロフィー.ミトコンドリア脳筋症.有機酸障害.アミノ酸障害.金属代謝障害.ライソゾーム障害などの遺伝的代謝障害を有する小児の磁気共鳴スペクトルの特徴を明らかにする。
I.小児における磁気共鳴分光法の特徴
1.概要
磁気共鳴分光法（MRS）は.生体組織における生化学的変化.エネルギー代謝.および特定の化合物を非侵襲的に定量的または定性的に検出するための技術である。 核を励起するために短いRFパルスが印加され.自由に感知された減衰信号が収集され.フーリエ変換によって波スペクトルに変換される。 同じ均一磁場中で.異なる化合物の同じ原子核は.その化学的環境の違いにより.わずかに異なる磁場強度で取り囲まれることがある。 化学シフトの原理によれば.高い磁場強度では異なる化合物の同じ原子核が異なる周波数で動き.異なる共鳴周波数を生成・放出する。 MRS法では放射性トレーサーによる標識は必要なく.放射性物質による損傷もない。 MRS研究に用いられる原子には.31P.1H.19F.13Cなどがある。 本稿では.小児の遺伝性代謝疾患の診断における1H-MRSの診断的価値についてまとめる。
2.MRSの主要代謝産物と生理病理学的意義
正常脳組織の1H-MRSでは.5つの主要な磁気共鳴波ピークが観察される。 窒素アセチルアスパラギン酸（NAA）：2.0ppmに化学シフトし.神経細胞と軸索に存在する。 脳組織中のNAA濃度は加齢とともに徐々に上昇し.2歳前後でプラトーに達する。NAAが低いほど神経細胞の減少またはエネルギー代謝の障害を反映し.NAAが高いほどNAA異化の障害を反映する。 コリン複合体（Cho）：化学的に3.2ppmにシフトしたリン酸コリンとリン酸アセチルコリンを含み.細胞膜の形成に関与し.細胞膜やミエリン鞘の形成に必要な高濃度の基質を表す。Choの増加は.細胞膜代謝異常や脱髄障害と関連することが多い。 クレアチン（Cr）：クレアチンおよびホスホクレアチン.化学シフト3.0ppm.エネルギー代謝産物.神経細胞の細胞質に存在する高エネルギーリン酸塩の予備形態。 クレアチンとホスホクレアチンの共鳴シグナルは分離できないため.MRSで総クレアチンレベルは影響を受けず.この代謝物は脳組織内で比較的一定である。 イノシトール（mI）：化学シフト3.5ppm.浸透圧調節に関与する神経膠のマーカー。 mIは神経膠細胞の代謝異常で増加し.肝障害や高血中アンモニア血症で減少することがある。 グルタミン酸（Glx）：化学シフト2.2または3.7ppm.グルタミンとグルタミン酸の複合体.グルタミン酸は興奮性アミノ酸で.アンモニアとグルタミン酸アンモニアを形成し.脳内のアンモニア代謝に関与し.興奮毒性作用を持つ。 乳酸（Lac）：化学シフト1.3または4.1ppm。嫌気性代謝.エネルギー需要の増加.および/または細胞の酸化的リン酸化の障害（例：低酸素性虚血性脳症.ミトコンドリア病.嫌気性解糖の亢進）の産物。 乳酸のピークは正常な状態では検出されない。
3 子供のMRSの特徴
子供の脳は成熟し続けるので.MRSによって明らかにされる脳のさまざまな代謝物は.年齢や脳の異なる部分によって異なります。 一般的な原則は.小児期に年齢が上がるにつれて脳が成熟するにつれて.NAAは徐々に増加し.Choは徐々に減少し.次第に安定した濃度に達するというものである。 一般に.左右の大脳半球の対応する部位の代謝物濃度に差はない[1]。
2.遺伝性大脳白質ジストロフィーにおけるMRSの診断価値
1.遺伝性大脳白質ジストロフィーは.大脳白質ジストロフィーとしても知られ.主に中枢神経系の白質を侵す進行性の遺伝性疾患群である。 中枢白質のミエリン鞘の異常発達またはびまん性損傷が特徴である。 その病理学的特徴から.異常な髄鞘の形成である髄鞘形成異常.髄鞘産生の低下である低髄鞘化.髄鞘の嚢胞変性である髄鞘海綿状変性に分けられる。
2.一般的な遺伝性脳白質ジストロフィーのMRSの特徴
2.1 X-連鎖性アドレノイルコジストロフィー（X-ALD）[2,3]：ペルオキシソーム病.X-連鎖性不可視遺伝性.男性病変を伴う。 この疾患は.ミトコンドリアにおける超長鎖脂肪酸の酸化的代謝障害と.神経組織および副腎への沈着をもたらす.アドレナリン白質ジストロフィー蛋白（ALDP）の機能障害に起因する。 超長鎖脂肪酸（VLCFA）は血漿や培養線維芽細胞で上昇する。 臨床像は.進行性の精神遅滞.運動退行.視聴覚障害.痙攣などの神経症状が支配的である。患者の約2/3は副腎皮質機能不全を有する。 典型的な発症部位は.側脳室三角形および脳梁圧の脳白質である。
2.2 ヘテロ接合性白質ジストロフィー（MLD）[4]：ライソゾーム貯蔵病.常染色体不可視。 アシルチオリパーゼAまたはアシルチオリパーゼA補酵素の活性低下により.脳の白質にスルファチジル脂質が異常に蓄積する。 臨床像は運動失調.運動抑制.知能低下.てんかんおよび精神症状である。 病変は側脳室前角.脳梁.脳深部白質に存在する。 病変部のMRSの特徴は.NAAの減少.ミエリン喪失とグリア細胞増殖によるmIの増加.Lacの増加である。 同時に.灰白質.視床.線条体でも同様の代謝異常が見られるが.白質ほど顕著ではない。
2.3 Globocellular Leukodystrophy (Krabbe disease, GLD)[5] :ライソゾーム貯蔵病.常染色体不可視遺伝。 この疾患は.ガラクトセレブロシドのセラミドとガラクトースへの分解を妨げるガラクトセレブロシド-β-ガラクトシダーゼという酵素の欠損によるものである。 臨床的には乳幼児期に発症することが多く.進行性の摂食障害.視覚および聴覚障害を伴い.晩年には脳の脱神経が起こる。 病変は主に小脳.深部灰白質核（視床と尾状核）.脳幹に存在する。 病変部位のMRSではChoとmIが顕著に増加し.NAA波形は減少する。
2.4 アレキサンダー病（AD）[6]：常染色体優性遺伝で.現在ではグリアフィブロネクチン遺伝子の欠損がガラス状の好酸球性物質の沈着を引き起こし.中枢神経系の白質領域に広範な脱髄と大頭症を引き起こすと考えられている。 臨床像は.運動知能の後退.額隆起を伴う大きな頭部.痙攣および運動失調である。 好発部位は前頭葉の白質異常であるが.大脳基底核や小脳も侵されることがある。 白質のmIは異常に上昇し（グリア細胞の過形成を示唆）.NAAは低下し.Lacは上昇し.Choは白質では正常であるが灰白質では著明に上昇する。
2.5 海綿状脳白質軟化症（CD）[6]：常染色体不可視遺伝。 アスパラギン酸アシルトランスフェラーゼの欠損によるN-アセチルアスパラギン酸の上昇。 主な臨床症状は.筋緊張低下.大頭.頸部勃起困難である。 病変は皮質下白質の弓状線維から始まり.徐々に深部白質に及ぶ。 病変部の白質ではNAAが異常に増加するのが特徴である。 その他の症状としては.Cho濃度の低下とmI濃度の上昇がある。
2.6 ペイメイ病（PMD）[4]：X連鎖性不可視遺伝。 プロテオリピドタンパク質1（PLP1）というタンパク質を制御する遺伝子の欠損により.タンパク質の過剰発現や発現低下が起こり.ミエリンの形成異常やオリゴデンドロサイトの死滅を引き起こす。 主な臨床症状は.筋緊張低下.眼振.運動発達遅延である。 脳の白質全体が病変に関与する。 病変部のMRSでは.ミエリン形成の重篤な障害を示唆するCho波が著明に減少または消失し.mIとCrは上昇するが.NAA波は正常またはわずかに低下する。 しかし.NAA.Cr.mIの絶対濃度が白質領域で有意に上昇していることを示唆する学者もいる[7]。
2.7 LBSL（Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord damage with hyperlactate）[8]：新しいタイプの脳白質疾患で.LBSL（Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord damage with hyperlactate）。 この疾患は3～16歳の間に発症する傾向があり.臨床的には感覚性運動失調と振戦が特徴で.青年期には遠位痙縮を伴い.症状は左右非対称であることもある。 病変は主に円錐体.後索.皮質脊髄路にみられる。 白質病変部のMRS検査では.NAA低下とLac上昇を認め.Cho上昇を認める患者もいる。
以上の一般的な大脳白質障害の研究から.大脳白質障害によって障害される大脳白質領域が異なることが示された。 CDを除き.ほとんどの白質脳症病変ではNAA値が低下し.Cho値とMI値が上昇し.一部の病変ではLac値が顕著なピークを示す。 病変が進行するにつれ.NAAの減少はより顕著になる。
3.ミトコンドリア脳筋症のMRSの特徴
1.ミトコンドリア脳筋症（ME）は.ミトコンドリア遺伝子の変異によるミトコンドリア酵素の機能障害とATP産生障害による多臓器障害である。 臨床像はミトコンドリア脳筋症であり.運動感覚障害.頭痛.筋緊張の変化.てんかん.筋力低下や骨格筋の溶解などの筋原性障害などの中枢神経系脳症状を伴う。 ミトコンドリア脳筋症は.心筋障害.聴覚障害.網膜色素変性症.糖尿病.低身長などの多臓器障害の症状を伴うことがある。
2.MRSとミトコンドリア脳筋症における乳酸
ミトコンドリア脳筋症は.ミトコンドリア呼吸鎖の欠陥により.代謝異常.ATP形成障害.組織における嫌気性解糖を引き起こし.特に脳や心筋などの高エネルギー消費組織や臓器で多量の乳酸を産生する。 MRSにおける乳酸ピークの存在は.ミトコンドリア脳筋症の特徴的な徴候となりうる[9,10]。
今回の研究では.ミトコンドリア脳筋症における代謝変化は形態学的変化に先行することが示唆されている[11]。 MRSによる高乳酸二峰性ピークの検出は.DWIで異常高信号が出現するよりも約2週間早く.したがってMRSはミトコンドリア脳筋症の早期診断に寄与する。 臨床的にミトコンドリア脳筋症が強く疑われ.ルーチンとDWIで有意な異常信号が認められない場合.MRSで異常乳酸ピークが検出されれば.ミトコンドリア脳筋症の診断に役立つ。
MRSはミトコンドリア脳筋症患者の脳脊髄液中の乳酸レベルを検出するためにも使用でき.ミトコンドリア脳筋症患者の脳内の代謝変化を非侵襲的にモニタリングすることができる。 これにより.脳脊髄液穿刺を繰り返すことによる侵襲性や合併症の可能性を回避することができる。 脳脊髄液中の乳酸ピークの存在は.ミトコンドリア脳筋症と他の疾患との鑑別診断において大きな価値がある[12]。
3.主要なミトコンドリア脳筋症におけるMRS所見
3.1 高乳酸血症および脳卒中様エピソード症候群（MELAS）を伴うミトコンドリア脳筋症におけるMRSの特徴：MELASは小児期に発症することが多く.突然の脳卒中.片麻痺.半盲.皮質失明.再発性発作.片頭痛.嘔吐などの臨床症状を呈する。
Feng Fengら[13]は.異なるエコー時間が病変領域の検出結果に及ぼす影響を検討した。 MELAS 7例中.1例はロングエコー(TE=144ms)MRSで病変部に乳酸は検出されなかった。 他の6例は短エコー時間（TE=35ms）を使用し.いずれも有意病変部に乳酸ピークを検出した。7例では有意病変部でNAA/Crが減少傾向を示した。 脳脊髄液MRSの3例でも乳酸ピークが認められた。
Mollerら[14]は.MRIで異常な脳領域とそうでない脳領域で代謝産物の違いを見出している。
MELAS患者では.MRI異常部位でLacが有意に上昇し.NAA.Glu.Ins.Crが有意に低下していたが.MRI異常のない脳部位では.Lacがわずかに上昇し.NAAとCrがわずかに低下していた。
He Danら[15]は.MELAS患者に対するMRSの応用に関するフォローアップ研究を行った。5人の患者がMRIで病変を示した領域でMRSを受けたところ.NAAピークがわずかに減少し.Lacピークが異常に高く.Choピークの有意な増加は認められなかった。 これらの患者のうち3人は経過観察された。 これらの患者のうち3人が経過観察され.4つの新たな病変部位が同定されたが.いずれもLacピークが異常に高値であった。 元の4つの病変部は.従来のMRIでは正常化した領域であり.Lacのピークはまだ完全には消失しておらず.軽度から中等度の上昇であった。NAA/Cr比は.対側のMRI陰性領域と比較して.MRI病変陽性領域でわずかに低かったが.Lac/Cr比は有意に高く.Cho/Cr比は変化しなかった
Yan Fengshanら[16]は.MRSで乳酸ピークを示したMELAS患者8人を調査した。 そのうち4人はアラニンピークを示した。
3.2 リー病におけるMRSの特徴：亜急性壊死性脳脊髄症としても知られている。 呼吸困難.痙攣.重度の運動発達遅滞などの臨床症状があり.乳幼児期に死亡することが多い。
Xiao Jiangxiら[17]は.Leigh病患者の神経学的障害を研究し.家族性症例における臨床的コントロールと早期介入の証拠を提供した。 視床と淡蒼球の異常信号領域でNAA/Crが減少し.Lac/Crが増加したことから.Leigh病患者の淡蒼球と視床では神経細胞の減少とグリア細胞の過形成という病理学的変化が存在することが示唆された。 視床では.MRI陰性群のNAA/Cr値は正常対照群よりも低かった。このことは.通常のMRIで異常が認められないにもかかわらず.淡蒼球でCho/Crが上昇し.視床でNAA/Crが低下していることは.代謝異常の存在を示唆し.リー病の早期診断が可能であることを示唆している。 の患者では.脳の白質と灰白質の両領域にLacの二峰性のピークが認められ.脳全体の代謝異常が示唆された。 さらに.Leigh病患者では.白質領域のChoピークが灰白質領域のChoピークよりも高いことから.白質領域での脱髄が顕著であることが示唆された。
結論として.ミトコンドリア脳筋症のMRS検査では.乳酸が上昇した脳組織に乳酸ピークが認められる。 初期脳梗塞.脱髄性病変.脳腫瘍など他の中枢神経系疾患でも乳酸ピークは認められるが.ミトコンドリア脳筋症の乳酸ピークは.MRIで異常信号のある脳領域に加え.MRIで病変のない脳領域.特に脳脊髄液領域でも検出されるのに対し.一般的な脳梗塞.脳腫瘍.脱髄性病変の乳酸ピークは病変部にしか検出されない。 これは重要な鑑別点である。
4.有機酸代謝障害
有機酸とは.アミノ酸.脂肪.糖の中間代謝で生成されるカルボン酸のことである。 有機酸代謝障害は.特定の酵素の欠乏によって引き起こされ.その結果.関連するカルボン酸やその代謝物が蓄積する。 臨床的には.嘔吐.代謝性アシドーシス.低血糖.昏睡などの形で急性に発症する患者もいれば.知的運動障害や痙攣などの進行性の神経障害を呈する患者もいる。
スペインの研究者[19]は.7人のグルタル酸尿症患者を調査し.そのうち4人は急性脳症を呈した。3人はMRS検査を受け.大脳基底核のMRS検査では.いずれもNAAとNAA/Cr比の減少が認められ.神経細胞の壊死が示唆された。 トルコの研究者[20]は.有機酸代謝異常症3例を含む代謝異常症患者19例についてMRSを検討した。カエデブドウ糖尿症1例では.MRSにより中枢神経系でNAA/Crの減少.Cho/Cr.ml/Cr.Glx/Crの増加が認められ.Lacピークと異常なメチルピークが認められた。 グルタル酸尿症I型1例では.MRSでNAA/Crの減少.Cho/CrとGlx/Crの増加が認められ.Lacピークは検出されなかった。 ヒドロキシグルタル酸尿症2型1例では.MRSでml/CrとGlx/Crの増加が認められ.NAA/CrとCho/Crに有意な異常はなく.Lacピークは検出されなかった。 有機酸代謝異常症における上記のMRSはすべて.神経細胞障害の証拠を示唆している。
V. アミノ酸代謝障害
アミノ酸代謝酵素の欠損は.関連するアミノ酸やその代謝物の異常蓄積や臓器障害を引き起こす可能性があり.肝臓.脳.腎臓の病変が優勢である。
Wang Kuntiら[21]は.高フェニルアラニン血症（HPA）の未治療の小児32人（男18人.女14人.生後33日～14歳）を調査した。 その結果.(i)MRSで7.36ppmにフェニルアラニン(Phe)波が認められ.Pheは脳組織に少ないため.MRSでもピークは低かった。 Phe波の存在はPheの脳内異常蓄積を示し.HPAの診断に役立つ可能性がある。 (2) HPA患児の血中-脳内Phe濃度は正の相関がある。 血中-脳内Phe濃度が正の相関を示すことから.血中Phe濃度さえコントロールできれば.ほとんどの症例で脳内Pheを良好にコントロールできることが示唆された。 (iii) 32例のうち.22例は生後4ヶ月以上であった。 血中および脳内Phe濃度は.4ヵ月以上の22例すべてにおいてIQと負の相関を示した。 重回帰分析の結果.脳内Phe濃度とIQの間にはより強い相関が認められた。 著者らは.HPA患者の脳内Phe濃度を非侵襲的かつ定量的に測定することで.HPA患児の脳障害の程度を理解するためにMRSを応用できると結論づけた。 トルコの研究者[22]はPKU患者を研究し.MRSでCho/Crのわずかな上昇とNAA/Crの正常範囲を認めた。
ドイツのEthoferら[23]は.中枢神経系のガンマ-アミノ酪酸（GABA）異化の障害であるコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（SSADH）の患者を研究し.4-ヒドロキシ酪酸（GHB）代謝物の体内蓄積をもたらした。 著者らはMRS法を適用し.患者の脳の白質と灰白質におけるGABA濃度が有意に上昇し.微量のGHBが存在することを発見した。
6.金属代謝障害
金属代謝障害は主に銅と鉄の代謝障害によるもので.その結果.銅と鉄が体外に排泄されず.中枢神経系や他の臓器に蓄積し.脳障害や多臓器機能障害を引き起こす。
Lou Haiyanら[24]は.臨床的に肝腫大（WD）と診断された12人の小児をMRSで調査し.次のことを明らかにした：1）病変部におけるNAA/CrおよびCho/Cr比の差は統計的に有意ではなかった。 肝腫大の影響を受けやすい側坐核と尾状核のNAA/Crは視床のそれよりも有意に低かったことから.側坐核と尾状核の神経細胞障害は重篤であることが示唆された。 (ii)NAA/Cr比の低下は.肝腫大患者のDWIで低信号であった病変で最も顕著であり.Cho/Cr比の上昇を伴っていた。この変化は.病理検査で見られた神経細胞の消失とアストロサイトの広範な増殖と一致していた。 本研究は.磁気共鳴DWIと波動スペクトル解析の組み合わせが.肝腫大における銅沈着時の微細構造と代謝の変化を評価するのに有効であることを明らかにし.銅排出療法の効果と病気の経過の予後を臨床的にモニターするための有効な観察方法を提供するものである。
ポーランドの学者Tarnackaら[25]は.新たにWDと診断された37人の患者を調査し.代謝の変化を評価するためにMRSを適用した。 この著者は.WDを臨床症状に応じて2群.すなわち.肝性（hWD）と神経性（nWD）に分け.正常対照群を設けた。 彼らの研究によると.中枢神経系ニューロンを有するWD患者はhWDでもnWDでもすべて.NAA/Crの低下をもたらす神経変性病変を有していた。 nWD患者はWDNRS（WD患者の神経機能スコア）を用いて神経機能を評価し.hWD患者はWDHRS（WD患者の肝機能スコア）を用いて肝機能を評価した。 著者らは.nWD患者とhWD患者において.臨床的パフォーマンス機能スコアが淡蒼球NAA/Cr比と負の相関があることを見出した。
Shawleyら[26]は.脳（主に淡蒼球の黒質赤核）に異常な鉄塩沈着を伴う神経変性疾患である常染色体劣性遺伝性疾患であるHallervorden-Spatz症候群（HSS）のMRSの特徴を報告した。 著者らは.MRSで淡球領域のNAAが減少し.右のNAA/Cr比が顕著に低下していることから.この領域での神経細胞の著しい病変が示唆されることを発見した。
VII.リソソーム沈着症
リソソームとは.その中にさまざまな加水分解酵素を含む小器官である。 ライソゾーム酵素が欠損すると.スフィンゴ脂質.糖タンパク質.アミノグルカンなどが適切に分解されなくなり.細胞毒性や脳や他の臓器の機能障害を引き起こす。
Qin Chengweiら[27]は.ムコ多糖蓄積症II型（MPS-II）の小児の頭部のMRSを調べた。 著者らは.MRS関心領域のmlピークは軽度から中等度上昇.Choピークは軽度上昇.NAAとCrピークは正常.Lacピークは認められず.隣接する帯状回に異常波スペクトルは認められなかった。 この小児のMRSは酵素補充療法から6ヵ月後に再検査されたが.疾患進行の徴候は認められなかった。 著者らは.この疾患のMRSにおけるmlピークは.脳におけるMPS蓄積の程度を評価できると結論づけた。
Ren Aijunら[28]は.小児期および小児後期のneuronal waxy lipofuscin deposition disease（NCL）におけるMRSの発現について研究した。 著者らは.発症から6年後のNCL患者1人のMESを調べたが.NAAピークは検出されず.Cho/Crピークは有意に低下し.mlピークは顕著に上昇した。2.3.4.5年の経過でMRSを受けた乳児期後期のNCL患者4人の小児では.対応するNAA/Cr値が徐々に低下し.Cho/Crの変化は重要ではなかった。 著者らは.NCL患者の中枢神経系では.神経細胞の喪失が多く.NAA値が低下していると結論づけた。 NCLの末期でさえ.NAAは検出されず.重度の神経細胞喪失を示す。 この小児ではmlが有意に上昇しており.脳内のグリア細胞の増殖が激しいことを示している。 著者らは.NAA値は病気の進行とともに徐々に減少し.ChoとCrは最初に増加し.後に減少し.mlのピークと乳酸のピークは徐々に減少すると結論づけた。
Mochelら[29]は遊離シアル酸蓄積症の患者6人を調査した。 この患者は尿と脳脊髄液中の遊離シアル酸が有意に上昇し.MRIでは白質ミエリン産生が低く.MRSでは脳脊髄液中のNAAが有意に上昇した。 <結論＜br /＞ MRSは小児の代謝異常の研究に広く用いられている。 小児の遺伝性代謝疾患のスペクトルは広く.臨床症状は複雑で多様であるため.MRSの応用は病歴.徴候.中枢神経系の画像診断と組み合わせて.より価値のある情報を提供する必要がある。 技術の進歩.MRI装置の改良.磁場強度の向上により.MRSは将来.小児の遺伝性代謝疾患の診断に.より価値ある情報を提供すると考えられる。