セタペネミド錠の使用方法 – キラースペシャリスト

承認日
セタペネミド錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬品名】錠剤］

一般名：セタペネミド錠

販売名：Epidaza® （エピダザ）

英語名：Chidamide Tablets
羽生ピンイン: Xidaben’an Pian
原材料名

本製品の主成分は「千手千眼美杏」です。

化学名：N-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-［N-［(E)-3-(3-ピリジル)アクリロイル］アミノメチル］ベンズアミド

化学構造式。

分子式：C22H19FN4O2

分子量：390.42
特徴】.

本製品はオフホワイトの錠剤です。

効能・効果] 薬物療法

Cetapenemide錠は.少なくとも1回の全身化学療法を受けたことのある再発・難治性の末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）患者を適応症としています。本適応症は.単一群の臨床試験による客観的寛解率の結果に基づき.条件付きで承認されました。本製品を投与した場合の長期生存率に関する有益性は証明されておらず.無作為化比較デザインによる確認臨床試験が進行中です。

仕様
5mg

用法・用量］

本製品は.経験豊富な医師の指導のもとで使用してください。
お薬の情報
セタペネム錠は経口用であり.成人には1回30mg（6錠）を週2回.3日以上の間隔（月と木.火と金.水と土など）で.朝食後30分以内に服用することが推奨されています。病勢が進行していない場合.または忍容性のない副作用が発現していない場合は.投与を継続することが推奨されます。

モニタリングと用量調節
本剤投与前に血液検査を実施し.絶対好中球数≧1.5×109/L.血小板数≧75×109/L.ヘモグロビン≧9.0g/dLを満たす必要がある。本剤投与中は.通常毎週定期的に血液検査を行う。
投与中の副作用を考慮し.医師は投与量を調節し.中止・減量・対症療法を行うこと。血液学的および非血液学的な副作用に対する用量調節の原則を以下に示します。
血液学的副作用の管理および投与量の調節
グレード3または4の好中球減少症（好中球数 <1.0 x 109/L）が発生した場合は.本剤を中止する。 38.5℃以上の体温を伴うグレード3の好中球減少症.またはグレード4の好中球減少症がある場合は.G-CSFなどのサイトカイン療法を行う必要があります。血液検査は定期的（隔日又は週2回以上）に行い.絶対好中球値が1.5×109/L以上に戻ったことを2回の連続した検査で確認できれば治療を継続できる。前回の副作用がグレード3の場合は.元の投与量又は20mg/doseに減量して再開できる。前回の副作用がグレード4の場合は.再開する際に20mg/doseに減量すること。
グレード3又は4の血小板減少症（血小板数50.0×109/L）に対しては.本剤を中止し.インターロイキン11又はトロンボポエチン（TPO）を投与し.血小板数25.0×109/L又は出血傾向がある場合は成分輸血を考慮する。血液検査を定期的（隔日又は週2回以上）に行い.血小板が75.0×109/L以上に回復し.2回の連続検査で確認できれば.本剤の投与を継続できる。前回の副作用がグレード3の場合.本剤の再開時には元の用量又は20mg/doseに減量した用量で.前回の副作用がグレード4の場合.本剤の再開時には20mg/doseに減量して投与する。
グレード3又は4の貧血（ヘモグロビンが<8.0g/dLに減少）：本剤を中止し.エリスロポエチン（EPO）で治療し.ヘモグロビン<5.0g/dLになったら成分輸血を行う。血液検査を定期的（隔日又は週2回以上）に行い.ヘモグロビンが9.0g/dL以上に回復したことを2回の連続した検査で確認できれば.本剤の投与を継続できる。前回の副作用がグレード3の場合.本剤の再開時には元の用量又は20mg/doseに減量した量を使用できる。前回の副作用がグレード4の場合.本剤の再開時には20mg/doseに減量して使用する。
上記の血液学的副作用に対する管理及び減量後.グレード4の血液学的副作用又は38.5℃以上の体温を伴うグレード3の好中球減少が再び発現した場合には.投与を中止すること。
非血液性副作用の管理および投与量の調節
グレード3の非血液学的副作用が発現した場合には.投与を中止し.対症療法を行うこと。なお.シダベンジアミドは.副作用がグレード1以下に回復した時点で投与を再開することができるが.投与量は20mg/回に減量すること。減量後.再びグレード≧3の副作用が発現した場合は.シダベンジアミドの投与を中止すること。
投与中にグレード4の非血液学的副作用が発現した場合は.投与を中止すること。
特殊な集団
肝障害及び腎障害のある人への使用に関する情報が不足しています。

副反応】について］

PTCL患者におけるcetapenem錠剤単剤の安全性データは.主に主要な単群オープン第II相臨床試験（n=83）および探索的単群オープン第II相臨床試験（n=19）から得られています。 PTCLの主要な第II相臨床試験では.30mgを週2回投与し.平均投与期間は4.4カ月（範囲：<1カ月～37.4カ月以上）.6カ月以上投与した患者は16人（19.3%）.1年以上投与した患者は8人（9.6%）であった。 PTCLの探索的第II相臨床試験では.両群とも30mg/doseと50mg/doseをそれぞれ週2回投与し.2週間の連続投与後に投与を中止して1週間の休薬期間を設けました。本試験における全患者の平均治療期間は7.6ヵ月（範囲：<1ヵ月～52.1ヵ月以上）であり.6ヵ月以上治療した患者は3例（15.8%）.1年以上治療した患者は2例（10.5%）であった。
よくある副作用
臨床試験で認められた主な副作用は.血小板数減少.白血球数または好中球数減少.ヘモグロビン減少などの血液学的副作用.倦怠感や発熱などの全身性副作用.下痢.吐き気.嘔吐などの胃腸性副作用.食欲低下.低カラオケ血症などの代謝および栄養に関する副作用.その他の副作用.などであった。めまい.皮膚の発疹など。
表1に.セダールベンクラミド錠PTCLの探索的臨床試験および主要な第II相臨床試験における1％以上の発生率の有害事象を示す（本剤との因果関係は考慮されていない）。
表1 セダールベンクラミド錠PTCLの第II相臨床試験における有害事象の発現状況（発現率1％以上
有害事象ピボタル試験（N=83）探索的試験（N=19）全レベル
症例数(%) Grade 3/4*
症例数(%) 全レベル
症例数(%) レベル 3/4*
症例数(%)臨床検査血液検査血小板数減少42 (50.6)18(21.7)9 (47.4%)6 (31.6)白血球数減少33 (39.8)11 (13.3)5 (26.3%)2 (10.5)neutrophil count減少18 (21.7)9 (10.8)1 (5.3)1 (5.3) Hemoglobin concentration トランスフェラーゼ上昇7 (8.4)2 (2.4)0 (0.0)0 アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇6 (7.2)1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 血液クレアチンホスホキナーゼ上昇5 (6.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 アミノ基転移酵素上昇4 (4.8)1 (1.2)1 (5.3)0 (0.0) 1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)血中ミオグロビン上昇1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 血中リン低下1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 ECG QTc間隔延長11 (13.3)1 (1.2)2 (10.5)0 (0.0)
尿検査
尿蛋白4 (4.8)0 (0.0)1 (5.3)0 (0.0)尿糖1 (1.2)0 (0.0)1 (5.3)0 (0.0)尿ビリノゲン1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 免疫血液免疫グロブリンG低下1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0) 血液免疫グロブリンG上昇1 (0.0)0.0 0.0 1.2)0 (0.0)0(0.0)全身状態異常8 (9.6)0 (0.0)3 (15.8)0 (0.0)発熱7 (8.4)0 (0.0)4 (21.1)0 (0.0)疲労3 (3.6)0 (0.0)0(0.0)0 周辺浮腫2 (2.4)0 (0.0)1 (5.3)1 (5.3)軟部組織炎1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)胃腸系障害下痢7 (8.4)0 (0.0)1 (5.3)0 (0.0)Nausea7 (8.4)0 (0.0)2 (10.5)0 (0.0)Vomiting4 (4.8)1 (1.2)1 (5.3)0 (0.0)Oralulcers1 (1.2)0(0.0) 栄養障害食欲不振7 (8.4)2 (2.4)1 (5.3)0 (0.0)Hypokalemia5 (6.0)0 (0.0)0 (0.0)0 低カルシウム血症2 (2.4)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 低蛋白血症1 (1.2)0 (0.0) (0.0)0 心臓疾患心嚢水6 (0.0)0(0) 7.2)0 (0.0)2 (10.5)0 (0.0)感染症及び伝染病肺炎5 (6.0)1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 上気道感染症3 (3.6)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 副鼻腔炎2 (2.4)0 (0.0)0 (0.0) 0.0 (0.0) 慢性副鼻腔炎2 (2.4)0 (0.0) 0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Respiratory tract infection1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)そう痒症1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)神経障害めまい3 (3.6)0 (0.0)0 (0.0)0 眠気1 (1.2)1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 頭痛1 (1.2)1 (0.0) 感作性1 (1.2) 0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 Upper airway obstruction1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain1 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)1 (1.2)0 (0.0)0 ( 0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 * 米国国立がん研究所（NCI）CTC-AEによるものである。V3.0基準採点。

重篤な有害事象
セタペネミド錠の主要な第II相臨床試験83例中.7例（8.4%）に8件の重大な有害事象が発生し.そのうち白血球数増加.心臓突然死.血小板数減少.乳酸アシドーシス.腸管穿孔.右足指壊疽がそれぞれ1例に発生し.そのうち3例（心臓突然死.乳酸アシドーシス.腸管穿孔）は致死的転帰に至りました（参照）。 1名は左肺炎と右腋窩リンパ節腫脹で死亡した。探索的第Ⅱ相臨床試験の19名の患者のうち.1名（5.3％）が血小板減少症と発熱の両方を経験しました。
本剤の投与中止に至った有害事象について
セダルベンクラミド錠の主要な第II相臨床試験参加患者83名のうち.14名（16.9%）が有害事象によりセダルベンクラミド錠の投与を中止しました。中止理由は.血小板数減少3例（3.6%）.白血球数減少及び肝機能異常各2例（2.4%）.食欲低下.腸管穿孔.咳・痰.肺感染及び腎不全.乳酸アシドーシス.眠気及び白血球数増加各1例（1.2%）であった。探索的第Ⅱ相臨床試験において.19例中.3例（15.8%）が有害事象によりセタペネミド錠を中止し.うち2例は2つの有害事象が同時に発生したため中止となりました。投与中止の理由は.血小板数の減少が2例（10.5％）.白血球数の減少.尿蛋白陽性.右下肢浮腫が各1例（5.3％）であった。
用量調節につながる有害事象
セタペネミド錠の主要な第II相臨床試験83例のうち.有害事象による用量調節を行ったのは6例（7.2%）で.グレード3の血小板数減少3例（3.6%）.グレード3の白血球数減少2例（2.4%）.グレード2の倦怠感.グレード2の食欲低下.グレード4の白血球数減少.グレード4の好中球数減少およびグレード4の血小板数減少が認められました。が各1例（1.2％）減少した。 1名には25mgに調整し.3回投与後に30mgに増量.他の5名には20mgに調整し.試験終了まで投与を継続した。

禁忌事項]。

本剤は.シダベンジアミド又はその成分に対して過敏症の患者.妊娠中の女性及び重篤な心不全［ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIV心不全］のある患者には禁忌とされている。

注意事項]をご覧ください。
一般的な注意事項
血液学的副作用
セタペネミド錠の投与により.血小板数減少.白血球数減少.ヘモグロビン濃度減少等の血液学的副作用があらわれることがある。 PTCLに対するセダルベンクラミド錠の単剤療法の探索的かつ重要な第II相臨床試験（n=102）において.血小板数の減少が51例（50.0%）.白血球数の減少が38例（37.3%）.好中球数の減少が19例（18.6%）.ヘモグロビン濃度の低下が9例（8.8%）で起こりました。このうち.グレード3以上の血小板減少.白血球減少.好中球減少及びヘモグロビン濃度減少は.それぞれ24例（23.5%）.13例（12.7%）.10例（9.8%）.5例（4.9%）に認められた（詳細は【副作用】表1参照）。
最初の血液学的副作用の約75％は.投与後6週間以内に発生しました。薬剤投与期間中は.週1回の定期的な血液検査が推奨されます。
グレード3以上の血液学的副作用が発現した場合には.対症療法及び投与を中断し.少なくとも隔日で定期的に血液検査を行い.関連する血液学的副作用が投与条件まで回復した時点で投与を再開できる（詳細は「［用法・用量］血液学的副作用の管理及び用量調節」の項を参照）。
肝機能の異常
PTCLに対するセタペネム錠の単独療法の探索的かつ重要な第Ⅱ相臨床試験（n=102）において.一部の患者で肝機能検査値異常が認められ.γ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GGT）上昇7例（6.9%）.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇6例（5.9%）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇5例（4.9%）などでした（図2）。 AST）.ビリルビン上昇1例（1.0％）であった。これらの異常はほとんどがグレード1〜2であり.グレード3の異常はγ-GGT上昇が2例（2.0%）.ALT上昇とAST上昇が各1例（1.0%）であった。
本剤投与前に.γ-GGT.ALT又はAST >が正常上限の2.5倍の場合は.投与を差し控え.当該指標が正常値に低下してから本剤の最初の投与を行うことが推奨される。投与期間中は少なくとも3週間ごとに肝機能関連指標の検査を行い.グレード3以上の肝機能指標の異常が発現した場合には.副作用が1以下又は投与前のレベルに回復するまで投与を中止し.対症療法を行うとともに肝機能指標の検査頻度を増やし.投与再開時には減量する（詳細は【用法・用量】非血液性副作用の管理及び用量調節の項を参照）。
肝機能障害者を対象とした試験は実施されていない。中等度/重度肝障害のある患者には注意して服用する必要があります。
腎機能異常
PTCLを対象としたセタペネム錠剤の探索的かつ重要な第II相臨床試験（n=102）において.一部の患者でグレード1または2の腎機能検査値異常が認められ.蛋白尿5（4.9%）.尿糖陽性2（2.0%）.血中クレアチニン上昇1（1.0%）などがありましたが.いずれも1週間から2週間で改善されました。
本剤投与中は.少なくとも3週間に1回は腎機能検査指標を検査し.腎機能検査指標にグレード3以上の異常が認められた場合には.本剤の投与を中止し.副作用が1以下又は投与前レベルに消失するまで対症療法を実施するとともに関連する腎機能検査の頻度を高め.本剤投与再開時には用量を減量する（詳細は【用法及び用量】血液以外の副作用の管理及び用量調節の項を参照）。
腎障害者を対象とした試験は実施されていない。中等度/重度腎障害のある患者には慎重に服用する必要があります。
特別な注意事項
心臓突然死
PTCLピボタル第Ⅱ相臨床試験において.複数コースの放射線治療と化学療法を受けた後に再発したNK/T鼻腔型の患者が.本剤投与前に高熱と両腕の腫れが徐々に悪化し.本剤3回投与後も高熱と両腕の痛みの強い腫れが持続.息切れが突然発現・悪化し.5時間後に呼吸・心停止となり.心臓突然死の高い確率で起こると分析されました。関連する試験データがないため.死亡と本製品の投与との関係を判断することはできません。本剤投与中は.心電図.心臓超音波等の心臓の安全性に関する指標を定期的にモニタリングすること。
QTc間隔の延長
PTCLに対するセタペネム錠の単独療法を対象とした探索的かつ重要な第Ⅱ相臨床試験（n=102）において.QTc間隔の延長が13例（12.7%）に認められ.そのうち12例（11.8%）がグレード1～2で.1例（1.0%）がグレード3であった。これらのQTc延長の多くはエピソード的なものであり.臨床症状を伴うものではなく.シダベンジアミド投与終了までにQTc異常のあった患者のほとんどが正常値の範囲に戻りました。本剤と類似の作用機序を有する薬剤では.重篤なQTc間隔延長が報告されており.本剤の初回投与前にカリウム.カルシウム.マグネシウムの血液検査に異常があった場合は.当該マーカーが正常に戻ってから投与することが推奨されています。本剤投与中は.3 週間毎に心電図検査及び電解質検査を行うことが望ましい。 QTc >500msの場合.投与を中止し.心電図検査の頻度を増やし.異常が消失又は除外されて投与を再開する場合には減量する（詳細は「用法・用量」非血液系副作用の管理及び用量調節の項を参照）。 QTc間隔延長の既往歴のある患者.先天性QT延長症候群の患者.抗不整脈薬やQTcを延長する可能性のある他の薬剤を服用中の患者.または循環器専門医と相談の上.本製品を慎重に使用すること。
心嚢液
PTCLの主要な第II相臨床試験および探索的第II相臨床試験において.合計102名の患者さんに.臨床症状を伴わない少量または極少量の心嚢液貯留が観察されました（7.8%）。類似の作用機序の薬剤で重篤な心嚢液貯留が報告されており.本剤投与中は心嚢液貯留のモニタリングのために6週間ごとに心臓超音波検査を実施することが推奨されます。より重篤な異常が認められた場合は.異常が消失するか除外されるまで.心臓超音波検査の頻度を増やし.循環器専門医と相談の上.本剤を中止すること。投与再開の際は.減量して対応すること（詳細は「【用法・用量】非血液性副作用の管理及び用量調節」の項を参照）。
感染症
PTCLに対するcetapenem錠剤の単独療法を対象とした探索的かつ重要な第II相臨床試験（n=102）において.グレード3の肺感染症1例を含む14例（13.7%）に感染症関連の有害事象が発生しました。本剤投与中は.呼吸器.尿路.皮膚等の各系統における発熱や感染症状の発現に注意し.症状が発現した場合には.速やかに適切な検査や対症療法を行うこと。
血栓症
PTCLを対象としたセタペネム錠剤の単独療法に関する探索的かつ重要な第II相臨床試験（n=102）において.1名の患者さんにグレード1の静脈血栓症の有害事象が発生しました。静脈血栓症と本剤投与との関係は明らかでない。本剤と類似の作用機序を有する薬剤では.血栓塞栓症を引き起こすことが報告されており.本剤投与中は血栓症の可能性に注意することが推奨されます。血栓症に関連する徴候や症状が現れた場合には.迅速な診断と治療が必要であり.本製品の継続または中止は.複数の状況を総合的に判断して.医師が決定することができる。活動的な出血.吐血.喀血または新たな血栓性障害のある患者への使用は避けてください。本剤投与中は.凝固に影響を与える薬剤の併用は避けてください。
男性生殖器への影響
動物実験では.シダベンジアミドが雄ラットの精子密度を減少させることが示されており.本製品が男性の生殖機能に何らかの影響を及ぼす可能性が示唆されています。男性患者は.本剤投与中および投与後3カ月間は生殖計画を立てることを避けてください。

妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊婦へのセタペネム錠の使用に関する試験は実施されていない。ラットを用いた生殖毒性試験の結果.シダベンジアミドはヒトの約2倍量に相当する量の妊娠雌ラットに母性毒性を示し.胎児発育遅延.内臓・骨格変異の増加.死産数の増加.産後損失の増加.胎児の奇形出現などが認められ.動物胎児の発生に毒性があることが示唆されています。
シダベンジアミド錠は.妊娠中は禁忌である。妊娠中に本剤を服用した場合.または本剤投与中に妊娠した場合.胎児に影響を及ぼす可能性があることを患者に説明する必要があります。妊娠可能な年齢の女性には.シダベンジアミド錠の治療中は妊娠を避けるよう助言する必要があります。
授乳中の女性
本製品がヒトの母乳を通じて分泌されるかどうかは不明である。授乳中の女性は.本製品による治療を受けている間は授乳を中止することが推奨されます。

小児用】について］
セタペネム錠の18歳未満の患者における有効性及び安全性は検討されていないため.推奨されない。

老人用］。
T細胞リンパ腫患者33名を対象とした薬物動態試験において.高齢者（65歳以上）ではピークまでの時間が短く.消失半減期が長く.吸収ピーク濃度および曝露量が増加する傾向が認められたが.統計学的な差は認められなかった。母集団薬物動態解析の結果，cidabendiamideの薬物動態挙動に年齢は有意に影響しないことが示唆された。医師は.高齢の患者さんの複合的なプロファイルに応じて.患者さんの投与を指導したり.投与量を調整したりすることができます。

[薬物相互作用］。
シダベンジアミドを用いたヒトでの正式な薬物相互作用試験は実施されていません。
In vitroの試験において.シダベンジアミドによるヒト肝ミクロソームCYP450酵素の主要なサブタイプの有意な直接阻害は認められていない。 CYP1A2.CYP2B6.CYP2C9.CYP2C19およびCYP2E1の直接阻害のIC50値はいずれも30 μM以上であり.CYP2C8.CYP2D6.CYP3A4（基質としてテストステロン）およびCYP3A4（基質としてミダゾラム）の直接阻害のIC50値はそれぞれ4.33, 14.9, 6.27 and 2.8 μMであった。 6.27および2.8 μMであり，本剤の臨床推奨用量における定常状態のピーク濃度（0.14 μM）よりも高い値を示した。
ヒト肝細胞を用いたin vitro CYP450酵素誘導アッセイでは.0.1 μMでCYP3A4およびCYP1A2の誘導は認められませんでした。 0.5 および 3 µM の濃度では.CYP1A2 に対する誘導効果は陽性対照のそれぞれ約 30.2-41.7% および 67.74-84.9% であり.CYP3A4 には影響を与えませんでした。
非小細胞肺癌を適応症としてパクリタキセル及びカルボプラチンと併用した第Ib相臨床試験において.パクリタキセル（CYP3A4の基質）のin vivo薬物動態パラメータに対するsitapentineの有意な影響は認められず.パクリタキセル又はカルボプラチンのin vivo動態パラメータに対するsitapentineの有意な影響も認められませんでした。

[薬物の過剰摂取】です。］
シダベナミドの過剰摂取によって起こりうる症状は不明であり.シダベナミドの過剰摂取に対する特別な治療法はありません。過量摂取の場合は.胃洗浄などの対症療法および支持療法を専門医が行うこと。

臨床試験】について］
再発・難治性PTCLに対するシダベナミド錠の単剤療法として.探索的単群オープン多施設共同第II相試験と.重要な単群オープン多施設共同第II相試験の合計2つの臨床試験が実施されました。
探索的第II相試験では.PTCL患者19名を1回30mg投与群（N=9）と1回50mg投与群（N=10）に分け.両群とも週2回の投与で.病勢進行または忍容できない副作用が発現するまで2週間投与後に1週間中止するレジメンを採用しました。本試験の主要評価項目は.客観的寛解率（ORR）でした。寛解には.完全寛解（CR）.完全寛解未確立（CRu）.部分寛解（PR）が含まれます。有効性の評価は.NCCN2008年版が推奨する非ホジキンリンパ腫の国際ワークショップ反応基準（IWC）を用い.治験責任医師の評価により6週間間隔で実施しました。
PTCL患者様83名を対象とした第II相臨床試験において.シダベンジアミド錠30mgを週2回.進行または忍容性のない副作用が発現するまで単剤で投与しました。登録された患者のうち.79名が有効性評価の対象基準を満たす病理診断を受けていた。本試験の主要評価項目はORRであり.寛解にはCR.CRu.PRが含まれる。有効性評価は6週間ごとに行われ.主にリンパ節および臓器病変のIWC基準に基づいている。また.皮膚病変の評価も追加され.最大皮膚病変6つを選び.最大ドレープ径の積の合計（SPD）で評価し.最終的にリンパ節・臓器病変と皮膚病変と合算して評価することになりました。主な有効性指標であるORRは.独立した監査結果に基づき.治験責任医師と独立した専門委員会がそれぞれ評価した。
PTCL探索的第II相試験およびPivotal第II相試験のベースライン特性および主要な有効性結果をそれぞれ表2および表3に示します。
表2 PTCL第II相臨床試験における患者さんのベースライン特性
プロジェクト探索的第Ⅱ相試験ピボタル第Ⅱ相試験
(N=79) 30mg (N=9) 50mg (N=10) 性別, n (%)
男性 6 (66.7)8 (80.0)53 (67.1)
女性3 (33.3)2 (20.0)26 (32.9) 年齢(歳)
中央値（範囲） 53 (38-77)52 (29-71)53 (20-77) ECOGスコア.n（%） 08 (88.9)3 (30.0)28 (35.4) 11 (11.1)7 (70.0)50 (63.3) 20 (0.0)0 (0.0)1 (1.3) 最初の診断からの時間（年） 1．
中央値（範囲） 1.5 (0.2-8.1) 1.1 (0.2-2.5) 1.1 (0.1-9.1) PTCLサブタイプ.n (%) PTCL非特異的 9 (100.0) 10 (100.0) 23 (29.1) NK/T細胞リンパ腫.鼻部 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (20.3) 間葉性大細胞リンパ腫 0 (0.0)0 (0.0)16 (20.3)
血管免疫芽細胞腫 T細胞リンパ腫
0 (0.0)0 (0.0)9 (11.4)
その他 0 (0.0)0 (0.0)15 (19.0) 化学療法歴のあるレジメン数（件）
中央値（範囲） 3 (2-5)2 (1-6)3 (1-9)

表3 PTCL第Ⅱ相臨床試験における有効性評価結果
プロジェクト探索的第Ⅱ相試験ピボタル第Ⅱ相試験 30mg
(N=9) 50mg
(N=10) 調査員
(N=79) 第三者評価
(N=79）寛解率.n（%）CR1 (11.1)1 (10.0)8 (10.1)7 (8.9)CRu0 (0.0)1 (10.0)3 (3.8)4 (5.1)PR0 (0.0)1 (10.0)12 (15.2)11 (13.9)ORR (CR+CRu+PR)1 (11.1)3 (30.0) 23 (29.1)22 (27.8)95% 信頼区間 0.3-48.26.7-65.219.4-40.418.3-39.0 寛解期間(月) 中央値
範囲 58.7
(58.7+)#14.5
(8.5-57.4+)#9.9
(1.1+-40.8+)#*95% 信頼区間/4.9-24.13.7 – 16.1 注: #: 「+」はデータが打ち切り.すなわち集計時にエンドポイントイベントに到達していないことを示す（2014年6月時点の統計値）
注：#：「+」はデータが打ち切られていること.すなわち集計時にエンドポイントイベントに到達していないことを示す（2014年6月時点の統計）。
*この指標は.第三者によるレビューを受けていません。

本製品は.条件付き承認プロセスにより販売登録が承認されたため.その後.長期生存のエビデンスや標準化学療法と比較した無作為化比較試験の結果など.さらなる臨床試験データの提出が必要となります。国家食品薬品監督管理局は.毎年更新された試験情報を評価し.必要な更新を指導に反映させる予定である。

薬理学・毒性学
薬理学・毒性学
薬理効果
ベンズアミド型ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）アイソフォームの選択的阻害剤で.主にクラスI HDACのサブタイプ1.2.3およびクラスIIbのサブタイプ10を標的とし.腫瘍のエピジェネティック機能異常に対して調節作用を発揮する。 Cidabenamideは.関連するHDACアイソフォームを阻害してクロマチンヒストンのアセチル化レベルを増加させることによりクロマチンリモデリングを誘発し.複数のシグナル伝達経路を標的とした遺伝子の発現変化（すなわちエピジェネティック変化）により.腫瘍細胞周期を阻害してアポトーシスを誘導し.細胞性免疫に対して全体的に調節活性を持っています.NK細胞および抗原の誘導と発現を増強させます。また.生体の細胞性免疫に対して全体的な調節作用を有し.ナチュラルキラー（NK）および抗原特異的細胞傷害性T細胞（CTL）を介した腫瘍の殺傷を誘導・増強する作用があります。また.エピジェネティックな制御により腫瘍幹細胞の分化を誘導し.腫瘍細胞の上皮間葉型表現型変換（EMT）を逆転させる可能性があり.薬剤耐性腫瘍細胞の薬剤に対する感受性回復や腫瘍の転移・再発を抑制する役割を担う可能性を秘めています。
毒性試験
一般毒性：単回投与毒性試験の結果.マウスにおける経口投与時の最大耐量（MTD）は5 g/kg以上.イヌにおける単回経口投与時の最大非致死量は0.25 g/kgであることが示された。
SD系ラットにcidabendiamide（1.5, 4.5, 13.5 mg/kg）を6カ月間（4回の投与と4週間の回復期間）及びビーグル犬に6カ月間（0.5, 1.5, 4.5 mg/kg）を経口投与した結果，胃腸反応，白血球系数低下，眼球障害，扁桃炎が認められた（図3）．白内障様の病理変化.心電図STセグメントの延長.血糖値の上昇.肝細胞のグリコーゲン貯蔵量の減少が.少なくとも1つの動物種で毒性作用として観察された。中等量および高用量（すなわちヒトの実際の曝露量より多い）を投与した動物では.赤血球系の減少.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の増加.脾臓および胸腺の萎縮.局所心筋壊死および炎症細胞浸潤.消化管打撲および出血.精巣精子細胞および卵巣卵子の発達および成熟障害.慢性前立腺炎.慢性炎症細胞浸潤.膀胱プラズマ層における炎症性細胞の増加などの毒性反応.そして.膀胱漿液層における炎症細胞浸潤が認められた。間質性腎炎などの毒性反応。投与中止1ヵ月後.ラットの間質性腎炎を除き.これらの異常はすべて回復した。ビーグル犬における NOAEL は 0.5 mg/kg であり.これは 70 kg のヒトにおける 1 回の投与量 20 mg に相当する。ラット試験で NOAEL は得られなかった。
遺伝毒性：シダベンジアミドは微生物復帰突然変異試験.ほ乳類培養細胞染色体異常試験およびげっ歯類小核試験において遺伝毒性を示さなかった。
生殖毒性：一般生殖毒性試験において.ラットにシダベンジアミドを経口投与すると.雄の精子密度が減少したが.他の生殖関連指標に有意な異常は認められなかった。ラットを用いた受胎後6日の生殖毒性試験の結果.4.5及び13.5mg/kg群では妊娠ラットの体重及び摂餌量の減少により母体毒性が.13.5mg/kg群では成長遅延.内臓及び骨格の変動増加.一部の動物で死産.分娩後損失及び胎児の外観異常が認められ胚-胎児毒性が確認されました。ヒトの1回投与量（30 mg）の約1/2であるNOAELレベルでは.妊娠ラット.胚.胎児の発育への影響は認められず.がん患者への長期使用で妊娠可能な個体への毒性リスクが示唆されました。
発がん性：発がん性試験は実施されていない。

薬物動態] 薬物動態
吸収量
T細胞リンパ腫患者33名を対象に.cetapenemの薬物動態プロファイルを調査・解析した。シダベンジアミド錠30 mgを食後に単回経口投与したときの生体内平均ピーク到達時間（Tmax）は約4時間.平均血漿中ピーク濃度（Cmax）は約60 ng/mL.平均薬物時間曲線下面積（AUC0-t）は約660 ng×h/mL 及び平均終末排出半減期（t1/2_z）は約17時間であった。表4は.セダルベンクラミド錠30mgを食後に単回経口投与した33名の平均薬物動態パラメータを示したものである。
表4 シダベンジアミド錠剤の食後単回投与時の薬物動態パラメータ
Tmax
hCmax ng/mLAUC0-t h×ng/mLAUC0-∞ h×ng/mLMRT0-t

ht1/2_z
hVd/F
LCL/F
L/h 平均 3.959.6658.5765.814.916.71210.053.0 標準偏差 3.547.0383.9435.15.48.4832.139.9
T細胞リンパ腫患者19例を対象に.cetapenem錠30 mgを複数回連続経口投与した際の薬物動態の挙動を評価した。 AUC0-t値は単回投与に比べ8回目以降に平均1.8倍増加し，その差は統計学的に有意であった（p<0.01）。本剤の複数回連続投与による生体内曝露量の増加と.本剤の有効性及び／又は安全性との関係は不明である。
進行性固形癌およびリンパ腫の患者21名を対象に.cetapenem錠剤の異なる用量の経口投与による薬物動態プロファイルを調査・解析した。シダベンジアミド錠25，32.5及び50 mg（用量比1：1.3：2）を食後単回経口投与したときのAUC0-t値はそれぞれ809±390，828±509及び1120±438 ng×h /mL（1：1.0：1.4 ）であり.シダベンジアミド錠のin vivo曝露量は用量増加に対して非等長関係を示し，用量依存性があると考えられた。飽和傾向。
シダベンジアミド錠の絶対的バイオアベイラビリティ試験は実施されていない。
T細胞リンパ腫の患者さん7名を対象に.食品の効果に関する薬物動態試験を実施しました。その結果.シダベンジアミド錠30mgを標準的な食事（マックマフィン2個.クリスピーハッシュブラウン1個.ポークテンダーロイン1個.スクランブルエッグ1個のマクドナルドの朝食フルメニュー.総カロリー約600kcal）を食べた30分後に経口投与すると.空腹時に同量を投与した場合に比べて平均血中曝露量が2.3倍高くなることが示されました。臨床試験において.食後に本製品を服用することで.一部の患者さんにおいて.薬物による胃腸への刺激による潜在的な不快感を緩和することが確認されています。本製品は.食後30分以内に摂取することが推奨されています。
セタペネム錠の薬物動態パラメータは.患者ごとの試験で若干のばらつきが認められた。患者の年齢が上がるにつれて.体内の薬物濃度はピークまでの時間が短く.ピーク吸収濃度が高くなる傾向がみられ.男性患者の平均薬物曝露量（AUClast値）は.同一用量における女性患者の約80％であった。これらの違いの理由や有効性・安全性との関係は不明であり.医師は.本剤の薬物動態に潜在する個人差を考慮し.有効性・安全性の評価と合わせて患者さんの治療を指導することが望まれます。
流通
本剤は.ヒトでの見かけの分布容積（Vd/F）が大きく.体内での分布が広いことが示唆されています。 In vitro試験において.cidabendiamideは20～150 ng/mLの濃度範囲で89.1～99.3%のヒト血漿タンパク質と結合することが示されている。
代謝とクリアランス
T細胞リンパ腫患者4名にcidabendiamide錠剤を経口投与し，核磁気共鳴（19F NMR）および液体質量分析（LC-MS/MS）分析を適用して，生体内での生体内変換および物質収支を検討した。
投与後168時間（7日間）におけるcidabendiamideの尿中及び糞中への総排泄量は投与量の80.2％±9.5％を占め，その大部分は最初の72時間に排泄された。本剤の大部分は腎臓を経由して尿中に吸収・排泄され.総投与量の67.6％±12.7％を占め.糞便中への排泄は総投与量の12.6％±7.7％を占めた。セタペネムの排泄は，原体では総投与量の37.6％±9.2％，尿中排泄量の約39.4％を占め，大部分は原体のまま糞便中に排泄され，糞便中排泄量の約86.9％を占めた。
ヒトの尿および糞便中にはプロドラッグの他に5種類のセタペネムの主要代謝物が確認され.それぞれ異なる位置でのモノ酸化とアミド結合の加水分解という2つの主要代謝経路が確認された。
特殊な集団
肝障害のある患者
シダベンジアミドについては.肝障害患者における臨床試験データがない。動物実験およびヒトでのin vitro試験により.シダベンジアミドは肝臓が主なクリアランス経路の一つであることが示されています。母集団薬物動態試験の解析から.軽度の肝障害はセダルベンクラミド錠の生体内での薬物動態の挙動に大きな影響を与えないことが示された。中等度から重度の肝障害を有する患者におけるセダルベンクラミドの薬物動態学的効果の評価は不十分であり.該当する患者への本剤の投与には注意が必要である。
腎障害のある患者さん
シダベンジアミドについて.腎障害のある患者を対象とした臨床試験データはありません。集団薬物動態試験の結果.軽度の腎機能パラメータ異常の患者では.腎機能パラメータ正常の患者と比較して有意差は認められなかった。中等度から重度の腎機能障害患者におけるシダベンジアミドの薬物動態作用の評価は不十分であり.当該患者へのシダベンジアミドの投与は慎重に行うことが推奨されている。

ストレージ
密封して遮光し.25℃以下で保存する。

パッケージング
アルミ製ダブルブリスター包装.12錠/プレート.2プレート/箱。

[有効期限］。
18ヶ月

標準

認証番号】認証番号

メーカー
会社名：深圳マイクロチップバイオテクノロジー有限公司（Shenzhen Microchip Biotechnology Co.
生産拠点住所：深圳市平山新区金秀東路21号
郵便番号：518122
電話番号：0755-84533320
ファックス番号: 0755-84533306
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