パルコラックス（別名FK506）は.新規のマクロライド系免疫抑制剤であり.様々な臓器移植後の免疫抑制療法に広く使用されている。 治療域が狭く.薬物動態の個人間変動が非常に大きいため.重篤な副作用を回避しつつ治療目標を達成するためには.血中濃度の臨床検査とその結果に基づく用量調節が必要となる。 腎移植後できるだけ早く治療目標濃度を達成することは.早期拒絶反応の発生率を低下させ.その結果.移植腎の長期生存率を向上させることができる。 臨床の現場では.同じ用量のパルコラックスを服用していても.患者さんによって血中濃度が大きく異なることがあります。 なぜ.同じ用量のパルコラックスを服用しても.標準血中濃度（非常に低い濃度）に達しない患者さんがいて.拒絶反応を起こしやすいのでしょうか？ 同じ用量のパルコルシタブを服用しても.血中濃度が標準濃度を超え（超高濃度）.一連の毒性副作用を起こしやすい患者がいるのはなぜか？ 現在のプラココルト血中濃度の臨床モニタリングは.単一の時点（朝の空腹時）における患者の薬物動態プロファイルのみを反映する薬物動態学的特性に基づいている。 パルコルシドの吸収.分布.代謝および排泄.ならびにパルコルシドの吸収および代謝に関連するヒトの遺伝的背景が.個人間変動の主な原因であると考えられる。 1.吸収 経口投与後のパルコルシトールの吸収過程には非常に大きな個人差があり.一般的にバイオアベイラビリティは低く.平均約25％であるが.5～93％の間で変動する。 パルコロフトは速やかに吸収され.ピーク濃度は一般に経口投与後0.5～1時間に達する。 In vivoの研究では.腸での生体内変換は個人差が最大5倍あり.パルコルシトールの初回通過代謝の主な部位は近位小腸であることが示されている。 胆汁はパルコロフトの吸収には影響しない。 しかし.パルコルコデックスの吸収は食事.特に脂肪含量の高い食品に影響される可能性があり.健康なボランティアおよび肝移植患者を対象とした試験では.食事をすると空腹時のパルコデックスに比べて吸収が25～40％低下し.その結果.濃度曲線下面積（AUC）が25～40％減少することが明らかになった。 そのため.空腹時または食後2時間の服用が重視されている。 2.血中分布 プルラコートは大量に赤血球に入り.全血中濃度は血漿中濃度の約15倍（変動幅4～114倍）であり.赤血球によるプルラコートの取り込みは非線形である。 また.血漿中では.プラセンタは主にα1酸性糖タンパク質.リポタンパク質.グロブリン.アルブミンなどの様々な血漿タンパク質成分と結合する。 血漿と赤血球の分布バランスは.赤血球圧.胎盤濃度.温度.血漿タンパク質の影響を受ける。 パルコルシトールは胎盤を通過して母乳に移行する可能性があるため.パルコルシトールを服用している女性は授乳を中止する必要があります。 プロスカルボックスは主に肝臓と腸粘膜のCYP3A酵素系で代謝され.原型のまま尿と糞便中に排泄されるのは0.5％未満です。 ヒトのCYP3A酵素系は.CYP3A4.CYP3A5.CY3A7およびCYP3A43の4つのアイソザイムから構成されており.基質選択の点でこれら4つの酵素に共通点が多いため.パルコラックスの代謝におけるそれぞれの役割を特定することは困難である。 ほとんどの成人では.CYP3A4が優勢なアイソザイムである。 CYP3A4の発現は非常に多様で.10～100倍である。 CYP3A5の発現は不均一であり.少なくとも1つのCYP3A5 *1対立遺伝子を持つ個体のみがCYP3A5を発現するが.これらの個体はCYP3A総発現量の50％以上を占めることがある。 パルコフロールの代謝物は15種類同定されており.そのほとんどが不活性で.そのうち5種類が血中に存在する。 パルコロフトの代謝物の95％以上は胆汁中に排泄され.尿中には平均2.4％が排泄される。 胆道閉塞はパルコロフト代謝物の体内蓄積につながることが報告されている。 5.薬物代謝の遺伝的背景 上記の現象は.外的環境の多くの要因に加えて.パルコラックスの吸収・代謝に関連する遺伝子の遺伝的背景の個人差が.患者の血中濃度や薬効に影響を及ぼす可能性を示唆している。 パルコルシズマブは様々な臓器移植に広く使用されており.その治療域の狭さと血中濃度の個人差の大きさが.臨床現場における合理的かつ効果的な薬剤投与の課題となっている。 標準」開始用量で適切な治療濃度を達成することが困難なため.急性拒絶反応を起こした症例も少なくない。 パルコフロールの吸収に影響を与える要因として.CYP3A酵素系の代謝や腸管粘膜P糖蛋白の「抗再吸収作用」が挙げられる。 移植後の様々な安定化状態におけるCYP3A5遺伝子多型とプレリキサホールの血中濃度との相関について多くの研究が報告されており.CYP3A5タンパク質を発現する遺伝子型（*1キャリア）は.CYP3A5を発現しない遺伝子型（*3/*3ピューレット）よりも.同じ血中濃度を達成するために高用量を必要とすることが判明している。 その結果.*3/*3の表現型を持つ患者は.*1/*1および*1/*3の表現型を持つ患者に比べ.プルコロビルの濃度／用量比が2.2〜4.3倍高いことが示された。 また.*1/*1患者と*1/*3患者では.*1キャリアと*3/*3純遺伝子ほど顕著ではないが.ピューロコフロールの濃度/投与量比に若干の差が認められた。 であった。 多剤耐性遺伝子多型検査の臨床的意義 拒絶反応や薬物副作用を軽減するために.移植後できるだけ早くプルコロビルの治療濃度を達成するように用量調節を行うべきである。 われわれの臨床では.0.15mg/kg/日の開始用量を用い.血中濃度に応じて用量を調節しているが.*1/*1患者と*1/*3患者のプルシクロビルの血中濃度は.術後1週間で目標濃度（5.9ng/ml対10ng/ml）を大きく下回り.8ng/mlに達したのは*1/*1患者と*1/*3患者のわずか23％であった。 1/*1と*1/*3患者の23％のみが8ng/mlに達しており.大多数の患者は目標濃度に達しておらず.急性拒絶反応のリスクが高い。 一方.*3/*3患者の20％は.術後1週間の血中濃度が20ng/mlを超えており.このグループの患者は.中枢神経症状.移植後糖尿病（PTDM）.腎毒性などの副作用のリスクが非常に高い。 臨床医はパルコラックスの有効性を改善し.副作用を軽減するために.異なるCYP3A5遺伝子型の薬物代謝特性に応じてパルコラックスの開始用量を調整することができる。 特に術後7日目における血中濃度とCYP3A5遺伝子型の関係は.異なるCYP3A5遺伝子型に応じた適切な初回投与量を臨床的に選択するための直接的な根拠となり.また免疫抑制治療レジメンを選択するためのルーチンの遺伝的背景モニタリングプログラムとしてCYP3A5遺伝子多型モニタリングを使用するための基礎となる。 したがって.移植臨床では.薬物代謝関連酵素遺伝子多型の血中濃度への影響に応じて免疫抑制剤を合理的に使用する必要があり.その結果.パルコフロールの臨床応用は真に個別化されたものとなる。 治療開始時に患者にとって最適な薬剤と最も効果的で安全な投与量が決定されることで.薬剤の臨床的合理的使用の指針となり.有効性の向上と副作用の軽減に応用されることが期待される。