慢性腎不全の薬物療法 – キラースペシャリスト

I.慢性腎不全（CRF）の進行を遅らせるための基本的な対策：
現在.CRFの薬物療法の目的は.主にCRF症状の緩和とCRF疾患の進行を遅らせることの2点にある。特に高血圧.糖尿病.原発性・続発性糸球体腎炎などでは.長期にわたる合理的な治療と定期的な経過観察ができるかどうかが.CRFに移行するかどうかやCRFの進行速度に影響する非常に重要な要素である。
2.腎単位障害の進行性発症の様々な経路を遮断または抑制し.糸球体硬化症や尿細管間質線維症の進行速度を制御または減速させ.生存している腎単位を保護する。
3.CRFを悪化させる危険因子を回避・除去すること。例えば.低浸透圧血症.重症高血圧.腎毒性薬剤.重症感染症.尿路閉塞.高粘稠度などである。
CRFの進行を予防・遅延させるためには.進行性に影響する特定の因子を積極的にコントロールするだけでなく.急激な増悪をもたらす上記の危険因子を回避するか.あるいは発生した時点でそれらを抑制・除去することが重要である。 CRFの進行性に影響する特定の因子をコントロールするためには.原因に対する積極的な治療に加えて.降圧薬.抗酸化薬.抗酸性薬（炭酸水素ナトリウム）.リン結合薬.脂質低下薬.漢方薬と西洋薬の併用などを適宜行うほか.必要に応じて必須アミノ酸やα-ケト酸製剤を用いた低蛋白食を行う。アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI.ARB）や新しいカルシウム拮抗薬には.病気の進行を遅らせる効果が期待できる。
Ⅱ.CRFに対する透析以外の治療法
(ⅰ)栄養療法：
良質な低タンパク.低リン.高カロリー.高ビタミンの食事は.CRFの症状を緩和し.進行を遅らせる上で臨床的に明確な意義がある。
1.低タンパク食（LPD）
高タンパク食は.アミノ酸代謝後に尿素などの窒素代謝産物が多量に生成されるため.血中BUNを上昇させ.他の要因と相まって尿毒症症候群を引き起こす可能性がある。
タンパク質摂取量を減らすことで.BUNを低下させ.尿毒症症状を緩和し.腎機能の悪化速度を遅らせることができる。
一般的には.1日0.6g/kgのタンパク質摂取で患者の窒素バランスを維持できるとされており.そのうち少なくとも60%は.良質なタンパク質として知られる鶏卵.赤身肉.牛乳などの必須アミノ酸を豊富に含む生物学的効果の高いタンパク質で.3回の食事で与えるように配分されている。植物性たんぱく質の摂取割合を抑えるため.でんぷん質の食事が中心となる。カルシウムの補給とリンの摂取制限にも注意し.ビタミンB.C.葉酸などを適切に補給する。
2.適切なカロリー摂取の確保
十分なカロリー摂取の確保は.LPD患者にとって特に重要である。十分なカロリー摂取があってこそ.体内でのタンパク質の分解を招かず.窒素バランスをプラスに保つことができる。カロリー摂取量は30～40cal/kg/dであるべきである。
3.LPD＋必須アミノ酸（EAA）療法
CRF患者はEAAレベルが低下している。 EAAの治療は.体内のEAA不足を補い.栄養状態を改善するだけでなく.次のような効果も期待できる。 NEAAの合成を促進することで.体内のタンパク質代謝最終産物の蓄積を抑えることが可能である。
CRFの非透析療法では.LPDの効果を高めるために.タンパク質を0.4g/kg/dなど低レベルに制限することがある。一方.EAAの添加は.タンパク質の供給不足による栄養失調を招くことはなく.体内でのタンパク質合成が増加するため.細胞外液中のリン濃度は低下する。さらに.EAAはCRF患者の脂質生成障害も改善する。
EAAの応用は.患者の食事におけるタンパク源にゆとりがあり.生物学的利用能の高いタンパク質を単調に摂取する必要がない場合.十分なカロリーがあるLPDを基本とし.その後にEAAを摂取する。人体にはアミノ酸の貯蔵庫がなく.点滴速度が速すぎると体内への吸収が悪くなり.めまいや顔の赤みなどの不調の原因にもなるからだ。
4.LPD＋α-ケト酸療法
α-ケト酸（α-KA）は.トランスアミノ化またはアミノ化の作用により.体内で対応するアミノ酸に変換することができるアミノ酸前駆体である。 (1)ケト酸自体には窒素が含まれていないため.投与量が多少多くても体内の窒素代謝産物の増加は起こりません。同時に.α-KAはNH3とEAAを生成し.尿素の再利用を促進します。したがって.窒素節約効果は明らかであり.尿素アンモニア産生率とBUNはより著しく減少し.タンパク質合成率は高い；（2）血中リン.アルカリホスファターゼ.PTHレベルを下げる；（3）リンと含硫アミノ酸摂取量の減少により.タンパク質代謝産物の産生が減少し.代謝性アシドーシスを改善することができる；（4）動物実験によると.α-KAはEAAによるGFRの上昇とアルブミン排泄量の増加の現象がない；（5）EAAによるGFRの上昇とアルブミン排泄量の増加の現象がない。 (5)CRFのプロセスを遅らせる。初期のCRFに対してLPDとα-KAを併用すると.少なくとも2年間は病気の進行を止めることができると報告されている。
現在国内外で使用されているα-KA製剤（カイトン）は.対応するα-KAとロイシン.イソロイシン.バリン.フェニルアラニン.メチオニン（ダニン）などの5種類のEAAを含有しており.一般的な用法は1回4～8錠を1日3回経口投与する。カルシウム塩を含むため.高カルシウム血症には禁忌であるが.それ以外の副作用は認められていない。欠点は高価であるため.多くの患者にとって長期使用は手が出ないことである。 (ii) 高血圧のコントロール：
高血圧は慢性腎臓病における腎機能の悪化を進行させる主な要因であるため.適時適切な血圧のコントロールとフォローアップの強化がCRFの進行を遅らせる2大要因である。近年，多くの学者が，標的臓器を保護するために，24時間にわたって継続的かつ効果的に高血圧をコントロールすることの重要性を強調し，CRF患者の血圧を120/85mmHg前後にコントロールすることを推奨している。具体的な治療手段と薬剤は以下の通り：
1.減塩食と利尿
ナトリウム制限は.浮腫の有無や高血圧の程度.24時間尿量などに基づいて行う。一般的に.精製塩を2～3g/日投与し.ナトリウム喪失性腎症では3～4g/日に増やすことができる。一般的に使用される利尿薬にはサイアザイドやフロセミドがある。上記の方法は主に血液量を低下させることで血圧を下げるものであるため.服薬中は水分と電解質のバランス維持に注意する必要がある。
2.カルシウム拮抗薬
は.カルシウムの内向流を抑制する作用があり.血管平滑筋を直接弛緩させ.末梢小動脈を拡張し.末梢血管抵抗を低下させ.血圧降下の目的を達成することができる。カルシウム拮抗薬は糸球体内圧や糸球体濾過量には影響を与えないが.糸球体硬化を予防する効果もあり.CRF高血圧の治療薬としてより理想的であることが報告されている。
3.アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)
ACEIは血圧を下げるだけでなく.主に糸球体から出る小動脈を拡張させることによって.過濾過を減少させるというユニークな効果があります。また.タンパク尿を減少させる効果もあり.抗酸化作用や糸球体基底膜の損傷を減少させる効果も期待できます。
また.近年の関連する実験研究の結果から.アンジオテンシンII受容体I拮抗薬が糸球体硬化症の抑制やCRFの進行遅延に重要な役割を持つことが示唆されています。
(3) 水分・電解質異常と酸塩基平衡異常の是正：
CRF患者の1日の水分摂取量は.前日の尿中排泄量で補充し.有意でない水分の損失分を500ml程度増やす必要があり.窒息や発汗の状況に応じて随時調整できる。水分やナトリウムの貯留がある場合は.尿量を増やし浮腫を軽減するために利尿薬を使用することがある。ただし.GFRが30ml/分未満の場合は.サイアザイド系利尿薬は無効であり.タキフィラキシーなどのタブ系利尿薬に置き換える必要があることに注意する。水やナトリウムの貯留がない場合は.水分や塩分を制限すべきではなく.非オリ尿の患者ではカリウム塩を制限しなくてもよい。
CRFにおける一般的な水分・電解質異常と酸塩基平衡異常の種類とその管理は以下の通り：
1.高カリウム血症
積極的に管理すべきである。血中カリウムが5.5mmol/L以上の場合は.カリウムの摂取量を減らし.ストック血液の投入を避けることに加え.カリウム低下樹脂の経口投与が可能であり.中でもカルシウム系樹脂が望ましい。血中カリウムが7mmol/Lを超える場合は.10％グルコン酸カルシウム10mlを静注し.K+の心毒性に拮抗させるか.一般的なトリプシン入りの5～10％ブドウ糖を静注し.K+の細胞内への侵入を促して一時的に血中カリウムを低下させ.必要に応じてカリウムフリー透析液による透析療法を行う。
2.血中リンが高く.血中カルシウムが低い場合
血中リンが高い場合は.リンの摂取量を600～800mg/日程度に制限した低リン食を与える。炭酸水素カルシウムや水酸化アルミニウムのようなリン結合剤も適用可能であり.これらはすべてリンの排泄を増加させ.血中リンを低下させ.残存腎単位を保護し.CRFの進行を遅らせることができる。
カルシウムの補充は.CRFが<40ml>2.63mmol/Lになったら中止すべきである。
また.低血中カルシウムや高血中リンは.副甲状腺機能亢進症や腎性骨異栄養症に続発する可能性があり.どちらも1,25(OH)2D3欠乏症と関連しており.1,25(OH)2D3による治療が有効である。よく使われる薬剤はロクロニウム.α-D3などである。
3.アシドーシスの是正
CRF患者の多くは代謝性アシドーシスに陥っており.重炭酸ナトリウムを通常3～10g/日を3回に分けて経口摂取しなければならない。重篤なアシドーシスの場合は静脈内投与とし.CO2-CPや血液ガス分析の結果に応じて投与量を調整する。必要に応じて透析療法を行う。代謝性アシドーシスは.尿細管でのNH4産生増加に関連したメカニズムにより.腎尿細管間質を損傷する可能性があり.炭酸水素ナトリウムの投与はこの腎障害作用を軽減し.腎機能を保護することができることが示されている。
(iv) 脂質代謝異常の改善：
先に述べたように.脂質代謝異常はCRFの進行に重要な役割を担っており.二次的な脂質代謝異常によってCRFの進行が促進される可能性がある。近年の研究により.スタチン系脂質低下薬は様々な腎疾患との合併による高脂血症を改善するだけでなく.蛋白尿を減少させ.腎不全の進行を遅延させる効果があることが確認されている。という薬としても知られている。
(v) 腸管クリアランス療法：
CRFでは.腸炎.出血.細菌感染.腸管カリウム排泄亢進など様々な理由で.腸管が代謝産物や「毒素」の蓄積場所を形成し.その一部が体循環に逆吸収され.病状を悪化させます。
1.
1.経口吸着剤
活性炭は腸内のフェノール類や中分子を吸着し.ある程度の効果はあるが.腸内の脂質と結合するため.「毒素」を結合する能力には限界がある。オキシスターチは尿素と結合して腸から排泄され.エサイトはクレアチニンや尿酸と結合して腸から排泄され.血中尿素窒素やクレアチニンを減少させることができる。近年.海外では経口吸着剤の研究が進んでおり.例えばAST-120は直径0.2～0.4mmの多孔質炭素粒子で.水に溶けず.腸内細菌に分解されず.低・中分子量物質の吸着力が高く.低タンパク食との併用でCRFの進行を遅らせる効果がある。
2.マンニトールによる下痢
研究によると.大量のマンニトール生理食塩水を5分ごとに200ml.3時間で合計7000ml.週3回経口摂取する。マンニトール生理食塩水1リットルあたり.マンニトール180ミリモル.ナトリウム60ミリモル.カリウム4ミリモル.塩化物46ミリモル.炭酸水素ナトリウム20ミリモルを含む。服用後.下痢が頻発し.BUN.Cr.リンの排泄が増加する。
3.漢方煎じ薬浣腸
研究によると.腸内には1日に70gの尿素.2.5gのクレアチニン.2.5gの尿酸.2gのリンが含まれており.1日の尿中排泄量より明らかに多い。漢方煎じ薬浣腸の使用は.これらの「毒素」を腸から排泄するのに安全で効果的であり.実用的である。北京ユニオン医科大学病院では.1978年からルバーブ.公英.焼牡蠣の煎じ薬を浣腸に使用し.良好な結果を得ている。また.動物実験では.ルバーブ浣腸による治療後.BUNが低下し.Scrが安定またはわずかに低下し.血中リン濃度が低下し.CRFの進行と悪化が遅延することも確認されている。
漢方と西洋医学の併用治療：
西洋医学の治療と併用して.効果的な単一の漢方薬または単一の漢方薬に基づく簡潔な処方を使用する2つの一般的な方法があります。
近年.中国や日本ではCRFの治療に単一の生薬を使用する研究が数多く行われており.中でもルバーブが注目されています。また.中国では冬虫夏草の役割も研究されている。漢方薬は.腎を温めて脾を強くし.胃を調和させて反動を下げ.血液循環を活発にして熱や毒素を取り除くなど.CRFの治療に用いられることが多いが.CRFの病態はさまざまで.併存疾患を合わせると複雑になるため.漢方薬には個人差があるという特徴がある。
1.治療の基本となるLPD＋ルバーブ製剤
研究によると.ルバーブには糸球体チラコイド細胞の増殖を抑制し.脂質代謝障害を是正し.血中のCHとTG濃度を低下させ.糸球体硬化症の発症を遅延させる効果がある。また.残存腎の代謝亢進状態を軽減し.残存腎組織の代償性肥大を抑制し.蛋白尿を減少させ.高窒素血症を改善し.CRFの進行を遅らせる。ルバーブには全身の窒素代謝を改善する効果に加え.腎チラコイド細胞に対する抑制作用があり.腎尿細管細胞の代謝亢進状態を抑制することができるため.CRFの初期に対する予防・治療効果があり.注目されている。
2.LPDとChuanxiongzinの基本的な治療法
研究では.Chuanxiongzinは抗血小板凝集.鎮痙.実験動物の動脈血流を増加させることができ.ARF実験ウサギの腎組織構造の完全性を保護することが確認されている。また.様々なグラム陰性腸内細菌に対する抗菌作用があり.腸管内の細菌分解によって産生される毒素を減少させ.尿素窒素を減少させ.臨床症状を緩和することができる。
3.LPD＋冬虫夏草製剤
冬虫夏草は中国の伝統的で貴重な漢方薬で.「肺を保護し.腎臓を益する」「精を分泌し.気を益する」効果があると記録されています。 1981年からCRFの治療に使用され.満足のいく臨床結果を得ている。冬虫夏草は動物モデルで尿中リソソーム酵素の排泄を減少させ.腎尿細管のナトリウム保持機能を維持し.中毒後の貧血を減少させ.腎機能を保護し.組織学的変化を減少させ.特にリソソーム酵素を保護する効果があることが.雷雷志に報告されている。また.冬虫夏草はCRF患者の細胞性免疫機能を改善し.CRFの病状を安定させるか.進行を遅らせることができると主張されている。
4.漢方薬は西洋薬と一緒にCRFの症状を治療するために使用されます
一般的に.西洋薬.抗感染.利尿と脱血.水力電気障害と酸塩基平衡失調の是正に基づいて.漢方薬は.主に識別とタイピングで内服するか.内服のために固定漢方処方を加減する。金佩建らはCRFを脾腎陽虚.腎陽虚.脾腎虚.気滞血滞の4タイプに分け.それぞれを分けて治療することで一定の効果をあげている。また.三焦の解毒と濁邪の排出.胃の調和と反張の低下.排尿の促進がCRF治療の基本であることが示唆されており.黄連温胆湯を加えたCRF治療も有効である。
近年.CRFの治療における漢方薬と西洋薬の併用は有望な進歩を遂げ.CRFの非透析治療の理論的基礎を提供し.広い展望を示していますが.まだ解決すべき問題があり.特に漢方薬の具体的な作用機序.効果の観察方法.測定指標などはさらに深く研究・検討する必要があります。
⑦貧血の治療：
CRFにおける貧血の主な原因は.エリスロポエチンの減少や活性の低下であり.次いで鉄や葉酸などの造血物質の摂取不足が挙げられ.CRFによる出血傾向による慢性的な出血も原因の一つである。近年.遺伝子組換えエリスロポエチン製剤（rEpo）が腎性貧血の治療に使用され.良好な成績をあげており.CRF貧血の治療薬として理想的な薬剤である。赤血球濃度を上昇・維持させ.赤血球圧（Hct）とHbを望ましい値に近づけ.貧血症状を緩和し.QOLを改善することができる。しかし.Hbの上昇はrEpo注射後2週間経たないと始まらないため.貧血を改善するための緊急措置として使用すべきではありません。
一般的に使用される用量と用法は.(1)開始用量：50～100u/kg.週3回.静脈内または皮下投与.(2)減量用量：Hctが30～33%に上昇するか.2週間で4%ポイント以上上昇したら.25u/kg減量.(3)増量用量：投与8週間でHctの上昇が5～6%ポイント未満で.30%未満になったら.25u/kg増量可能。 rEpoの副作用は主に血圧上昇.痙攣.血栓症である。血圧は安全な範囲（150/90mmHg以下）にコントロールされるべきである。コントロールされていない高血圧患者.哺乳類細胞誘導体に対する既知の過敏症またはヒトアルブミンに対する既知の過敏症の患者には禁忌である。
(viii) その他の対策：
腎毒性のある薬剤はできるだけ避けること.腎機能に応じてCRF患者の薬剤の種類や量を容易に調整すること.可能であれば臨床的な血中濃度モニタリングを行うことなどが挙げられる。
まとめとして.CRFは複数の病態機序を持ちながら.腎機能低下からESRDへと進行する複雑なプロセスであり.さまざまな段階で主要な問題に対処し.早期および中期の予防と治療に注意を払うことが重要である。しかし.非透析治療は血液透析や腎移植に取って代わることはできない。非透析療法の中止時期については.一般的にGFRが5〜10ml/min.Scr>707umol/Lになったら透析療法を変更すべきとされている。この時点で.非透析療法を補助的に使用することができる。