現代のインターベンション技術を導入する上で.造影は心血管疾患のインターベンション管理において重要な役割を担っています。 循環器疾患に対するインターベンション技術の普及・発展に伴い，造影剤の使用が普及しているが，造影剤使用の安全性に関して，造影剤誘発性腎症（CIN）の発生率が年々増加しており，臨床上の大きな関心事の一つとなっている．
1.CINの診断
CINとは.腎不全の新規発症.または既存の腎不全の患者さんにおいて他の原因では説明できない腎機能の悪化を指します。 2006年欧州泌尿器科放射線学会造影ガイドラインでは.CINを特に血管内造影後の新規または悪化した腎障害と定義しており.一般的には造影剤投与後72時間以内にScr（血清クレアチニン）が44.2μl（または0.5mg/dl）以上またはベースラインから25％以上上昇することで定量化されています。 は25％以上となりました。
近年.CINの診断指標として推定糸球体濾過量（eGFR）や血清システインプロテアーゼインヒビターCの変化を適用することがより正確で感度が高いと考えられるようになり.尿中プロテオミクスによるCINの早期診断を目的として.造影後の特異的尿中マーカーについて検討する学者も出てきている。 の計測を行います。 造影剤腎症に関する中国の専門家のコンセンサスは.2006年欧州泌尿器科放射線学会造影剤ガイドラインのCINの定義を使用しています。
CINは入院期間を著しく延長させ.医療費を増大させるだけでなく.死亡率を著しく高め.特に造影剤塗布後にCINにより透析を必要とする方の年間累積死亡率は45％にものぼるという。 この10年ほどで.CINの理解に前向きな進展があり.CINの発生率を約15%から7%に減少させる対策がとられています。 しかし.Nashらの研究によると.CINは腎過灌流.腎毒性薬剤に次いで3番目に多い院内腎不全の原因となっていることが判明した。
2.CINの発生機序
CINの多くは非オリゴ糖性急性腎障害（AKI）を呈し.SCr値は通常撮影後24〜48時間で上昇し.3〜5日後にピークに達する。 一部の患者では.尿浸透圧の低下.尿酵素の増加.尿中ブドウ糖および尿中ナトリウム排泄量の増加など一過性の尿検査異常が認められる。 ほとんどの患者は撮影後7〜10日後に元の腎機能レベルに復帰している。 CIN患者の約20％が乏尿性AKIを呈し.乏尿の期間とSCr値の上昇の程度は患者の基礎腎機能レベルに依存し.約30％の患者が様々な程度の腎機能不全を残し.維持腎代替療法を要する患者は1％未満とされています。
造影剤の腎毒性作用のメカニズムには.造影剤（イオン性物質.含ヨウ素物質）の直接的な化学毒性.浸透圧による毒性.成分中の粘性による毒性という3つの側面がある。 腎毒性に関連する作用について最終的なコンセンサスを得るには十分な証拠がない。 しかし.浸透圧と粘性は造影剤腎症の発症に寄与する重要な因子である。
造影剤塗布後.腎血管はまず20分ほど短時間で拡張し.その後4時間以上痙攣的に収縮する。 上記の現象は.一方では腎血流に対するスティール効果.すなわち相対的に低酸素状態の腎髄質から腎皮質への血流をもたらし.髄質の虚血を悪化させ酸素供給を減少させる。他方.造影剤はその浸透圧利尿効果により.髄外ナトリウム摂取および輸送を増加させ.腎髄質の代謝および酸素需要を上昇させて髄質虚血および低酸素障害をさらに悪化させることができる。 その際.血管収縮を引き起こすアデノシン.エンドセリン.フリーラジカルが増加し.血管を拡張する一酸化窒素やプロスタグランジンがそれに応じて減少することが研究で明らかにされています。
高浸透圧造影剤適用後の腎組織生検で.近位尿細管に局所的またはびまん性の細胞質空胞が形成されることは.造影剤腎毒性の最も直接的な証拠であり.浸透圧性腎症の組織学的特徴である。 造影剤は.酸素ラジカルそのものを増加させるだけでなく.腎皮質のアンチヒドロゲナーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ活性を低下させることによっても酸素ラジカルの産生を増加させる。 さらに.高張力造影剤は.上皮細胞の完全性を破壊し.腎尿細管をブロックし.免疫反応を引き起こす可能性があります。
通常.腎尿細管内の液粘度は血漿より低く.高粘度の造影剤（特に二量体等張造影剤）の使用により.集合管内の液抵抗と管内圧力が上昇し.糸球体ろ過量と髄質血流量が減少する。 造影剤は尿細管閉塞を引き起こし.腎濾過機能に影響を与える可能性もあります。 等張造影剤での粘度は.高張造影剤.低張造影剤に比べて温度依存性が高いことが示されています。 14℃では，等張造影剤の粘度は高張造影剤および低張造影剤の粘度に比べて2倍に増加したが，37℃では3者の間に有意差はなかった．
ハイリスク患者における血管造影剤の使用に関する17件の研究のメタアナリシスでは.等張性造影剤のヨウジキサノール（iodixanol）と低張性造影剤のイオパミドール（iopamidol）の使用で造影剤腎症のリスクは同等であり.いずれもイオヘキソール（iohexol）に比べて有意に低いことが示されました。 iodixanolとiopamidolの浸透圧は同等であったが，造影剤腎症の発症率はiodixanolの方がiopamidolより有意に高かったことから，造影剤の浸透圧が800NmOsm/kg以下の造影剤腎症には浸透圧以外の因子が関与していると考えられた．
高浸透圧造影剤iothalamateは腎髄質の酸素分圧を対照群の1/3まで有意に低下させること.等張造影剤iotrolanは低張造影剤iopromideよりも局所酸素分圧を低下しやすいことが研究で示されている。 等張または低張造影剤で冠動脈検査を受けた57925人の造影剤腎症の発症を解析した結果.等張造影剤のヨードキサノールは.イオン性低張造影剤のオキサグレートおよび非イオン性造影剤のイオヘキソールに比べて造影剤腎症を発症しやすいことが判明した。
3.CIN発症の危険因子について
CINの危険因子としては.腎不全.糖尿病.造影剤内因子（多発病変.造影剤の増量.大動脈バルーンカウンター拍動の適用）.うっ血性心不全（NYHA III-IV度）.高齢（75歳以上）.貧血.急性冠症候群.低ヘマトクリットなどがあげられる。 2004年.MehranらはCINの危険因子について.eGFR<20ml/min?1.73m2を6.20-40を4.40-60を2.低血圧を2としてスコアリングシステム（＝MehranRisk Score, MRS）を確立しました。 60で2.低血圧（収縮期血圧80mmHg未満が1時間以上続き.収縮期の増強が必要）.慢性腎不全.うっ血性心不全（NYHA III-IV度または肺水腫歴）.IABPで5.75歳以上で4.糖尿・貧血で3.造影剤が100ml追加ごとに1.Scr1.5 mg/dl 以上で4です。 リスクスコアが11〜16の場合.CINのリスクは26.1%.血液透析のリスクは1.09%.リスクスコアが16以上の場合.CINは57.3%.血液透析は12.6%.11〜16は26.1%.1.09%.6〜10は14.0%.0.12%である。 MRSは，非緊急経皮的冠動脈インターベンション後の造影剤腎症の予測に臨床的に有用であることが示された。透析を必要とするCINと1年後の死亡の予測には，高リスク（11～15点）で15.5％と13.5％，中リスク（6～10点）で5.5％と5.7％，低リスク（≤5点）で1.9％と2％がそれぞれ用いられた。
(1)腎機能障害
すべての多因子解析で.基礎疾患の腎機能障害がCINの独立した予測因子であることが示された。 基礎的な腎障害（推定糸球体濾過量.eGFR＜60ml/min/1.73m2）は.ヨード造影を受ける患者におけるCINのリスクの最も重要な予測因子である。 したがって.CINのリスクを低減するための適切な戦略をとるために.ヨード造影剤を塗布する前に基礎的な腎機能を評価することが重要である。 血清クレアチニン値だけでは腎機能を正確に評価することはできず.臨床医は血中クレアチニン値だけでなく.腎機能の指標として血清クレアチニンを基にeGFR値を算出する必要がある。 eGFR＜60～mL/min（男性1.3 mg/dL または 115 umol/L .女性 1.0 mg/dL または 88.4 umol/L と同等）。 血清クレアチニン（女性では1.0mg/dLまたは88.4umol/Lに相当）のある患者は.CINを発症するリスクが著しく高いため.特に慎重に取り扱う必要があります。
(2) 糖尿病
大多数の研究は.糖尿病がCINの予測因子であることを示しており.これらの研究のほとんど（すべてではないが）は.多因子解析により糖尿病がCINの独立した予測因子であることを発見している。 しかし.糖尿病患者において.腎障害がない場合にCINのリスクが高まるかどうかは明らかではありません。
(3) 造影剤の投与量
CINの発生は造影剤の使用量と関連しているが.その関係は直線的ではなく閾値である。 Cigarroaらは，腎不全患者に対する造影剤の最大投与量を5ml×体重（kg）/Scr（mg/dl）とし，通常300mlを超えないことを推奨している。 300ml以上の造影剤投与は，CINの独立した危険因子である． Mehranらは.糖尿病を合併している1500人のPCI患者を対象にした研究で.造影剤量が600mlを超える群では.低用量群に比べCINの併発率が非常に高いことを明らかにした。(4) 心不全
(4) 心不全
また.CINのリスクは.特に心機能≧Ⅲ度や左室駆出率（LVEF）の低下したうっ血性心不全の危険因子であり.Dangasらは.LVEF＞30％はCIN発症に影響しないことを示した。
(5)高尿酸血症
初期の研究では.高尿酸血症がCINの一因であることが示唆されたが.CINの独立した危険因子であることは証明されていない。 冠動脈造影を受けた患者266人を対象とした最近の前向きコホート研究では.高尿酸血症患者と正常尿酸患者のCINリスクはそれぞれ15.1％と2.9％であり.高尿酸血症の患者においてCINリスクが有意に高いことが判明した。 男性では血清尿酸値7mg/dl以上.女性では血清尿酸水 (6) 低ボリューム血症.ヘマトクリット値低下
ベースラインのヘマトクリット値が低いことと.周術期の赤血球圧の低下が重要なリスクファクターとなる。 CINのリスクを高めるベースラインのヘマトクリットの最低値は.男性で38.4％.女性で34.4％である。 基礎ヘマトクリットが3％低下するごとに.CINの可能性は腎障害の基礎疾患のある人で11％.ない人で23％増加する。 現在の水和療法はCINの発症を予防する可能性があり.一方で低液量血症がCIN発症の危険因子であることが確認されています。
(7) 高年齢化
高齢者（75歳以上）におけるCINの高い発生率は.GFRの低下.尿細管濃度の低下.複数の血管疾患の存在など.多くの要因に起因すると考えられる。
(8) 大動脈内バロンポンプ（IA BP)
IABPは.バルーンが大動脈から腎臓にコレステロールの微小塞栓を運ぶ可能性があり.IABPを受けている患者は血行動態が不安定であることが多いため.CINを誘発する可能性があります。
(9) その他のリスク要因
その他の危険因子としては.冠動脈バイパス術.冠動脈再灌流の遅れ.外傷.肺水腫.急性呼吸促迫症候群などがあります。 危険因子には相加効果があり.危険因子の数が増えれば.CINのリスクは飛躍的に上昇する。 複数の危険因子を持つ患者は.CINを発症するリスクが50％である。
4.CINの予防と治療
CINの深刻な影響に鑑み.中国CIN専門家会議は予防に重点を置くことを提唱しています。 これまでの研究で.現在.周術期の水分補給はCINの発生を防ぐ有効な治療法であることが示されています。 水分補給は腎血流を増加させ.腎血管収縮を抑え.腎臓での造影剤の滞留時間を短縮し.尿細管の尿酸流れを改善.尿細管パターンの形成を抑え.神経ホルモンの有益な効果を発揮し.造影剤腎症の発生を減少させることができます。 現在.水和療法に使用される液体は.等張食塩水が選ばれています。 そして.経口補水よりも静脈内補水の方が圧倒的に効果的です。
CINの病態に活性酸素ラジカルが関与している可能性があることから.CINにおける酸化抑制剤N-acetylcysteine（NAC）の役割が評価されている。NACは多くの魅力的な薬理作用を持ち.理論的には造影剤腎症予防に有効であるが.造影剤腎症予防のメタアナリシスで議論の余地があるとされた。 現在.中性作用薬とされている。 しかし.REMEDIAL試験では.単体では何の利点もない炭酸水素ナトリウムとNACの併用が.生理食塩水とNACの併用よりも有意に優れているという驚くべき効果が示され.薬剤の併用効果について再考する必要があることが示唆されたのです。
スタチンによるCIN予防の発生率は.有望な兆しを見せています。 CINの発生率に対するスタチンの効果を評価した2005年のレトロスペクティブ解析では.PCI治療を受けた患者29,409人の術前スタチン群におけるCINの発生率はほぼ4.37％で.術前スタチン介入なし群（5.93％）に比べてはるかに低いことが報告された。 術前スタチン投与群におけるCINの発生率は4.37％であり.術前スタチン無投与群（5.93％）に比べてはるかに低いものであった。 2008年.中国のFu Wai Cardiovascular HospitalでAMI患者のCINに対する処置前のスタチン治療の効果を評価したところ.処置前のスタチン介入により処置後のCINのリスクが有意に減少すること（7.1％ vs. 20.6%）.多因子回帰分析によりスタチン「前処置」がCINの独立予測因子となることが判明しました。 多因子回帰分析の結果.スタチンの「前処置」はCINの独立した予測因子であることが示された。
これまでのトリメタジジンの研究は.抗心筋虚血や心機能改善に重点が置かれており.造影剤腎症におけるトリメタジジンの臨床研究はほとんどありません。 in vivoの実験では.虚血性腎障害時にはトリメタジジンが抗酸化ストレス抑制効果を発揮すること.腎血流低下時にはトリメタジンが腎髄質血流を増加させ虚血性腎障害を改善することが確認されています。 慢性腎不全の患者において.水分補給と同時にトリメタジンを経口投与すると.冠動脈内インターベンション中の造影剤腎症の発生が有意に減少することが.これまでの研究で確認されており.これはトリメタジンの抗酸化ストレス作用と腎髄質の血流増加に関連すると考えられています。
また.カルシウム拮抗薬.心房性ナトリウム利尿ペプチド.L-アルギニン.タキヒラーなどが選択的治療法であり.必要に応じて透析も行われます。 CINに対する予防効果は.ほとんどが中立的な結果か否定的であり.CINの予防における予防的血液透析の価値は.大規模な臨床試験で検証される必要がまだあります。
結論
低張力造影剤が広く使用されている現在の臨床現場において.CINの病態をさらに深く解明する必要がある。 CINの発症率を減少させる等張造影の結果が不確かであることから.CINの病態における浸透圧と粘性の相互作用について深く検討することを促されている。