下垂体腺腫の内科的治療 下垂体腺腫は神経系と内分泌系の腫瘍としてよく知られており.診断技術の向上により発見率が徐々に上がってきています。下垂体腫瘍の治療には.薬物療法.手術療法.放射線療法があります。一般的には経蝶形骨手術が選択されますが.手術はさまざまな合併症をもたらし.大きな腺腫（直径1cm以上）の多くは術後5年以内に再発し.放射線療法は不可逆的な下垂体低形成を引き起こす可能性があるとされています。多くの薬物療法が利用可能です。ブロモクリプチン.ペルゴリド.キナゴリド.およびカベルゴリンは.PRL腫瘍に望ましいドパミンアゴニストである。
1 ブロモクリプチンはエルゴット誘導体であり.長年の安全使用によって.排卵を回復する必要がある患者に選択すべき薬であることが示唆されている。女性の微小腺腫患者の82%でPRL値を正常化し.90%で月経と排卵を回復させることができます。開始用量は.就寝時0.625mg/日.その後1週間は毎日朝1.25mg.その後毎週1.25mg/日で合計5.0mg/日が推奨されています。その後.毎月PRL値を確認し.有効量（月経およびPRL値の回復）は通常5.0～7.5mg/日.巨大腺腫には7.5～10mg/日とする。最適な効果を得るために.ブロモクリプチンは1日2回服用する。治療は24ヶ月以上経過した時点で中止する必要があり.25％の患者は薬剤中止後も正常な状態を保つことができる。
1.2 カベルゴリンは.ブロモクリプチンよりもD2受容体に強く結合し.作用時間が長く.副作用が少ない非エルゴット誘導体である。男性プロラクチノーマに対して24ヶ月間の治療（第1週0.25mg×1回.第2週0.25mg×2回.以降PRLの抑制レベルに応じて徐々に調整.最高用量は0.5mg/日）により.75％～80％の患者でPRLを正常化でき.腫瘍径は72％～73％縮小.乳汁は消失し.ほとんどの患者で性ホルモンや精液量.精子数は回復しています。ほとんどの患者さんの性ホルモン.精液量.精子数が回復しました。カベルゴリン1mg/週による微小腺腫の治療を48ヶ月間中止した後.2～5年の経過観察を行ったところ.中止後12ヶ月頃に30％の患者に高プロラクチン血症が再出現したが.腫瘍再発は認められなかった。巨大腺腫に対するカプサイシン1mg/週投与中止46ヵ月後.中止後18ヵ月頃に36％に高プロラクチン血症の再発が認められたが.腫瘍の再発は認められず.中止48ヵ月後も64％の患者でプロラクチン値はコントロールされていた。しかし.KaplanCMeier解析では.腫瘍の高プロラクチン血症がない場合と比較して.薬剤中止5年後の腫瘍再発率が有意に高いことが示唆された。
2 GH腫瘍 成長抑制アナログ.成長ホルモン受容体拮抗薬.ドーパミン作動薬がよく使用される薬剤である。
2.1 成長ホルモンアナログは.腸管腫瘍の治療に初めて使用され.現在は成長ホルモン腫瘍やTSH腫瘍の治療に使用されており.一般的に使用されている薬剤はオクトレオチドやその長時間作用型製剤.またランレオチド.SOM230などである。作用機序は.成長抑制性受容体SSTR（主にSSTR2.SSTR5）と結合し.細胞内のアデニル酸シクラーゼを阻害してcAMP産生を低下させ.GH分泌と細胞増殖を抑制する。臨床効果としては.GHおよびIGF-1値の抑制.頭痛や先端巨大症の症状の改善.腫瘍サイズの縮小などが挙げられます。成長阻害剤アナログの主な副作用は.胃腸反応と胆嚢結石ですが.比較的軽度です。成長阻害剤アナログの効き目が悪いこと（成長阻害剤耐性）は.SSTRの変異によるものと考えられ.ゲノムや腫瘍DNA中のSSTR5遺伝子に.成長阻害剤が適切に作用しないC→T変異が2つ発見されています
2.1. 1 オクトレオチド長時間作用型製剤（オクトレオチドLAR）は.作用時間が約4週間と長く.1回20mgを筋肉内注射し.注射間隔は28日が一般的で.6ヵ月後にGH値は27.6ng/mlから5.03±5.38ng/mlに.IGF-1は889.55±167.29ng/mlから483.00±239.71ng/ml（n＝9）に低下し.66％の患者において腫瘍量が縮小されたとされています。別の先端巨大症患者110人のグループには.Octreotide LAR.20mgを28日ごとに3回注射し.平均30（18-54）カ月かけて徐々に調整し.最終的に維持量は10〜40mg/回.ほとんどは20〜30mg/回であった。GH 値はベースラインの 20.7 ± 2.4µg/L から 2.2 ± 0.2µg/L へ.IGF 値は 770 ± 26µg/L から 276 ± 15µg/L へ減少し.投与 3 ヶ月で すでに有意な効果が認められた。2.1.2 ランレオチドの作用期間は.約10日間とやや短かった。先端巨大症の患者さん92名に平均24ヶ月間投与した結果.GHは88％.IGF-1は65％の患者さんで正常範囲に減少し.IGF-1の正常化率は1年目の49％から3年目には77％と徐々に増加し.約半数の患者さんに腫瘍量の減少が認められました。
2.1.3 半減期23時間の新規成長阻害剤アナログであるSOM230も.in vitro試験でGH分泌を有意に阻害し（GH阻害率22％～68％）.IGF-1値を減少させることが確認されました。. GH/PRL腫瘍およびラクチン細胞の阻害（主にSSTR5を介する）は.オクトレオチドよりも強い。
2.2 ペグビソマントは.臨床で使用されている最初のGH受容体拮抗薬（米国および欧州でそれぞれ2003年に販売許可）で.GH受容体の二量体の形成を阻害し.それによってGHの末梢作用を阻害しています。IGF-1濃度を正常値まで低下させ.徴候・症状を著しく緩和し.代謝障害を軽度の副作用で改善することが可能です。しかし.末梢に作用するため.腫瘍体積の縮小効果はありません。従って.治療後の効果測定にはGHを用いず.IGF-1を用いて評価する必要がある。成長阻害剤アナログに抵抗性あるいは不耐性の患者さんに適しています。先端巨大症患者 16 例に Pegvisomant を 10mg/d から開始し.有効性に応じて 8 週間ごとに 5mg/d ずつ増量し.通常.平均治療量は 20(10-40) mg/d であった。全例7（3～11）カ月間フォローアップし.IGF-1は年齢相応の正常範囲内に減少した。
2.3 ドパミンアゴニストはPRL分泌の多い下垂体腫瘍に一般的に用いられるが.GH分泌抑制作用もあるため.成長抑制アナログとの併用でより効果的となる。GH/PRL腫瘍に対するDAやSSTアナログの効果は臨床的にも実験的にも一貫していないことが分かっており.核スキャンによる腫瘍の取り込み111In-OCTや123I-IBZM（ドーパミンアゴニスト作用の指標）が様々なGH/PRL腫瘍で確認されており.これが効果の違いになっていると思われます。
3.ACTH腫瘍 一般的に腫瘍の大きさは小さく.代謝への影響も大きいため.経蝶形骨手術が望ましいとされています。しかし.手術ができない患者さんや手術が失敗した患者さんには.薬物療法も選択肢のひとつとなります。メチルフェニデートやエンルミドなどの従来の薬剤は副作用が大きいため.臨床応用には限界があります。D2受容体を発現するACTH腫瘍はACTH腫瘍の70～80％を占めるため.in vitroの実験でも臨床研究でも.D2受容体陽性ACTH腫瘍に対してD2作動薬カベルゴリンを介入させると.ACTH分泌が有意に減少することがわかっています。
4.TSH腫瘍 手術は治療の選択であるとされています。手術が不可能な場合は.放射線治療や薬物療法を選択することができる。前者にはPTUやタバゾール.βブロッカーなどがあり.後者には成長阻害剤アナログやドーパミン作動薬などがあり.特に成長阻害剤アナログは90％の患者でTSH分泌を抑制でき（ベースラインの50％以下に低下）.長期経過観察により96％の患者で甲状腺機能が正常化し.45％の患者で腫瘍サイズが縮小し.胎児への影響もない。また.術後は中枢性甲状腺機能低下症が多く.甲状腺ホルモンの補充に注意が必要です。
5. 非機能性腫瘍 内分泌症状を伴わない臨床的下垂体腫瘍では.LH.FSH.糖蛋白αサブユニットの高分泌を伴うことが多く.67％の腫瘍でD2受容体の発現があり.遺伝子選択剪断の違いによりロングタイプとショートタイプに分類される。カプサイシンを1年間投与すると.これらの分泌物が有意に減少し.60％近くの患者さんで腫瘍の縮小が認められ.カプサイシンの効果が最も高かったのは.短いD2受容体サブタイプを発現している腫瘍でありました。また.内分泌不全の腫瘍細胞の表面には成長抑制性の受容体が発現しており.オクトレオチドがゴナドトロピンや糖タンパク質αサブユニットの分泌をin vivoとin vitroの両方で抑制することが分かっている。しかし.実際の臨床効果は楽観視できず.約10％の症例に軽度の腫瘍体積減少が見られるのみである。
In vitroの実験では.PPARγは正常な下垂体ACTH細胞でのみ発現するが.すべての下垂体腫瘍細胞で発現できることが確認された。そのメカニズムは.細胞周期を阻害し.静止細胞がG0期からG1期に入るのを防ぎ.S期に入る細胞を減少させ.腫瘍細胞からのホルモン分泌を減少させるというものである。下垂体腫瘍の治療における新たな選択肢となる可能性があります。結論として.下垂体腫瘍の患者さんは.医療が進歩し.手術や放射線治療のレベルが向上し続けているため.より多くの恩恵を受けることができるようになっています。治療法の選択肢も増え.ある種の下垂体腫瘍の治療では第一選択となる薬剤も出てきています。したがって.さまざまな患者さんに最適な治療計画（手術.薬物療法.放射線療法およびそれらの相互作用）を選択することがますます重要になっています。
親切な注意：臨床で医学的に治療または制御できる下垂体腫瘍はわずかであり.上記の薬剤の多くはまだ研究中なので.個別化治療が必要です。