心房細動は.最も一般的な心臓の不整脈の一つである。 血栓塞栓症は心房細動における死亡および身体障害の主要な原因であり.脳卒中は最も一般的な発症例である。 心房細動は脳卒中の独立した危険因子であり.心房細動を有すると脳卒中のリスクが5倍に増加します。 心房細動による死亡.身体障害.脳卒中の再発の割合は高く.患者さんや社会にとって大きな経済的負担となっています。 心房細動における脳卒中予防には抗凝固療法が重要な役割を果たし.抗凝固剤を適切に使用することで虚血性脳卒中の発生を大幅に減少させることができます。 しかし.中国では心房細動患者に対する抗凝固療法が著しく不十分であり.従来の抗凝固薬であるワルファリンは.定期的な凝固関連指標のモニタリングと用量調節を必要とし.さまざまな薬剤や食品と相互作用するため.その普及には限界がある。
新しい経口抗凝固剤は.作用の発現が早く.効果が予測可能で.日常の凝固モニタリングや用量調節が不要であるという利点があります。 その中で.直接的な第Xa因子阻害剤であるリバーロキサバンは.非弁膜症性心房細動患者における脳卒中予防および非中枢神経系全身性塞栓症の適応で中国において承認されています。
I. リバロキサバンの作用機序と薬理特性
第Xa因子阻害剤はトロンビンの産生を抑制するが.既に産生されたトロンビンの活性には影響を与えず.生理的な止血にはほとんど影響を与えない。
リバーロキサバンは.遊離および結合した第Xa因子を特異的かつ直接的に阻害し.トロンビン産生を阻害して血栓形成を抑制する。経口吸収が速く.リバーロキサバン15mg.20mgともに食事とともに服用するとほぼ完全に吸収される。活性原体の1/3が腎臓で.2/3が非活性代謝物に代謝されて糞中および尿中に排泄される。 リバーロキサバンは.トロンビン産生を24時間効果的に阻害することができます。
リバーロキサバンはこんな人に向いています・こんな用法・用量
CHADS2R1の非弁膜症性心房細動患者（うっ血性心不全.高血圧.年齢75歳以上.糖尿病.脳卒中または一過性脳虚血発作の既往がある）で抗凝固療法の禁忌がない場合は.リバーロキサバン20mg.1回/日を推奨する。 Ccrが15～29 ml/minの患者には.抗凝固療法を慎重に行い.必要に応じて15 mg.1回/日を投与すること。
禁忌事項
リバーロキサバンまたは錠剤中の賦形剤に対して過敏症のある患者.活動性の出血がある患者.Child-PughグレードBおよびC肝硬変を含む凝固異常を伴い出血の危険性のある肝障害.妊娠および授乳中の女性.Ccr＜15 ml/min.血小板20 x 109/L未満は禁忌とされています。
IV.リバーロキサバンの抗凝固活性の評価
リバーロキサバンの抗凝固作用は予測可能であること.治療域が広いこと.複数回投与しても蓄積しないこと.薬剤や食品との相互作用が少ないこと.凝固指標の日常的なモニタリングを必要としないことなどが臨床試験で確認されています。 ただし.リバーロキサバン服用中の患者さんにおけるプロトロンビン時間（PT）の著しい増加は.出血のリスクの上昇を示唆する場合があります。
リバーロキサバンでは凝固のルーチン的なモニタリングは必要ないが.過量投与の疑い.緊急手術.重篤な出血事象.血栓溶解療法の必要性.コンプライアンス不良の疑いなどの例外的状況においては.第Xa因子活性測定またはPTを測定する感度試薬によってリバーロキサバンの抗凝固作用と出血リスクを評価し.採血時期を指示することが望ましい。
V. 非弁膜症性心房細動における脳卒中予防のためのrivaroxabanの試験によるエビデンス
VI.特殊な状況下でのリバーロキサバンの使用について
(i) 手術中
1.術前：長期リバーロキサバン投与中の患者において.待機的手術が提案された場合.術後24時間はリバーロキサバンを中止することが推奨される。
緊急手術が必要な場合は.リバーロキサバンを少なくとも12時間（できれば24時間）中止する必要があります。中止後12時間待てない場合は.抗Xa活性を検査し.出血のリスクと緊急手術の必要性を天秤にかけて判断してください。
体腔膿瘍の切開や単純な抜歯（3本以下）などの出血リスクの低い処置では.投与中止の必要はありません。 ただし.リバーロキサバン投与後2～4時間は侵襲的な手術は避けるようにしてください。
2.術後：手術（待機手術.緊急手術）又は侵襲的手術後.臨床状況が安定し.止血が十分であれば.他の抗凝固剤とのブリッジングの必要なく.術後8～12時間後にリバーロキサバン投与を再開することができる。
3.軸位麻酔（脊椎・硬膜外とも）：軸位麻酔（脊椎・硬膜外麻酔）又は脊椎・硬膜外穿刺の際.抗凝固剤により硬膜外血腫又は硬膜下血腫のリスクが高まる可能性があります。 患者は少なくとも24時間薬剤を中止する必要があり.そうでない場合は軸索麻酔は推奨されず.全身麻酔に置き換える必要がある。 侵襲的な穿刺（腰椎穿刺等）を受ける患者には.リバーロキサバンの投与を24時間遅らせる必要がある。
4.硬膜外留置カテーテル：術後に硬膜外留置カテーテルを使用している患者で.抗凝固療法により硬膜外血腫または硬膜下血腫のリスクがある場合にはリバロキサバンは推奨されません。
(ii) 特殊な患者
高齢：高齢（75歳以上）は.血栓塞栓症および出血の重要な危険因子である。
腎機能が正常な高齢者では20mg.1日1回.CcrR50 ml/minの高齢者では20mg.1日1回.Ccr30-49 ml/minの高齢者では15mg.1日1回が推奨され.腎機能を定期的にモニターすることが望ましい。
75歳以上.体重50kg以下の患者には15mgを1日1回投与する。
2.出血リスクの高い患者：HAS-BLEDスコアR3の患者には.15mg.1日1回投与が推奨されます。
3.腎機能不全
軽度の腎機能障害（Ccr50～80ml/min）：15mgを1回/日投与し.毎年腎機能検査を実施することが望ましい。
中等度腎機能障害（Ccr30～49ml/min）：15mgを1回/日投与し.6カ月ごとに腎機能を確認することを推奨する。
重度の腎機能不全：（Ccr15～29ml/min）：リバーロキサバンを慎重に使用し.必要に応じて15mg.1回/日を投与し.3カ月ごとに腎機能検査を行うことが推奨されます。
Ccr＜15ml/minの場合.リバーロキサバンは推奨されない。本剤を使用していた患者については.Ccr＜15ml/minまで腎機能が悪化した場合.本剤の投与を中止すること。
4.肝機能異常：軽度の肝障害（Child-Pugh 分類 A）の患者には.用量調節の必要はない。
リバロキサバンは.肝硬変（Child-Pugh分類BおよびC）を含む.凝固障害を有し出血の危険性が高い肝疾患の患者には禁忌とされています。
5.急性冠症候群（ACS）及び／又は経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を併発した非弁膜症性心房細動患者。
(1) ACSのエピソードを持つ心房細動の患者。
リバーロキサバン投与中の非弁膜症性心房細動患者では.ACS発症時にはリバーロキサバンを中止し.二重抗血小板療法（DAPT）を実施すること。 ただし.出血のリスクが高い患者さんでは.まずアスピリンのみを投与し.リバーロキサバンを中止した24時間後にDAPT治療を検討する必要があります。
急性ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者においては.血栓溶解療法は推奨されず.直接PCIが強く推奨される。ただし.血栓溶解療法しかない場合は.リバロキサバン中止24時間後に他の抗凝固剤を投与すべきである：例えば.通常のヘパリン（UFH）.低分子ヘパリン（LMWH）やサルファ剤ナトリウムなどである。
非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）患者においては.リバーロキサバン中止後24時間以内に冠動脈造影及びインターベンションを実施すること。
PCI準備中の患者：穿刺部位での出血リスクを低減するために経橈骨ルートが推奨される；（長期）3剤併用療法の必要性を低減するために.適応または利用可能であればバルーン血管形成術またはベアメタルステント（BMS）を推奨する；手技中の静注抗凝固療法は同時投与可能.ビバリルジンは推奨するが手技後直ちに停止する；糖タンパク質（GP）IIb/IIIaはできるだけ避けるべき。 拮抗薬；術後の二重または三重の治療期間は最小限にとどめるべきである。
多発性病変の患者さんには.長期の3剤併用療法を避けるために.心臓バイパス移植が推奨されています。
(2)心房細動を併発したACSの長期治療。
PCIを行っていない非弁膜症合併ACS患者には.クロピドグレルとワルファリンの併用など.抗血小板薬の単独投与を選択することがあります。 PCIを行う場合は.臨床状況に応じて3重または2重の抗血栓療法（抗血小板剤と抗凝固療法の併用）が推奨されます。 3剤併用療法の期間は.虚血イベントの残存リスクが高い患者を除いて.できるだけ短くする必要がある［むき出しのメタルステント留置後の治療期間は1ヶ月が推奨され.薬剤溶出ステント（DES）では3ヶ月.最長で6ヶ月］。 その後.ワルファリン療法を併用した抗血小板療法の単独併用療法を検討することもあります。 リバーロキサバンについては.この分野の研究エビデンスが不足していますが.リバーロキサバンは抗血小板薬1剤と併用することができます。
(3) 安定した冠動脈疾患（CAD）：CAD患者における新規発症の心房細動の治療には.ワルファリン抗凝固療法を単独で行うことができ.抗血小板療法の併用は推奨されません。 リバーロキサバンは.ワルファリンの代替薬として使用することができます。
非弁膜症性心房細動に対する除細動及び／又はラジオ波焼灼術。
本試験では.心停止およびラジオ波焼灼術を受けた患者さんにおいて.リバーロキサバンとワルファリンの使用による長期脳卒中発症率および生存率に統計的に有意な差がないことが示されました。
7.急性虚血性脳卒中を伴う非弁膜症
(1）急性期：リバーロキサバン投与後48時間以内のものについては.遺伝子組換え組織型フィブリノゲン活性化因子（rt-PA）血栓溶解療法は推奨されず.血行再建のためのインターベンション治療が検討されます。
(2) 回復期：梗塞が小さく.二次的な頭蓋内出血のリスクがない場合は.リバーロキサバン治療を継続することができる。 リバーロキサバン治療は.TIAの1日後.軽度の梗塞の3日後.中等度の梗塞の6日後.重度の梗塞の12日後に行うことができる.1-3-6-12の原則に従うことが推奨されます。
(iii) 抗凝固剤間の切り替え
1.ワルファリンからリバーロキサバンへの切り替え：まずワルファリンを中止し.INRをしっかりモニタリング。INRが2.0以下の場合はすぐにリバーロキサバンを投与.2.0～2.5の場合は翌日にリバーロキサバンを投与.2.5以上の場合はINRを継続モニタリングする。
2.リバーロキサバンからワルファリンへの切り替え：2剤併用.朝ワルファリン服用（標準量からワルファリン）.夕食時にリバーロキサバン服用.リバーロキサバン次回服用前にINR検査.INRR2.0でリバーロキサバン中止。 最初の1ヶ月間はINRに応じてワルファリン投与量を調整する。
3.静脈内投与又は皮下投与の抗凝固剤との変換：LWMH及びスルフォラファンナトリウム使用者は.次回の抗凝固剤注射時にリバーロキサバンを投与し.ノーマルヘパリン静脈内投与は.中止後にリバーロキサバンを投与すればよい.注射用抗凝固剤に変換する場合は.リバーロキサバンの次回投与時に開始すること。
(iv) 併用投与
1.リバーロキサバンと他の抗凝固剤.抗血小板剤との併用は.出血のリスクを高めます。 ベネフィット・リスクを評価した上で.慎重に使用する必要があります。 リバーロキサバンは低用量アスピリン（100mg/日以下）と併用することができます。 リバーロキサバンと二重抗血小板薬の併用は推奨されません。
2.リバーロキサバンとNSAIDsの併用は.出血のリスクを高める可能性があります。
VII.リバーロキサバンの副作用と管理の原則
主な副作用は出血です。 重篤な出血は.消化管出血.サルコイド血尿など.生命を脅かす出血は.頭蓋内出血などとして表わされます。 重篤な出血の年間発生率は1％未満です。 その他の主な副作用は.吐き気.肝酵素の上昇.小出血（鼻出血.歯肉出血.あざ.月経の増加など）です。
1.予防：患者の出血のリスクを評価するために注意を払う必要がある。 出血のリスクが高い人は.脳卒中のリスク軽減の方がメリットが大きいかもしれません。 例えば.血圧の良好な管理.腎機能の定期的な評価.併用薬（例えば.抗血小板薬とNSAID）の最小化.綿密な臨床モニタリングなど.出血の修正可能な危険因子は積極的に改善すべきである。
2.マネジメント
軽度又は局所的な出血があった場合には.まず薬剤の投与を延期又は中止し.局所的な圧迫による止血を行う。
重度の出血がある場合はリバーロキサバンの投与を中止する。活性炭または胃洗浄を行うことができる。 局所圧迫.手術の必要性を評価し.水分補給.輸血.血行動態のサポート療法を行う。 必要に応じてプロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）.新鮮凍結血漿（FFP）.遺伝子組換え凝固第VIIa因子製剤（rFⅦa）を投与する。
生命を脅かす出血：リバーロキサバンを中止する；可能であれば外科的止血を行う；水分補給.輸血.血行促進などの支持的治療.PCCやFFPなどの積極的止血治療を行う。
3.薬物過剰摂取の管理：まず.患者に出血がないかどうかを評価する必要がある。 出血のない患者には.薬剤投与後短時間であれば活性炭や胃洗浄を行い.関連する凝固指標をモニターすることができる。出血が生じた場合は.出血の管理を参照すること。
VIII.長期的な患者管理
リバーロキサバンによる抗凝固療法を開始してから1ヵ月後.その後は3ヵ月ごとに患者をフォローアップする必要があります。抗凝固専門クリニックでの患者フォローアップが推奨されます。
IX.心血管系疾患治療におけるリバーロキサバンの現状と展望
リバーロキサバンは.現在.世界中で.待機的股関節置換術および膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症（VTE）予防.非弁膜症性心房細動患者における脳卒中および全身性塞栓症予防.ならびにVTE治療および二次予防に広く使用されています。 Rivaroxabanは.従来の抗凝固療法と比較して.非弁膜症性心房細動患者における抗凝固療法を簡略化し.臨床的な予後を改善する可能性があります。