疾患の概要：カルマン症候群（KS）は.嗅覚の欠如または減退を伴う性腺機能低下症である。 1856年.スペインの病理学者Maestre de San Juanにより.嗅球欠損と脳内小睾丸が同一個体内に存在することが世界で初めて報告された。1944年.アメリカの医学遺伝学者Kallmannにより.KSが初めて報告された。 アメリカの医学遺伝学者であるKallmannは.嗅覚脱失を伴う性腺機能低下症の3家系を調査し.すべての罹患患者において.嗅覚脱失と性腺機能低下症が不均衡な「共分離」の連鎖を示すことを発見し.この病気が遺伝性であることを特定した。 1950年代には.スイスの解剖学者ド・モルシエが.性腺機能低下症の男性の中には.嗅球と嗅球束が未発達または欠如している人がいることを報告した。 KSの疫学的特徴は不明であるが.発生率の概算は男児で8000人に1人.女児で約5人に1人である。 KSの病因と病態：KSの病因はよくわかっていない。 現在のところ.嗅覚基質に由来するGnRHニューロンがさまざまな理由で視床下部に正しく移動・定位できず.その結果.GnRHの合成・分泌能力が完全に.あるいは部分的に失われ.視床下部-下垂体-性腺軸の機能低下を引き起こし.思春期発育の遅れによって現れる思春期を開始できないのではないかと考えられている。 KSの遺伝学的研究が深まるにつれて.KSの病因に関連する多くの遺伝子が同定されてきた。例えば.KAL1遺伝子.線維芽細胞増殖因子受容体1遺伝子（FGFRI）.線維芽細胞増殖因子8遺伝子（FGF8）.プロキネティックタンパク質2遺伝子受容体（PROKR2）.プロキネティックタンパク質2遺伝子（PROK2）などであり.その機能はGnRH ニューロン.嗅球の発達.GnRHニューロン軸索の正中隆起への投射に関係していると考えられる。 しかし.カルマン症候群症例の30％のみがこれらの遺伝子と関連しており.まだ同定されていないKSの発症に関連する遺伝子が他にもあることを示唆している。 臨床症状：1.性腺機能低下症：ほとんどの男性患者は.上半身より下半身の容積が大きく.宦官のような体型.外性器の幼児状態.短い陰茎.小さい精巣または陰睾.思春期における第二次性徴の発達の欠如（ひげ.腋毛.陰毛の成長.声の変化なし）.などを示す。 女性では.内性器および外性器が未発達で.乳房が発達せず.腋毛や陰毛が生えず.思春期に月経がない。 2.嗅覚の欠如または低嗅覚：患者は完全に嗅覚が欠如し.香りのある匂いを区別することができないが.低嗅覚のみを示す患者もいる。 3.関連する体性異常：GnRH欠損および嗅覚異常に加えて.KSは口唇裂や口蓋裂などの顔面正中線の発育異常.短中手骨.腎臓の発育異常など.様々な体性異常を伴うことがある。 神経学的症状としては.感覚性難聴.ミラーリング運動（連合帯運動）.眼球運動異常.小脳失調などがある。 現在までのところ.腎臓の発育異常と鏡視運動はX連鎖性KSでのみ認められている。 診断：末梢血GnRHレベルは現在のところ検査室では検出できない。 KSの診断は.1)18歳以上の男性（18歳という年齢は.14～18歳まで思春期に達しない症例を除外している）.2)性腺機能低下症の臨床症状.3)LH.FSH.Tの低値（T＜100ng/dl）.4)甲状腺軸機能.副腎軸機能.成長ホルモン軸機能.プロラクチン機能 および成長ホルモン軸機能.プロラクチンは正常.5) 鞍部のMRIで視床下部と下垂体に器質的異常なし.6) 嗅球/嗅束のMRI：嗅球と嗅束が低形成または未発達.7) 骨年齢が後方.8) GnRH興奮試験で遅延反応あり.9) 染色体の核型は正常。 鑑別診断：1.特発性性腺機能低下性性腺機能低下症現在.嗅覚が正常で明確な臨床的原因が見つからない性腺機能低下症は.一般に特発性性腺機能低下性性腺機能低下症（nIHH）と呼ばれている。 KSにおける低嗅覚はさまざまな程度で発現するため.KSとnIHHを明確に区別することは時に容易ではなく.特に性腺機能低下症の患者は嗅覚機能を注意深く評価しないことが多い。 GnRHおよびキスペプチン受容体をコードする遺伝子がnIHHと関連しているが.GnRH神経内分泌細胞の遊走とは関連していない（KS患者はGnRH神経内分泌細胞の遊走に異常がある可能性がある）という遺伝学的証拠があり.KSとnIHHは遺伝的背景および病態が異なる可能性が示唆されている。 2.体性思春期発育遅延 GnRHパルス分泌装置の活性が遅延し.小児の思春期開始が正常より遅れるため.しばしば成長遅延の家族歴があり.臨床症状として低ゴナド症を伴う低身長がみられる。 KS患者では18歳までに正常な思春期を迎え.思春期過程は正常で.最終的には正常な性成熟に達することが多い。 対照的に.KS患者は正常な思春期開始を認めない。 クラインフェルター症候群は.典型的な核型が47XXYの染色体異常であり.先天性精巣低形成と硝子体形成不全を呈する。 しかし.視床下部-下垂体機能は正常であり.精巣から十分なテストステロンが分泌されないため.下垂体のLHおよびFSH産生細胞に対する負のフィードバック抑制が弱まり.低ゴナドトロピン性性性腺機能低下症として現れ.血中LH値およびFSH値はともに有意に上昇し.テストステロン値は正常値または正常下限より低い。 ターナー症候群は.一般的な核型が45,X0である染色体異常であり.臨床症状としては.原発性無月経.低身長.性的幼児性.頚部動揺.肘関節外反.第4および第5中手骨の短縮などがある。 核型は鑑別可能である。 CHARGE症候群の発生率は8,500～12,000人に1人と推定され.病名は以下の臨床症状の頭文字で構成される：コロボーマ.心臓の異常.咽頭閉鎖症.成長および/または発育の遅延。 CHARGE症候群は.成長および/または発育の遅延.生殖器の異常.耳の異常などの臨床症状を示す。 CHARGE症候群の患者の多くは.KSの臨床的特徴である嗅球低形成/低形成および性腺機能低下症も有しているため.KSを臨床的に診断する際にはCHARGE症候群の可能性を考慮すべきである。 CHARGE症候群はCHD7遺伝子との関連が判明しており.以下のように診断される：眼球無発生と後鼻孔閉鎖を一次診断基準とし.残りの4つを二次診断基準とし.4つの診断基準（少なくとも1つは一次診断基準）を満たす。 治療：現在.KSの男性に対する主な治療選択肢は以下の通りです：1.アンドロゲン：生殖能力を必要としない患者に対しては.男性の第二次性徴の発達を促進し.正常な性機能.体脂肪組成.骨密度を維持し.正常な気分と認知を維持するために.14歳以降にアンドロゲン療法を行うことができますが.アンドロゲン療法で生殖能力を回復させることはできません。 アンドロゲン使用中は.骨端早期閉鎖を避けるために骨年齢をモニターすることが重要で.これは成人期の患者の生涯身長に影響する可能性があります。 アンドロゲン治療を6ヵ月間行った後.経過観察のために薬剤を中止し.視床下部-下垂体-性腺軸の機能を再評価することが重要です。 片側の精巣容積が4ml以上に有意に増加し.内因性テストステロンレベルが有意に増加した場合.経過観察のために薬剤を中止し続け.性腺機能の回復を検討する必要があります。 正常に戻る可能性がある。 2.ゴナドトロピン治療：ゴナドトロピン治療は生殖能力を回復させる可能性があり.HCG 2,000-5,000Uを週2回筋肉内注射で投与する。 投与量はテストステロン値と精巣の成長に応じて調節し.テストステロン値が正常成人男性の中央値に達した時点で.HMG/FSH 75-150 Uを週2-3回筋肉内注射で追加する。 精子が生成されるまでの期間の中央値は7ヵ月であることが研究で示されている。 女性化乳房はHCG治療でよくみられる副作用です。 過剰なエストロゲン産生を避けるため.血清テストステロンを正常下限に維持するようにHCG投与量を調整すれば.女性化乳房は回避できる。 3.GnRHパルス療法：GnRHパルス療法は.下垂体前葉が正常に機能している場合に考慮できる。 携帯型注入ポンプを用いてGnRHを1.5～2時間ごとにパルス状に皮下注入し.GnRHの生理的分泌パターンを模倣して下垂体前葉性腺刺激ホルモンの合成と放出を促進し.精巣の成長と発育.テストステロンの産生.精子の産生を促進する。 GnRHパルス治療を12ヶ月間行った患者の精子生産率は77％にも上ったことが報告されている。