肝線維化の治療 肝線維化は.多くの慢性肝疾患の肝硬変への進行に共通する病理学的.組織学的変化であり.慢性肝疾患の予後を左右する重要な要素である。 原疾患（中国で最も多いB型慢性肝炎など）に対する有効な病因治療薬がない場合.肝線維化のプロセスを遅らせたり止めたりすることは重要な治療反応ですが.現在までのところ.海外で臨床使用できる有意義な肝線維化対策の薬や方法は存在しません。 今後.海外では引き続き基礎研究（細胞シグナル）に重点を置き.肝線維化形成のメカニズム解明のブレークスルーを目指します。 現在.抗線維化療法に関する現代の生物医学研究は.病態の重要な構成要素に焦点を当てており.単一の構成要素を遮断しようとするこのアプローチは.肝線維化の複雑な病態に適合しない。また.関連サイトカインの諸刃の役割と結合組織の全身分布および臓器特異性の間には乗り越えられない矛盾が存在している。 したがって.抗線維化治療研究を病態の重要なポイントに集中させるという考え方は検討に値します。 慢性肝障害の過程で細胞外マトリックス（ECM）が蓄積して生じる肝線維症は.有効な治療により回復させることができますが.いったん肝硬変を発症してしまうと.元に戻すことは困難です。 肝線維症の有効な治療法としては.主に原疾患の病因の治療.抗炎症治療.肝内ECM産生抑制とECM分解促進が挙げられます。 C型慢性肝炎に対するαインターフェロン治療の3年間の追跡調査の結果.臨床効果（血清HCV-RNAが陰性化し肝機能が正常化）.有効性（HCV-RNAが陰性化せず肝機能が正常化）.無効性は.血清プレコラーゲンIII型テロペプチド（P-ⅢP）とコラーゲン7Sが減少することに比例することが示されました。 肝線維化の改善率は.有効例では70％.有効例と無効例では基本的に変化がなかった。 B型慢性ウイルス性肝炎においても.ハーセプチンの長期投与で効果が認められた症例では.肝線維化がある程度抑制されました。 血色素症.空腸・結腸吻合症.家族性肝内胆汁うっ滞症.二次性胆汁性肝硬変などは.原因を除去するか外科的矯正をすれば元に戻ります。アルコール性肝硬変は.最長10年の禁酒で肝臓を正常に近い状態に回復させることができます。 抗がん剤UFTの4年間継続投与により腹水と食道静脈瘤を発症した肝線維症患者は.投与中止後速やかに消失し.血清P-III-P.7Sコラーゲン.ヒアルロン酸値は有意に低下し.ICG排泄試験と食道静脈瘤は有意に改善されました。 これは.効果的な病因治療により肝線維化の進行を抑制し.肝線維化の回復を促進できることを示しています。つまり.肝線維化の効果的な予防と治療は.まず原疾患に向けられ.中国ではB型肝炎ウイルスの持続感染に緊急に対処する必要があるのです。 2.抗炎症治療。 線維化は.炎症による組織の損傷に対する体の自己修復反応であり.肝臓の炎症が長期にわたって繰り返されることが.肝線維化の形成の前提条件となります。 炎症時の炎症因子やサイトカイン産生の不調は.ECMの産生亢進と分解低下をもたらす主な要因である。 B型慢性肝炎の肝線維化対策に関する最近の知見では.肝線維化の抑制・軽減は.肝組織の炎症の改善と同期していることが多いことが分かっています。 グルココルチコイド.プロスタグランジン.小柴胡湯などは.炎症を抑えることで肝線維症に対処するために使用されます。 有効な抗炎症療法を継続的に行い.炎症反応を抑制することは.線維化の進行を抑制する治療手段の一つである。 3.肝臓でのECM代謝を阻害し.ECM産生を抑制し.ECM分解を促進する。 これが.狭義の抗線維化療法の研究の焦点です。 現在.肝線維症の病態に関する深い研究に伴い.治療におけるある重要な側面について.さまざまなアイデアが提案されています。 例えば.抗酸化剤による造血幹細胞活性化の抑制.MAPKリン酸化の阻害（MAPKリン酸化のメカニズムが造血幹細胞の活性化を媒介）.活性化因子PDGF.線維化刺激因子TGFβ1を中和する抗体や.マトリックス合成のための特定の重要酵素の拮抗剤.コラーゲン分解に着目してコラゲナーゼ活性を高める試み（MMP1遺伝子を造血幹細胞に挿入）.などがある。 しかし.これらのアイデアは.ほとんどが実験段階です。 しかし.これらのアイデアはまだ実験段階であり.全身に存在する結合組織に対する治療手段の臓器特異性にどう対処するかという難しい問題に直面している。 ある重要なリンクを単独で遮断することによってもたらされる予測不可能な副作用は.研究のアイデアとして大いに注目に値します。 4.抗肝線維症治療における漢方薬の優位性。 20年以上にわたる中西医学者のたゆまぬ努力により.肝線維症の治療における中医学の優位性が同僚に認められ.今日の中国における肝臓病研究分野のホットトピックになっています。 中医学が持つ複数の成分が.マルチターゲット.マルチパス.マルチレベルの薬理作用の基礎となっていると考えられる。 現在までに代表的な複合処方として.肝を強くし.固さを柔らかくする処方（Astragalus, Atractylodes, Poria, Radix et Rhizoma, Radix Angelicae Sinensis, Radix Paeoniae Alba, Salviae Miltiorrhizae, Ulmoides, Dampi, Gardenia, Turtle A, Yin Chen などで構成. Han Jinghuan et al. 1979)などが報告されています。 桃核エキスに人工冬虫夏草菌糸体を配合したもの.婦正華湯319処方（肝臓をおしゃぶりするカプセル）.複合861配合（ハトムギ.サルビア.コルクなど10種の生薬で構成.北京.王宝円など）.亀の爪配合軟肝錠（亀の爪.芍薬.田七人参.冬虫夏草など11種の生薬で構成.PLA302病院）。 大黄刺絡丸などの漢方薬。 B型慢性肝炎の肝線維化患者を対象に.治療前後2回の肝生検を行った結果.肝組織の線維化ステージの逆転率（投薬前に比べて投薬後は1ステージ以上低下）は52％～58.3％であった。 また.漢方薬の有効成分である半夏厚朴湯やサルビアノール酸B（SA-B）などの研究も大きく進展している。 B型慢性肝炎の肝線維化患者（各群30例）を対象に.γ-IFNを陽性対照薬として.無作為二重盲検比較法.二重シミュレーション法で観察し.治療期間は6カ月とした。 SA-B群では肝線維化ステージの逆転率は36.67％.炎症グレードの改善率は40.0％であり.γ-IFN群ではそれぞれ30.0％.36.67％であった。 血清ヒアルロン酸（HA）とコラーゲンIV型（C-IV）の平均値は治療前に比べて有意に低下し.異常値率も有意に減少した。 SA-B投与群では.線維症の悪化が継続している症例において.ベースラインの血清ALT.AST.総ビリルビン値が投与前に比べて有意に低下し.SA-Bの有意な副作用は認められませんでした。 In vitroの研究により.SA-Bは肝星細胞（HSC）のトランスフォーミング増殖因子（TGF）b1シグナル経路のSmad2およびSmad3タンパク質の発現を阻害し.HSCにおけるTGFβ1の細胞内シグナル伝達を妨害し.そのエフェクター遺伝子（プレコラーゲン遺伝子など）の発現を阻害することがわかっています。 肝線維症の形成・進展は極めて複雑な過程であり.その病態変化は主に肝内細胞とその間質マトリックスの生態的バランスの崩れ.メディエーターやECMの代謝異常によって顕在化される。 マルチパス.マルチレベル.マルチターゲットによる包括的な薬理作用が.多成分の漢方化合物による抗肝線維症の特徴であると考えられる。 肝線維化に対する319処方の作用機序に関する我々の最近の研究を要約すると.1）過酸化脂質やTGFβ1などの線維化促進因子の産生を抑制する.2）肝臓の主要なECM産生細胞である造血幹細胞の活性化と増殖を抑制する.PDGF（platelet derived growth factor）-bbの造血幹細胞増殖促進反応と拮抗する.造血幹細胞のECM産生の抑制.タイプIコラーゲンの抑制 3）肝Kupffer細胞パラクライン分泌（PDGF.活性型TGFβ1産生）および造血幹細胞オートクライン活性化経路の阻害；4）抗肝障害.肝細胞保護.慢性障害肝細胞機能正常化促進；5）活性化Kupffer細胞および造血幹細胞のVEGF産生の阻害。 5) 活性化したクッパー細胞や造血幹細胞におけるVEGFの産生を抑制し.肝線維化の過程における肝類洞毛細血管の反転を促進すること。 ある面では.肝線維症の複雑な病態変化に関連する.細胞と間充織の生態バランスおよび関連する機能遺伝子を調節する漢方化合物の利点を示しています。 指摘すべきは.主薬の安定性と化合物製剤の複数成分の複雑性から.組成や品質管理を明らかにするための詳細で深い研究がまだ多く必要であること.複数の作用点が何点あるのかを明らかにする基礎研究を強化すること? 厳密かつ標準化された臨床研究データを得るために.この研究分野におけるリーディングポジションを獲得するための絶え間ない努力を続けていきます。 また.肝線維症の効果的な予防と治療は.まず原疾患の治療であり.B型肝炎ウイルスの持続感染の問題は.中国でも早急に解決する必要があります。 今後.有効な抗ウイルス剤と漢方製剤を併用すれば.肝線維症対策としてより満足のいく臨床結果が得られると期待されます。 中国の慢性肝疾患は主にB型慢性肝炎とそれに起因する肝硬変であるが.今後.有効な抗ウイルス剤（ハーブスティンなど）と漢方製剤をさらに併用すれば.肝線維化に対してより満足な臨床結果が得られると思われる。