原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）は.脳.脊髄.眼球.軟髄に発生するリンパ腫です。PCNSLは脳腫瘍の3％を占め.95％以上がDLBCLで.50-70歳の人に多く発症し.発症から診断までの期間は通常2-3ヶ月以内です。 PCNSL患者では.精神状態の変化.頭痛.悪心・嘔吐.視神経乳頭腫などの頭蓋内圧の上昇に加え.てんかん.記憶喪失.歩行困難.視野障害.かすれ言葉.軽度の片麻痺などの局所圧迫症状が認められます。 脳病変に加え.10-20%の患者さんには眼病変があり.目のかすみや「浮き輪」のような訴えで表れます。
T細胞由来のPCNSLなどは発症率が極めて低く.ほとんどが症例ごとに報告されているため.本稿ではCNSのDLBCLの診断と治療の進捗に焦点を当てることにする。
I. PCNSLの診断
(i) 画像処理
頭蓋画像はPCNSLの臨床診断と鑑別診断に重要な役割を果たす。 以下.主な検査方法について説明します。
MRI：PCNSLのMRIは.TIWIで等信号またはやや低信号.T2WIでやや低信号.等信号または高信号.単一または複数の均質な病変.比較的限局した.不整な縁取り.病変の90％が様々な程度の浮腫に囲まれ.通常脳脊髄液の表面に到達することが特徴である。 これは.血液脳関門が破壊され.造影剤が細胞外にまで浸透した結果である。
壊死.辺縁増強.出血.石灰化などはまれである。 免疫不全の患者では.複数の円周方向の増強病巣が見られる。60-70％の患者は単一の腫瘍を持ち.病巣の80-90％は小脳縦隔に位置する。 免疫不全患者の臨床症状は.免疫不全患者のそれと異なり.前者は病巣が多発し.ほとんどの場合.多臓器障害を伴う。
Perfusion- weightedimaging（PWI）：PWIは腫瘍の血管新生の程度を正確に反映することができ.PCNSLは血管がないため.PWIでは血液灌流の顕著な増加なしに造影が認められるものの.腫瘍の透過性が著しく増加することが特徴的である。 高悪性度神経上皮性腫瘍と区別することができる。
拡散強調画像（DWI）と見かけの拡散係数（ADC）：核形質比が大きい.腫瘍細胞が密集している.細胞外スペースが小さいなどの腫瘍細胞の特徴により.拡散が減少します。 PCNSLのADC値は.高悪性度グリア腫瘍のADC値より低い。
4. 磁気共鳴分光法（MRS）：MRSは生体組織や臓器のエネルギー代謝を半定量的に検出でき.組織の生化学的特性を示す上で従来のMRIより優れている。 乳酸とコリンのピークが上昇し.特異性はないが予後判定に一定の意義がある。
5.18FDG-PET（フルオロデオキシグルコースポジトロン断層法）：18FDG-PETは.典型的なPCNSL組織の取り込みが正常脳白質より2.5倍高く.通常は腫瘍組織を視覚的に識別することができる。 FDGの取り込みはPCNSLと他の悪性脳腫瘍.特に膠芽腫を識別することができますが.びまん性障害などの非定型PCNSLでは18FDG-PETの感度は低くなります。1 FDG-PETは.初期の治療後の患者の治療に対する反応を評価するのに有用です。
PCNSLの画像診断には一定の特徴がありますが.画像診断には限界があり.特に非典型例では他の頭蓋内腫瘍や疾患との鑑別が困難です。 画像診断でPCNSLが示唆された患者に対しても.診断を確定するためには定位生検などの検査が必要です。
(ii) 定位生検
確定診断には定位生検が最も有効であり.生検の感度は90％以上と報告されています。 PCNSL患者83名の腫瘍細胞の免疫組織化学的解析の結果.55.5％がBcl-6を.92.6％がmultiplemyeloma oncogene protein l（MUM-1）を.51.2％がBcl-6とMUM1の両方を発現しており.これらは「活性化」の源と考えられていることが明らかになった。 40.2%はMUM1のみを発現し.血漿細胞マーカー（CD38.CD138など）を発現しているものはなかった。 PCNSL患者は.腫瘍細胞の表面にCD10を発現し.Ki-67陽性指数が50〜70％.さらには90％以上と高い増殖活性を有することが報告されています。 腫瘍細胞は一般にびまん性に増殖し.周囲の正常な脳組織に浸潤するか.正常な脳組織の小血管の周囲にカフを形成する.PCNSLに特有の徴候があります。 腫瘍細胞は.しばしばCD4+CD8+ T細胞.非腫瘍性B細胞.マクロファージ.活性化ミクログリア.活性化アストロサイトなどの反応性炎症性滲出物に取り囲まれている。 この方法はPCNSLの診断を確定する主要な手段ですが.生検は出血やさらに深刻な合併症を引き起こす可能性があり.特に脳幹周囲の病変には注意を払う必要があります。
(iii) 脳脊髄液の分析
また.病変の位置により生検ができない場合もあります。 PCNSLは非常に侵攻性の高い腫瘍であるため.脳脊髄液中のマーカーを同定することは.できるだけ早く診断を明確にするための手段のひとつとなります。
1.細胞病理学的解析およびフローサイトメトリー解析：脳脊髄液の細胞病理学的解析は髄膜悪性腫瘍の診断のゴールドスタンダードである。PCNSL患者の80％は軟髄膜に病変があるが.Pappenheim染色による細胞病理検査の感度および特異度は低く.診断の可能性を探るには繰り返し腰椎穿刺を行うことが必要である。 したがって.免疫細胞化学的手法（CD20.CD10.Bcl-6.MUM1.Ki-67などのB細胞表面マーカーの検出など）は.診断の補助として.ほとんどの患者で依然として必要とされています。
フローサイトメトリーは現在.多くの血液腫瘍の診断に重要な方法です。 また.サンプル中の細胞数が少なくて済み.細胞の大きさ.細胞内顆粒の複雑さ.表面抗原分析に基づいてリンパ腫細胞と反応性リンパ球を区別することができるという利点も持っています。 CNSを含むリンパ増殖性疾患患者35名のレトロスペクティブスタディにおいて.フローサイトメトリー免疫フェノタイピングと細胞病理検査の組み合わせは.細胞病理検査のみと比較して脳脊髄液検出率が50％増加しました。 また.別の研究では.フローサイトメトリーの使用により.悪性リンパ腫の検出率が向上することも示されています。 最近の研究では.PCNSL患者30人の脳脊髄液を調べ.フローサイトメトリーの感度が23.3％であるのに対し.細胞病理学的手法では13.3％であることが明らかになりました。
2.タンパク質マーカー：アンチトロンビン.可溶性CD27.免疫グロブリン軽鎖を含む脳脊髄液タンパク質分析は.PCNSLの診断に役立つ場合があります。腫瘍組織におけるMYC.Bcl-2.Bcl-6の高い発現は.予後不良を示す場合があります。
3. miRNA：白血病やリンパ腫の患者さんを含む多くの腫瘍で.miRNAの異常発現が確認されています。 miRNAは脳脊髄液中にも見出されています。脳脊髄液中のmiRNAは細胞よりも安定性が高く.PCNSL患者の脳脊髄液中には.炎症性中枢神経疾患や他の神経疾患に比べ.mir-21.mir-19Bl.mir92Alが有意に多く存在することが報告されており.鑑別診断として用いることが可能です。
脳脊髄液の細胞診などの検査は.PCNSLの補完的な診断手段の一つです。 検査前には慎重な評価が必要であり.頭蓋内圧が上昇している患者には注意が必要である。腰椎穿刺は脳ヘルニアなどの合併症を引き起こす可能性があるためである。
II. PCNSLの治療
PCNSLは化学療法と放射線療法の両方に感受性があるため.段階的に完全寛解することが可能です。 しかし.他のリンパ腫と比較すると.まだ満足のいく結果ではありません。 PCNSLに対する治療の有効性は.現在.回顧的研究.症例研究.非対照の第II相臨床試験により評価されています。
(一）手術
腫瘍の外科的切除は.神経症状の一時的な緩和をもたらすかもしれませんが.予後的には有益ではありません。 現在.腫瘍の性質は.画像診断でPCNSLとみなされた患者さんの定位生検と神経病理学的解析により明らかにされています。 ホルモン剤はPCNSLの病理組織学的診断に支障をきたす可能性があるため.定位生検の前には避けるべきである。 ただし.頭蓋内圧亢進症など生命に関わるような病態には.生検前にホルモン剤を投与することがあります。
(ii) 放射線治療
1990年代には.全脳照射療法単独（WBRT）がPCNSL患者の基本治療として用いられ.完全寛解率は80-90%であった。しかし.最大60Gyの照射量でも.ほぼすべての患者が依然として再発し.全生存期間の中央値はわずか12-16カ月.5年生存達成率は10-29%であった。 その後.臨床試験により.全脳放射線治療後に高用量メトトレキサート（HD-MTX）を投与する治療法がより有効で.放射線治療と化学療法の併用で完全寛解率が69-87％.無増悪生存期間（PFS）中央値が24-40カ月と.生存期間が延長することが判明しました。
しかし.長期間の追跡調査により.放射線療法と化学療法を併用した高齢の患者さんでは.重度の神経障害（認知症など）や死亡が確認されています。 PCNSL患者551人を対象とした無作為化第III相臨床試験の結果.HD-MTX治療後に全脳照射を実施してもしなくても.全生存期間に統計的有意差は認められなかった（32.4カ月対37.1カ月.p=0.700）。
(iii) 化学療法
化学療法はPCNSLの治療において重要な役割を担っていますが.CNSには血液-脳脊髄液関門（BBB）が存在するため.化学療法の効果は限定的です。 末梢性リンパ腫と比較して.(i)比較的高用量.(ii)BBBを通過できる薬剤で治療する必要があります。 薬物はBBBを通過する能力によって.（1）アントラサイクリン.ビンクリスチン.シクロホスファミドなどのBBBをほとんど通過せず.効果が非常に限られた薬物.（2）MTX.アラCなどのBBB通過能力が中程度で高用量を用いてCNSで治療濃度を達成できる薬物.（3）グリココルチコステロイド.テモゾロマイドなどの通常濃度を用いてCNSで治療濃度を達成できる薬物に分けることができる。 副腎皮質ステロイドとテモゾロミド。
CHOP（シクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン）レジメンはPCNSLにほとんど効果がなく.CHOPレジメンを追加してもHD-MTX単独と比較して予後が改善することはない。 患者は大量化学療法中の血液学的副作用や他の臓器機能障害に注意し.定期的に肝機能.腎機能.血清乳酸脱水素酵素値の検査を受ける必要があります。
1.HD-MTX：HD-MTXはPCNSLの治療の柱である。 一部の研究者は.3種類の異なる用量のMTXの有効性を調査した：MTX 1g/m2をWBRT前に投与した患者の3年後の全生存率は45％-50％.MTX 3.5g/m2をWBRT前に2-3週間ごとに.3週間に1回.2-4サイクル維持した患者の全生存率は32％であった。 %-47%; WBRTの前にMTX 8g/m2を2週間ごとに投与した場合.患者の3年後の全生存率は33%-35%であった。 注目すべきは.MTX 8g/m2投与群の45％がクレアチニンクリアランスの低下により減量を余儀なくされたのに対し.MTX 3.5g/m2投与群ではほとんど減量が必要なかったことである。 したがって.安全性と有効性のバランスを考慮すると.MTX 3.5g/m2レジメンが最良の選択となります。 MTXの脳脊髄液中および腫瘍組織中の有効濃度の維持は，治療効果を高める予後因子の一つであり，現在，MTXの静脈内投与時間は4～6時間とされているが，一部の研究者は3～4時間の投与時間を維持することを提唱している．
高用量Ara-C（HD-Ara-C）：一部の研究者は.MTXにHD-Ara-Cを追加することを推奨しています。PCNSL患者79名を対象とした最近の無作為化試験では.HD-MTX（3.5g/㎡）単独またはHD-Ara-C（2g/㎡.1日2回.2日目～3日目）.さらにその次の4サイクルの投与が推奨されています。 WBRTが行われ.完全寛解率は18％.46％（p=0.006）.3年全生存率は32％.46％（p=0.070）となり.HD-Ara-C併用はPCNSL患者の生存率を有意に改善することが示されました。 なお.MTXとHD-Ara-Cの併用により血液学的副作用が増加するため.感染症や出血などの合併症に注意する必要があります。 具体的な使用方法は.患者の状態や条件によって調整することが推奨されます。
リツキシマブ：PCNSLは主にB細胞性腫瘍であるため.リツキシマブが有効な場合があります。 しかし.リツキシマブは大きなタンパク質であるため.中枢神経系への到達が困難である。
222名の患者を対象としたレトロスペクティブな解析により.リツキシマブとCHOPレジメンの併用は.DLBCL患者のCNSへの腫瘍細胞の浸潤を抑制することが示されました。 Feugierらは30人のPCNSL患者にリツキシマブとHD-MTXを併用投与し.完全寛解率78％.2年全生存率67％を達成しました。 PCNSLにおけるリツキシマブの正確な役割については.議論の余地があります。
4.その他の薬剤：グルココルチコイドや.テモゾロミド.イソシクロホスファミド.ニトロソウレア.メベンダゾールなど.CNSへの浸透性の良いアルキル化剤がPCNSL併用化学療法レジメンに取り入れられています。 ステロイドは悪性B細胞のアポトーシスを誘導し.診断に影響を与えるため.生検前の使用は避けるべきで.すぐに生命を脅かす脳ヘルニアの可能性がある場合にのみ使用すべきです。 また.ステロイドの長期使用による免疫抑制にも注意が必要です。 テモゾロミドは.安全性が高く.BBBを通過できる経口アルキル化剤で.再発・難治性のPCNSL患者において25％の完全寛解率を達成することが確認されています。 その結果.完全寛解率85％.部分寛解率15％.5年生存率77％であり.副作用も許容範囲内であった。 イソシクロホスファミドは完全寛解率を向上させ.腫瘍の進行を抑制することができますが.副作用の発生率が高く.特に高齢の患者さんには適しません。 Tiotipineは.HD-MTX.HD-Ara-C.デソソルビシン.WBRTとの併用が可能です。 第II相臨床試験では.PFS中央値13ヶ月.5年生存率41％でしたが.一部の患者には重篤な副作用があり.薬剤関連死亡率10％でした。 メベンダゾールとHD-MTXおよびビンクリスチンの併用は.PCNSL併用化学療法後にWBRTおよびHD-Ara-Cを行うレジメンに広く用いられており.患者の5年生存率は32%である。 Bis-chloroethylnitrosoureaは.併用化学療法の一部として.または白血球幹細胞移植の前処置として使用することができます。 トポイソメラーゼII阻害剤であるTopotecanは.temozolomideと同様に中枢神経系のバイオアベイラビリティが良好で.再発/難治性PCNSLの治療において.完全寛解率19％.1年後の全患者生存率39％と有望視されています。 2013年のNCCNガイドラインでは.PCNSLの治療に新たな修正を加え.カルノフスキー機能状態（KPS）スコアが40以上の患者には.HD-MTXベースの化学療法を行い.それに対する疾患反応性に基づいて治療を行うことを導入しました。 WBRT は.特に 60 歳を超える高齢の患者において.神経毒性を増加させる可能性があるという注意 を払って.治療に対する反応と患者の一般的な状態を考慮して WBRT を行うかどうかを決定する。
脳脊髄液検査で悪性細胞の増加や脊椎のMRIで陽性所見があれば髄腔内化学療法を.眼科検査で陽性（悪性ぶどう膜炎など）であれば全脳放射線療法や眼内化学療法を検討する必要があります。 ホルモン療法を行ってもKPSスコアが40未満の患者には.治療への反応を誘導し.cnsの発生を抑え.患者のQOLを改善するためにwbrtを行うべきである。腰椎穿刺または脊髄MRIが陽性であれば.髄腔内化学療法＋局所脊髄放射線療法を考慮する。 < p="">
治療後に病勢が進行または再発した PCNSL 患者には.さらなる化学療法（全身または髄腔内）.再照射.最適な支持療法を検討すべきであり.大量化学療法逐次造血幹細胞移植を検討することもあります。
III.PCNSLの予後
多施設共同レトロスペクティブ研究の結果.PCNSL患者の予後を左右する要因として.(i)60歳以上.(ii)EasternCooperativeOncology Group（ECOG）スケールで2-4の身体状態.(iii)血清の増加の5つが示唆されています。 (iii) 血清乳酸脱水素酵素の増加 (iv) 脳脊髄液蛋白レベルの増加 (v) 脳実質深部への浸潤。 また.年齢と身体状況のみが予後の判断に関係するとの指摘もある。 病態としては.血管の過形成は予後不良を示唆し.反応性血管の血管周囲へのT細胞浸潤は予後良好を示唆します。
要約すると.PCNSLの理解は.その部位の特異性と比較的低い発生率により.他の部位のリンパ腫に比べて遅れている。 現在.PCNSLの分類は.2008年のWHO造血・リンパ系腫瘍分類に基づき.DLBCLが主なタイプとなっています。 MRI.PET-CTなどの画像検査が予備診断の役割を果たし.標的生検が診断確定の主な手段となっています。
2013年NCCNガイドラインおよび関連文献によると.HD-MTXおよび/またはHD-Ara-CがPCNSL患者に対する主要治療であり.全脳放射線療法は補完および救済オプションであるとされています。 造血幹細胞移植や生物学的標的治療については.さらに情報を蓄積する必要があります。 PCNSLの診断と治療には多くの進歩がありますが.まだ多くの課題があり.今後の課題として.多施設共同による新たな道筋の模索が望まれます。