カバラチン酒石酸塩カプセルの使用方法

承認日
改定日

カバラチン酒石酸塩カプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬剤名
一般名：カルバプラチンバイタルテートカプセル
英語名：Rivastigmine Hydrogen Tartrate Capsules
羽生ピンイン：ZhongjiushisuanKabalatingJiaonang
原材料名
有効成分：カルバプラチン
化学名：（S）-N-メチル-N-エチル-カルバミン酸-3-［1-（ジメチルアミノ）エチル］フェニルエステルバイカーボネート
化学構造式。

分子式：C14H22N2O2-C4H6O6
分子量：400.42
特徴】.
本品はカプセルで.中身は白色またはオフホワイトの顆粒および粉末です。
効能・効果
アルツハイマー型認知症の軽度および中等度の症状に対する治療薬として。
仕様
カルボプラチン（C14H22N2O2）に準ずる（1）1.5mg （2）3.0mg
用法・用量］
朝夕の食事と一緒に.カプセルを飲み込むように摂取してください。
3つの主要な臨床試験において.1日2回投与は有効であり.良好な忍容性が示されました。このうち.1日3回投与の試験もあり.有効性と忍容性の面でメリットがある可能性が示唆されました。したがって.1日2回の使用に耐えられない患者さんは.1日の総投与量が同じであれば.3回に分割して使用することを検討する必要があります。
投与量：開始用量は3mg/日（1.5mg×2回/日）とし.個人差はあるが最大耐量まで少なくとも2週間ごとに増量するが.12mg/日を超えないこと。臨床試験では.6mg/日以上でより優れた臨床効果が得られたことから.多くの患者の目標量は6～12mg/日の範囲で設定すること。 3つの第III相臨床試験のうち1つは.1日6mg以下の用量でも有効であることを示し.プールされた有効性データの分析により支持されました。
投与量の増量：最低2週間の投与で3mg/日の忍容性が得られた場合.6mg/日に増量し.その後1日9mg.12mgと増量することができるが.いずれも増量前の投与量の忍容性に依存し.現在の用量で少なくとも2週間治療した後.副作用（例えば.次のような場合）が発現してから増量を検討すること。吐き気.嘔吐.腹痛.食欲不振）または体重減少は.1回以上の減量で改善する場合があります。ただし.これらの症状が続く場合は.1日の投与量をそれまでの耐容量まで減量すること。
最大推奨用量：12 mg/日（1回6 mg.1日2回）。
特殊な集団
小児患者
小児および青年（18歳未満）：カバラチン酒石酸塩は小児を対象とした研究が行われていないため.小児への使用は推奨されていません。
腎障害または軽度から中等度の肝障害のある患者への使用：腎障害または軽度から中等度の肝障害のある患者には.用量調節は必要ありません。増量する場合は.個人の忍容性を十分に確認する必要がある。しかし.中等度の腎機能障害および軽度から中等度の肝機能障害を有する患者では薬物曝露量が増加するため.臨床的に重要な腎機能障害または肝機能障害を有する患者では.より用量依存的な副作用が発現する可能性があるので.個々の忍容性に応じて推奨量を増やし.慎重に観察する必要があります。重篤な肝障害のある患者での試験は実施されていない（［薬物動態］及び［使用上の注意］を参照）。
投与再開：通常.副作用の発現率及び重症度は.投与量の増加に伴い増加する。治療を3日以上中断した場合は.1日の最低用量から投与を再開し.その後.上記のように用量を増量してください。
または.医師の指示に従ってください。
副次的な反応]。
最も多く報告された副作用は.吐き気（38%）および嘔吐（23%）を含む消化器系の反応であり.特に用量漸増時に多くみられました。臨床試験において.女性の患者さんでは.胃腸の反応や体重減少が起こりやすいことがわかりました。
表1に示した副作用は.発生頻度の高い順に.非常に多い（10％以上）.多い（1％～10％で1％）.たまにある（0.1％～1％で0.1％）.まれ（0.01％～1％で0.01％）.非常にまれ（＆lt；0.01％）.事例報告.という表現を用いて順位付けしたものです。
表1 本剤を投与されたアルツハイマー型認知症患者における副作用の累積発現状況
感染症・伝染病
非常に稀
尿路感染症精神障害
共通
オケージョン
非常に稀
興奮.混乱.悪夢.不安
不眠症.うつ病
幻覚神経系異常
非常に多い
共通
オケージョン
レア
めまい
頭痛.眠気.震え
シンコペ
てんかん発作心臓の異常
レア
非常に稀
狭心症.心筋梗塞
不整脈（例：徐脈.房室ブロック.心房細動.頻脈）血管異常
非常に稀
高血圧症消化器系の異常
非常に多い
共通
レア
非常に稀
吐き気.嘔吐.下痢.食欲減退.食欲不振
腹痛・消化不良
胃潰瘍.十二指腸潰瘍.消化性潰瘍
消化管出血.膵炎.食道破裂に伴う激しい嘔吐肝胆膵の異常
時折
肝機能検査値異常皮膚・皮下組織異常
共通
レア
多汗症
発疹.そう痒症全身性異常.投与部位反応
共通
時折
疲労感や脱力感.倦怠感
滝その他
共通
体重減少
製造販売後活動報告から得られたその他の副作用（頻度不明）
本製品では.市販後の活動報告に基づき.以下のようなその他の副作用が確認されています。これらの反応に関する未承諾報告の情報源は不確かな規模の集団であるため.これらの報告に基づく発生率の推定は必ずしも信頼できるものではありません。
代謝異常.栄養異常
脱水症状
精神障害。
攻撃性.落ち着きのなさ
神経学的な異常
アルツハイマー型認知症患者における錐体外路症状について
皮膚・皮下組織の異常
アレルギー性皮膚炎（播種性）
心臓の異常
病的洞結節症候群（Morbid sinus node syndrome
肝胆膵の異常
肝炎
カルバプラチン酒石酸塩の他の剤形で報告されたその他の副作用
共通：尿失禁
まれ：脳血管障害.せん妄.精神病性多動症
まれに報告される: 紅斑.蕁麻疹.水疱.アレルギー性皮膚炎
パーキンソン病による認知症患者を対象とした臨床試験情報
表2 24週間の臨床試験でカルバプラチン酒石酸塩カプセルを服用したパーキンソン病による認知症患者において報告された有害事象
試験B 2315 試験B 2311 副作用症例数（%）カルバプラチン酒石酸塩カプセル症例数（%）プラセボ症例数（%）試験総症例数 294（100） 362（100） 179（100）代謝・栄養異常共通食欲不振 14（4.8） 28（7.7） 8（4.5）共通脱水 2 ( 0.7)8 (2.2)2 (1.1) 精神障害よくある不安13 (4.4)11 (3.0)1 (0.6) よくある不眠症7 (2.4)10 (2.8)4 (2.2) よくある落ち着かない1 (0.3)10 (2.8)3 (1.7) 神経異常非常に多い振戦67 (22.8)37 (10.2)7 (3.9) よくある目眩24 (8.2)20 (5.5)2 ( 1.1) 共通の眠気18 (6.1)13 (3.6)5 (2.8) 共通の頭痛12 (4.1)15 (4.1)5 (2.8) 共通のパーキンソン病（悪化）*12 (3.3)2 (1.1) 共通の運動遅延9 (3.1)9 (2.5)3 (1.7) 共通の運動障害10 (3.4)5 ( 1.2) 共通の運動遅延 1.4）1（0.6）共通歯車様硬直9（3.1）1（0.3）0（0.0）共通運動低下7（2.4）1（0.3）0（0.0）時々ジストニア0（0.0）3（0.8）1（0.6）心臓異常共通徐脈2（0.7）5（1.4）1（0.6）時々起こる心房細動1 （0.3）2 (0.6)」参照 0 (0.0)時々AVブロック1 (0.3)0 (0.0)1 (0.6)胃腸の異常非常に多い吐き気113 (38.4)105 (29.0)20 (11.2)Very common vomiting38 (12.9)60 (16.6)3 ( 1.7)Common diarrhodoea24 (8.2)26 (7.2)8 (4.5)Common abdominal pain and dyspepsia. 12 (4.1)15 (4.1)1 (0.6)一般的な唾液分泌過多6 (2.0)5 (1.4)0 (0.0)Skin and subcutaneous tissue abnormalities 一般的な発汗過剰6 (2.0)8 (2.2)1 (0.6)Systemic abnormalities and administration site react 非常に多い転倒 29 (9.9)21 (5.8)11 (6.1)Common fatigue 一般的な疲労感
弱さ16 （5.4）
11 (3.7)14 (3.9)
6 (1.7)5 (2.8)
2 (1.1) 共通歩行障害0 (0.0)6 (1.7)0 (0.0)* 2315試験では.パーキンソン病の悪化をあらかじめ定義された副作用（振戦.徐脈.歯車様強直.転倒）に従ってリスト化し.その発生頻度に対応して項目分けされています。
その他の副作用：高血圧.低血圧（共通）は.パーキンソン病による認知症患者を対象としたカルバミン酸二酒造カプセル使用の76週間の前向きオープン試験でも観察されました。
その他の副作用として.パーキンソン病による認知症の患者を対象としたカルボプラチン酒石酸塩の他の剤形の臨床試験において.激越.抑うつ（共通）が報告されている。
表3は.パーキンソン病による認知症患者にカルボプラチン酒石酸塩カプセルを24週間投与した特定臨床試験において.パーキンソン病の悪化を反映すると思われる予定される事象が発生した患者数及び割合を示したものです。
表3 パーキンソン病による認知症患者において発生した.パーキンソン病の悪化を反映すると思われる所定の事象（B2311試験）
カルボプラチン酒石酸塩のカプセル剤
症例数(%) プラセボ
症例数(%) 調査対象全患者数 362 (100) 179 (100) 所定の有害事象を認めた全患者数 99 (27.3) 28 (15.6) 振戦 37 ( 10.2) 7 ( 3.9) 転倒 21 (5.8) 11 (6.1) パーキンソン病の悪化 12 (3.3) 2 (1.1) 過流動 5 (1.4) 0 運動障害 5 ( 1.4）1 （0.6）パーキンソン症候群8 （2.2）1 （0.6）ハイポキネジア1 （0.3）0 ジスキネジア1 （0.3）0 ブラディキネジア9 （2.5）3 （1.7）緊張障害3 （0.8）1 （0.6）歩行異常5 （1.4）0 筋強剛1 （0.3）0平衡障害3 （0.8）2 （1.1）筋骨格好の硬さ3 (0.8)0 剛性1 (0.3)0 運動機能障害1 (0.3)0
海外で認められた有害事象（本製品との因果関係は必ずしもなく.プラセボ対照臨床試験において.ほとんどの症例がプラセボ群と同様の割合で発現しています。）
精神障害
感情的無関心.自殺企図.性欲亢進.自殺念慮.攻撃的反応
代謝・栄養の異常
低カリウム血症.低ナトリウム血症
心臓の異常
動悸.末梢性貧血.上室性頻拍.早発性
血管の異常
姿勢低血圧.頭蓋内出血
神経学的異常
運動失調.知覚異常.痙攣.発声障害.感覚鈍麻.片頭痛.眼振.一過性脳虚血発作.意識消失
胃腸の異常
胃炎.便秘.鼓腸.胃食道逆流症.ヘルニア.黒色便.直腸出血.喀血.心窩部痛.球形硬便.嚥下障害
聴覚・前庭の異常
耳鳴り
筋骨格系の異常
筋力低下.腰痛.筋肉のこわばり
生殖器の異常（男性.女性）
乳房痛
免疫機能異常
単純ヘルペス.中耳炎
呼吸器系
気管支痙攣.呼吸困難.咳嗽
尿の異常
血尿.急性腎不全.排尿障害
視覚異常
白内障.複視.緑内障.かすみ目
白血球・抵抗異常
リンパ節腫脹
全身疾患と投与部位の条件
アレルギー.ほてり.胸痛
皮膚・附属品
すべてのタイプの発疹（斑点状.湿疹.斑点状.剥離性.乾癬.紅斑）.スティーブンスジョンソン症候群
肝・胆道系の異常
ガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼ値の上昇
禁忌事項
本製品が禁忌とされる患者さんは以下の通りです。
カルバプラチン酒石酸塩.他のカルバミン酸誘導体または賦形剤に対して既知の過敏症のある患者。本製品は.試験が行われていないため.重度の肝障害のある患者には禁忌とされています。
他の剤形の使用によりアレルギー性接触皮膚炎を示唆する部位反応を経験した患者（［使用上の注意］を参照）。
注意事項]・・・。
治療は1.5mg1日2回から開始し.患者の維持量まで増量すること。投与が3日以上中断された場合は.副作用（激しい嘔吐等）の発現を抑制するため.1日の最低用量で投与を再開すること（［用法・用量］参照）。
投与開始時および/または増量時に.吐き気.嘔吐.下痢などの消化器系異常が発生することがある。低用量で改善が見られる場合があります。長引く嘔吐や下痢による脱水の徴候や症状のある患者には.投与量を減らすか中止し.点滴を行うこと（［有害反応］を参照）。脱水は深刻な結果を招くことがあります（[有害反応]を参照）。
すべてのコリンエステラーゼ阻害剤と同様に.アルツハイマー病でカバラクタムによる治療を受けた患者さんで体重減少が起こることがあります。本剤の投与中は.患者の体重を注意深く観察する必要がある。
体重50kg未満の患者さんでは.より多くの有害事象が発生する可能性があり.有害事象による治療中止の可能性も高くなります。
他のコリン作動性薬剤と同様に.本剤を病的洞結節症候群（SSS）又はその他の心ブロック（洞房ブロック.AVブロック）の患者に投与する場合には.特に注意すること（［副作用］の項参照）。
コリン作動性興奮は胃酸分泌を増加させることがあり.また尿路閉塞や発作を悪化させることがあるので.このような症状のある患者を治療する場合には注意が必要である。
他のコリン作動性薬剤と同様に.カルバプラチン酒石酸塩は喘息または他の閉塞性肺疾患の既往歴のある患者には注意して使用する必要があります。
他のコリンアミド系薬剤と同様に.カルバラチンのカプセルカプセルまたは酒石酸カルバラチンの内服液で治療したパーキンソン病による認知症の患者において.錐体外路反応を引き起こす.または悪化させることがあり.パーキンソン病症状の悪化.特に振戦が観察されることがあります。
皮膚反応
他の投与方法で局所的にアレルギー性接触皮膚炎が疑われる患者が発生した場合は.アレルギー検査のみ陰性とした後.厳重な医学的観察を行いながらカルバプラチンの経口投与に移行すること。カルバプラチンの他の剤形に暴露され.それに対して感受性がある患者の中には.どの剤形も使用できない可能性があります。
投与部位の反応が他の製剤の使用範囲を越えて広がる場合.より重度の局所反応（紅斑の増加.浮腫.丘疹.水疱など）が起こる場合.除去後48時間以内に症状が著しく消失しない場合は.アレルギー性接触皮膚炎の発症を考慮する必要があります。上記の場合.投与を中止すること（【禁忌】参照）。
市販後調査において.カルバプロストの使用に関連したアレルギー性皮膚炎（播種性）の症例が確認されています（経口投与.その他の投与経路を問わない）。このような場合には.投与を中止すること（［禁忌］の項参照）。患者および介護者に適切な指示を与える必要がある。
特殊な集団
臨床的に重要な腎障害または肝障害のある患者には.さらなる副作用が生じる可能性があります。推奨用量および投与量の増量は.個々の忍容性に応じて注意深く観察する必要がある（［用法・用量］を参照）。
重篤な肝障害のある患者を対象とした試験は行われていない。しかし.厳重な監視のもとで.カルバプラチン酒石酸塩のカプセル剤または経口液剤は.この患者集団に使用することができる。
運転または機械の操作
アルツハイマー病やパーキンソン病による認知症の患者さんでは.運転能力の障害が進行したり.機械操作の能力に影響を及ぼすことがあります。主に投与開始時や増量時に.めまいや不眠を起こすことがあります。したがって.カバラチン酒石酸塩カプセルを投与された認知症患者において.運転または複雑な機械の操作を継続できるかどうか.担当医が定期的に評価する必要があります。
他の剤形に触れた後は.目に触れないようにする必要があります。取り外した後は.石鹸で手を洗い.よくすすいでください。目や他の薬剤に触れて目が赤くなった場合.多量の水で洗い流し.症状が改善されない場合は.できるだけ早く医師の診察を受けてください。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠可能な年齢の女性
妊娠可能な年齢の女性に対するカルバラチンの影響については.情報がありません。
妊娠
妊娠中の動物では.カルバラチンおよび/または代謝物が胎盤を通過する可能性があります。人間でもそうなのかどうかは不明です。動物実験では.カルバラチン酒石酸塩には催奇形性がないことが示されています。ヒト妊娠中の安全性に関するデータがないため.妊婦への投与はメリットとデメリットを考慮して判断する必要があります。
授乳期
動物では.カルバラチンおよび/またはその代謝物が母乳中に分泌されることがある。本製品がヒトの母乳から分泌されるかどうかは不明である。本製品を服用中の患者には.授乳を中止させることが推奨される。
受胎能力
雄ラット及び雌ラットの親ラット及び子ラットにおいて.カルバラチンの生殖能及び生殖能力に対する悪影響は観察されていない（【薬理作用及び毒性】を参照）。カルバラチンのヒトにおける生殖能力への影響に関する情報は得られていない。

小児用】について］
本製品は.子供への使用は推奨していません。
老人用
カルボプラチン酒石酸塩のバイオアベイラビリティは若い健康なボランティアよりも高齢者で高いが.50-92歳のアルツハイマー病患者を対象とした試験の結果.カルボプラチン酒石酸塩のバイオアベイラビリティは年齢の増加とともに変化しないことが示された。
[薬物相互作用］。
Carboplatin bitartrateは.主にコリンエステラーゼの加水分解により代謝される。チトクロームP450のアイソザイムは.その代謝にほとんど関与していない。従って.本剤とこれらの酵素で代謝される他の薬剤との薬物動態学的相互作用はありません。
薬物相互作用が予想されるため.併用が推奨されない薬剤
メトクロプラミド
メトクロプラミドとカルボプラチンの併用は.錐体外路性の相加作用の可能性があるため.推奨されません。
コリン作動系に作用する薬物
カルバラチンの薬物動態学的作用を考慮すると.カルバラチンは他のコリン作動性薬物と相加的に作用する可能性があるため.併用しないことが望ましい。また.カルバプラチンは抗コリン薬（オキシブチニン.トルテロジンなど）の作用を阻害することがあります。
サクシニルコリン系筋弛緩剤
コリンエステラーゼ阻害剤として.麻酔中にカルバプラチンはサクシニルコリン型強心薬の作用を増強する可能性がある。
考慮すべき観察された相互作用
ベータ遮断薬
様々なβ遮断薬（アテノロールを含む）とカルボプラチンの併用において.相加効果による徐脈（失神に至る可能性がある）が報告されています。最大のリスクは心臓選択性β遮断薬で予想されるが.他のβ遮断薬使用中の患者でも報告されている。
ニコチンとの相互作用
母集団薬物動態解析の結果.アルツハイマー型認知症患者（n=75の喫煙者.549の非喫煙者）において.12mg/日までの用量のカルバラチンカプセルの経口投与後.ニコチンの使用はカルバラチンの経口クリアランスを23％増加させたことが示されました。
一般的な医薬品との相互作用
健康なボランティアを対象とした試験において.本製品（3mg単回投与）とジゴキシン.ワルファリン.バリウムまたはフルオキセチンとの薬物動態学的相互作用は認められていない。ワルファリンによるプロトロンビン時間の延長は.本製品の影響を受けなかった。ジゴキシンと本剤の併用による心伝導への悪影響は認められませんでした。
アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験において.一般的に処方されているいくつかの薬剤（制酸剤.制吐剤.抗糖尿病剤.中枢作用性降圧剤.カルシウム拮抗剤.心筋収縮力に影響を与える薬剤.抗狭心症剤.NSAIDs.エストロゲン.鎮痛剤.バリウム.抗ヒスタミン剤など）との併用において.臨床的に問題となる副作用リスクの増加は認められませんでした。
[薬物の過剰摂取】です。］
兆候と症状
誤って過剰摂取した場合でも.ほとんどの場合.臨床症状や徴候は見られず.過剰摂取した患者のほぼ全員が製品の使用を継続することが可能です。主な症状は.吐き気.嘔吐.下痢.腹痛.めまい.振戦.頭痛.眠気.徐脈.錯乱.発汗過多.抑うつ.高血圧.幻覚などです。コリンエステラーゼ阻害剤の心臓活動に対する迷走神経ストレス作用が知られているため.徐脈および/または失神が起こることがあります。コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与は.激しい吐き気.嘔吐.唾液分泌.過度の発汗.徐脈.低血圧.呼吸抑制および痙攣を特徴とするコリン作動性クリーゼを引き起こす可能性があります。呼吸筋が侵された場合.重症筋無力症が起こり.死に至ることがあります。
カルバラクチンの過量投与では.致命的な転帰はほとんど報告されておらず.カルバラクチンとの関係は不明である。過剰摂取による症状や転帰は患者によって異なり.（過剰摂取に関連すると予測される）転帰の重篤度も様々である。
処理します。
カルボプラチン酒石酸塩の血漿中半減期が約1時間であるため。アセチルコリンエステラーゼ阻害作用は約9時間持続するので.無症状過量投与の患者には.その後24時間は本剤を継続しないことが推奨される。過量投与され.激しい吐き気や嘔吐を経験している患者には.制吐剤を考慮する必要があります。その他の副作用については.必要に応じ対症療法を行う。
アトロピンは.重度の過量投与患者に使用されることがある。なお.アトロピン硫酸塩の初期投与量は0.03mg/kgを静脈内投与することが望ましいが.その後は臨床効果に応じて投与量を調節することができる。スコポラミンは解毒剤としての使用は推奨されない。
[臨床試験】を実施しました。］
アルツハイマー型認知症に対する本製品の有効性は.プラセボとの比較試験で証明されています。 1～4mg/日および6～12mg/日とプラセボを比較した26週間の2つの重要な多施設共同試験の結果.および第III相試験のメタアナリシスにより.カルバミン酸二酒造カプセルは認知主要スコア.全体印象.日常生活能力および疾患重症度を有意に改善したと判定されました。の厳しさがあります。低用量域と高用量域の両方で.認知.全体印象.疾患の重症度に効果が見られ.さらに高用量域では日常活動にも効果が見られた。
これらの研究では.以下の主要な成果指標が用いられました。
ADAS-cog（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Component）：注意.学習.記憶.言語など.アルツハイマー病の患者様に関連する認知領域の機能を測定する行動能力ベースの検査システムです。
Clinician Interview-Based Inventory of Overall Impression Change (CIBIC-Plus)：患者さんと介護者が別々に入力した情報を組み合わせて.患者さんの認知.行動.機能の全体的な変化を評価するための臨床医評価尺度です。
進行性衰弱スケール（PDS）：トイレ.洗濯.食事.家事や買い物の手伝いなどの日常生活動作を行う能力を介護者が評価したもの。
その結果.概ね12週目には効果が発現し.6ヶ月の治療期間終了まで継続することが確認されました。 6-12mgを投与された患者さんでは.認知機能.日常生活動作能力.全機能の改善が見られましたが.プラセボ群の患者さんでは悪化が見られました。これらの指標に対するカルバミン酸二酒造カプセルの効果（例：ADAS-cog.26週目にプラセボ群と5ポイントの差）は.少なくとも6ヶ月間の疾患悪化速度の遅延を示唆しています。
カルバプラチンバイタレートカプセル投与群におけるADAS-cogおよびCIBIC-Plusの下位項目と症状の改善を個別に解析した結果.ADAS-cogのすべての下位項目（概念行動.見当識.テスト誘導.単語記憶.言語能力.単語認識）およびCIBIC-Plusのすべての項目（不安を除く）はカルバプラチンバイタレートカプセルの影響を受けないことが確認されました。カルボプラチン酒石酸塩カプセル6-12mgの投与26週目に有意な改善が認められました。治療を完了した患者さんのうち.プラセボ群に比べ胆汁酸カプセル群で少なくとも15％以上改善した項目は.単語の記憶.機能.興奮.涙や涙.妄想.幻覚.無目的感や不適切な行動.身体的脅威および/または暴力などでした。
軽度および中等度のアルツハイマー型認知症の中国人患者を対象に実施した対照試験においても.カルバプラチン酒石酸塩のカプセル6mgを1日2回投与したところ.同様の結果が得られました。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
アルツハイマー病の病態変化は.主に前脳基底部から大脳皮質や海馬に発せられるコリン作動性経路に関与している。これらの経路は.注意力.学習能力.記憶.その他の認知プロセスに関与していることが知られています。 Carbaplatin bitartrateは.脳内のアセチルコリンエステラーゼおよびブチリコリンエステラーゼのカルバメート選択的阻害剤で.機能的に無傷のコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンの分解を遅らせることによりコリン作動性の神経伝達を促進します。動物実験では.カルバラチンが脳の大脳皮質および海馬領域におけるアセチルコリンの利用可能性を増加させることが示されています。したがって.カルバラチンは.アルツハイマー病およびパーキンソン病患者におけるコリン作動性認知機能障害を改善する可能性があります。アミロイド斑はアルツハイマー病の主要な病理学的特徴の一つと考えられており.アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がβアミロイド前駆体タンパク質（APP）断片の沈着によるアミロイドの形成を遅らせることができるという証拠がいくつかあります。
カルバプラチンは.標的酵素と共有結合し.一時的に酵素を不活性化させる。健康な青年にカルボプラチン酒石酸塩3mgを投与したところ.脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼ活性は最初の1.5時間で40％近く低下した。薬物が最大限の阻害効果を示した後.酵素活性が基底レベルに戻るまで約9時間かかった。研究対象となった健康な若いボランティアでは.脳脊髄液中のブチリルコリンエステラーゼ活性の一時的な阻害が見られ.3.6時間後には酵素活性はベースラインレベルに戻りました。アルツハイマー病患者の脳脊髄液におけるカルバプラチンのアセチルコリンエステラーゼ阻害作用は用量依存的であり.試験で適用された最大用量は6mg1日2回投与であった。アルツハイマー病患者の脳脊髄液中のブチリルコリンエステラーゼ活性の阻害は.アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害と同様であり.6mg1日2回投与後のブチリルコリンエステラーゼ活性の変化はベースラインに対して60％以上であった。 12ヵ月間の投与（最長投与期間）後.カルバプラチンは脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼおよびブチルコリンエステラーゼ活性を一貫して阻害した。アルツハイマー病患者における脳脊髄液中のアセチルコリンエステラーゼおよびブチリコリンエステラーゼ活性の阻害の程度と認知能力の様々な指標の変化との間に統計的に有意な相関があることがわかった。しかし.脳脊髄液中のブチリルコリンエステラーゼ活性の阻害のみが.速度-注意-記憶関連の下位テストの改善と一貫して有意に関連していることがわかった。
毒性試験
遺伝毒性
哺乳類細胞を用いたin vitro染色体異常アッセイにより.カルバプラチンは代謝的に活性化された条件下で染色体破壊を起こすことが示されている。 Ames試験.HGPRT試験およびマウス小核試験はカルバラチン陰性であった。
生殖毒性
ラットのカルバラクタム（1.1 mg base/kg/dayまでの経口投与）では.生殖能及び生殖能力への影響は見られなかった。これは.mg/m2単位で表した最大ヒト推奨用量（MRHD.12 mg/day）以下の用量レベルであった。
妊娠ラット及び妊娠ウサギを用いた生殖毒性試験では，2.3 mg base/kg/day（mg/m2でMRHD（ラット）の約2倍，ウサギの約4倍）までの経口投与で催奇形作用は認められなかった．
妊娠中のラットの研究では.MRHD以下の用量で.カルバラチンは軽度の胎児/仔の体重減少を引き起こす可能性があることが示されていますが.母体毒性もあります。
発がん性
ラット（1.1 mg bp/kg/dayまで）およびマウス（1.6 mg bp/kg/dayまで）の経口投与試験において.カルバラチンの発がん性は認められませんでした。 mg/m2では.これらの線量レベルはMRHDより低い。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
カルボプラチン酒石酸塩は.迅速かつ完全に吸収され.約1時間で血漿中のピーク濃度に到達する。薬物と標的酵素との相互作用の結果.バイオアベイラビリティは.投与量の増加に基づいて予想されるよりも約1.5倍増加します。 3mgの絶対的バイオアベイラビリティは約36％であり.カプセルカーバメイト酒石酸塩を食事とともに摂取した場合.吸収（Tmax）が90分延長し.Cmaxが減少.AUCが約30％増加する。食事とともにカルバラチンを経口投与すると.吸収（Tmax）が74分遅延し.Cmaxが43%減少し.AUCが約9%増加した。
流通
カルボプラチン酒石酸塩は血漿タンパク質と弱く結合する（約40％）。カルボプラチンは.1～400 ng/mLの濃度範囲で血液および血漿中に等しく分布し.血液／血漿分画比は0.9である。血液脳関門を容易に通過して1～4時間後に最高濃度に達し.脳脊髄液／血漿AUC比は40％であった。静脈内投与時の分布容積は1.8～2.7L/kgである。
メタボリズム
カルバプラチン酒石酸塩は.主にコリンエステラーゼを介した加水分解により.迅速かつ広範囲に代謝され（血漿中半減期は約1時間）.この代謝は容易に飽和される。 In vitroの実験では.この代謝物は弱いアセチルコリンエステラーゼ阻害作用（<10%）しかないことが示されている。 in vitro試験において.CYP1A2.CYP2D6.CYP3A4/5.CYP2E1.CYP2C9.CYP2C8.CYP2C19またはCYP2B6のチトクロームアイソザイムで代謝される薬剤との薬物動態上の相互作用はない。動物試験では.カルバプラチンバイタルテートの代謝においてチトクロームP450の主要アイソザイムがほとんど関与していないことがわかっています。の代謝を促進します。これらの観察と一致して.ヒトではチトクロームP450関連の薬物相互作用は観察されなかった（[薬物相互作用]を参照）。
クリアランス
尿中にカルボプラチン酒石酸塩のプロトタイプは検出されなかった。その代謝物は主に腎臓で排出されます。 14Cで標識されたカルボプラチン酒石酸塩の大部分（90％）は投与後24時間以内に腎臓から速やかに排泄され.糞便中への排泄は1％未満である。アルツハイマー病患者において.カルボプラチン酒石酸塩およびその代謝物の蓄積は観察されていない。
特別な人々
高齢者
カルボプラチン1mgおよび2.5mg経口投与時の薬物動態に及ぼす年齢の影響を検討した試験において.1mg投与後のカルボプラチンの血漿中濃度は.若年被験者（24名.19～40歳）よりも高齢被験者（24名.61～71歳）で高くなることが確認されました。この差は高用量（2.5 mg）投与でさらに顕著であり.この用量ではカルバラチンの血漿中濃度は健康な高齢者では健康な若年者に比べて30%も高いことがわかった。デスモカルバミル化フェノール類の代謝物の血漿中濃度は.年齢による有意な影響を受けなかった。しかし.50歳から92歳のアルツハイマー病患者を対象にした研究では.この年齢層ではバイオアベイラビリティに年齢による差は認められませんでした。
腎臓障害
3 mg単回経口投与後.重度腎障害者（糸球体濾過量（GFR）<10 mL/minの患者10名）において.カルバプラチンの血漿濃度は対照者（糸球体濾過量（GFR）≧60 mL/minの患者10名）と比較して有意差はなかった。患者および健常者におけるカルバプラチンのクリアランスは.それぞれ4.8 L/minおよび6.9 L/minであった。しかし.中等度腎障害患者（8例.GFR＝10～50mL/min）では.カルバプラチンの血漿中濃度は約2.5倍高く.デサミノカルバミン酸の代謝物の血漿中濃度（AUC）は全体で約50％高くなった。カルバラチンのクリアランスレートは1.7L/minであった。重度腎障害者と中等度腎障害者の間でこのような差が生じる理由は不明である。
肝機能障害
また.軽度および中等度の肝障害患者におけるカルバラチンの経口投与時のCmaxは健常者と比較して約60％高く.AUCは約2倍であった。カルバラチンとして3 mgまたは6 mgを1日2回連続経口投与した結果，軽度の肝障害（7例，Child-Pughスコア5～6）および中等度の肝障害（3例，Child-Pughスコア7～9）の患者（10例，生検による）では，健康者（10例）と比較して平均経口クリアランスが約60～65％低下していることがわかった。これらの薬物動態の変化は.副作用の発生率や重篤度に影響を与えませんでした。
[ストレージ】です。］
30℃以下で.密閉して保存する。
パッケージング
純アルミニウム複合フィルム袋のアルミニウムプラスチックブリスター
(1) 1.5mg：10カプセル/プレート×3枚/箱.10カプセル/プレート×5枚/箱.14カプセル/プレート×2枚/箱
(2) 3.0mg：10カプセル/プレート×3枚/箱.14カプセル/プレート×2枚/箱
有効期限
24ヶ月
実行基準
承認番号
[医薬品販売業許可取得者
ユニット名：北京四環医薬有限公司
登録住所：北京市通州区張家湾鎮其山庄村東側
電話番号：010-61563510
[メーカー
会社名：北京四環医薬有限公司
生産拠点住所：北京市通州区張家湾鎮広源西街13号
郵便番号：101113
電話番号：010-61563510
ファックス番号：010-61563510
ウェブサイト：www.sihuanpharm.com.cn