チオトロピウム・オンダトロール吸入用スプレー

by Specialist

承認日
 チオトロピウム・オンダトロール吸入用スプレー
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
 薬品名] 薬品名
一般名：チオトロピウム臭化物 オダテロール吸入用スプレー
販売名：「スピオルト® レスピマット®」（Spiolto® Respimat®)
英語名：Tiotropium Bromide and Olodaterol Hydrochloride Inhalation Spray（チオトロピウム臭化物・オロダテロール塩酸塩吸入スプレー
羽生ピンイン: Saituoxiu’an Aodateluo Xirupenwuji
 原材料名
本剤は.チオトロピウム臭化物とオラテロール塩酸塩を有効成分とする複合製剤である。
チオトロピウム臭化物
化学名：（1a,2b,4b,5a,7b）3-オキソ-9-アゾトリシクロ［3.3.1.02，4］ノナン，7-［（ヒドロキシジ-2-チオフェンアセチル）オキシ］-9，9-ジメチル，ブロミド，1水和物
化学構造式。
分子式：C19H22NO4S2Br-H2O
分子量：490.4

 オダテロール塩酸塩
化学名：2H-1，4-ベンゾオキサジン-3H（4H）-オン，6-ヒドロキシ-8-［（1R）-1-ヒドロキシ-2-［［2-（4-メトキシフェニル）-1，1-ジメチルエチル］アミノ］エチル］-，モノハイドロクロライド
化学構造式。
 
分子式：C21H26N2O5-HCl
分子量：422.91
賦形剤：塩化ベンザルコニウム.エデト酸二ナトリウム.1M 塩酸.注射用水。

 物性値］
本品は無色透明の液体で.アルミ殻で覆われたプラスチック製の薬瓶に詰められており.使用時には吸入器に挿入して吸入器を押すと.薬が霧状に噴射されます。
効能・効果] 薬物療法
本剤は.慢性閉塞性肺疾患（COPD.慢性気管支炎や肺気腫など遅発性肺疾患と呼ばれる）患者の症状緩和のための長期維持療法を適応症としています。
仕様]・・・。
60回スプレー1本あたり.チオトロピウム2.5μg（チオトロピウム一水和物3.124μgに相当）.オダテロール2.5μg（オダテロール塩酸塩2.736μgに相当）が含まれています。
用法・用量］
本製品は吸入でのみ使用すること。 バイアルはネムレックス®吸入器に挿入し.ネムレックス®吸入器から吸入することのみである。
ネンブレル®の吸入器から薬を2回吸うと1回の薬用量になります。
成人にはチオトロピウムとして5μg.オンダトロールとして5μgを1回2シリンジで1日1回.毎日同じ時間にネンブレクス®吸入器を用いて吸入することが望ましい（【使用方法】を参照）。
推奨用量を超えないようにしてください。
使用説明書
本製品のご使用を開始する前に.使用説明書をよくお読みください。
本製品は.1日1回のみご使用ください。 1回の塗布につき.2回スプレーする必要があります。
 
    ネンブレクス®」吸入器のイメージ図
7 日以上使用しない場合は.1 シリンジを地面に向けて放出してください。
21日以上使用していない場合は.「初期使用時の準備」の手順4～6を.水しぶきが見えるまで繰り返す。 そして.手順4から6をさらに3回繰り返します。
透明な台座の中の針には触れないようにしてください。
ネンブレクス®吸入器のお手入れについて
吸入器内の金属部分を含め.少なくとも週に一度は湿った布または濡れたペーパータオルでのみ吸入器を清掃してください。
ノズルのわずかな変色は.吸入器の性能に影響を与えません。
必要に応じて.湿らせた布でネンベラ®吸入器の外表面を拭いてください。
新しいチオトロピウム・オンダトロール吸入用スプレーに交換する場合
この吸入スプレーには60スナップ（30薬量）が含まれており.指示通りに使用すること（1日1回2スナップ）。
服用量インジケーターは.薬のおおよその残量を表示します。
新しいチオトロピウム・オンダトロール吸入スプレーは.用量表示ポインタが目盛りの赤色ゾーンに入り.その時点で約7日分（14スナップ）の残量がある場合に交換すること。
薬剤投与量表示ポインタが赤い目盛りの端に達すると.この製品のNembrex®吸入器は自動的にロックされ.放出される薬剤がなくなったことを示します。 この時点で.透明なベースはそれ以上回せなくなります。
薬は.使い切らなかった場合でも.最初に使ってから3カ月後に廃棄してください。
初期使用時の準備
透明な台座を取り外す
ダストキャップは閉じたままにしてください。
セーフティキャッチを押しながら.もう片方の手でクリアベースを外す。 ボトルを挿入する
ボトルの細いほうを吸入器に差し込みます。
吸入器を固いものの上に置き.しっかりと押して位置を合わせます。
一度吸入器に挿入したボトルは.取り外さないでください。 クリアベースを再装着する
透明な台座をカチッと音がするまで元の位置に戻してください。
クリアベースは二度と外さないでください。 回転
ダストキャップは閉じたままにしてください。
吸入器のラベルにある矢印の方向に.カチッと音がするまで（つまり半回転するまで）透明なベースを回転させます。 オープニング
ダストキャップを全開にする。 押してください
吸入器を床の方に向ける。
投薬解除ボタンを押す。
ダストキャップを閉める。
水しぶきが見えるまで.手順4～6を繰り返す。
水しぶきが見えたら.手順4～6をあと3回繰り返します。
これでネムブレックス®吸入器の使用開始の準備が整いました。 これらのステップは.本製品で提供できる薬用量に影響を与えません。 上記の準備段階を経て.本製品はスナップを60個（薬用量30個）お届けできるようになります。
 デイリーユース
回転
ダストキャップは閉じたままにしてください。
吸入器のラベルにある矢印の方向に.カチッと音がするまでクリアベースを回転させます（つまり半回転させます）。 オープニング
ダストキャップを全開にする。 押してください
息をゆっくり.十分に吐き出す。
吸入器の先端を唇で押さえ.通気孔をふさがないようにしてください。 吸入器を喉の奥に向けます。
口からゆっくり深く吸い込みながら.投薬解除ボタンを押し.その後もゆっくり.我慢できる範囲で吸い込みます。
10秒または我慢できる範囲で息を止めます。
回転.開放.押圧のステップを繰り返し.合計2回スナップを吸引します。
ネムレックス®吸入器を再び使用するまでは.ダストキャップを閉めてください。 [副反応】をご覧ください。］
a. 安全機能の概要
記載された副作用のほとんどは.本配合薬の成分であるチオトロピウムの抗コリン作用またはオダテロールのb2-アドレナリン作用に起因するものと考えられます。
b. 副作用の概要
以下に記載する副作用の発現頻度は.慢性閉塞性肺疾患患者を対象に実施された4週間から52週間の投与期間にわたる8本の並行群間活性相関試験又はプラセボ対照試験のプール結果から.チオトロピウム5μg/オダトロール5μg投与群（5646例）で認められた副作用（チオトロピウム・オダトロール吸入スプレーに関する事象）のおおよその発現率に基づいています。
本配合剤の臨床試験で報告されたすべての副作用を.システム臓器分類別に以下に示します。
また.過去に2つの単体成分の使用で報告されたすべての副作用をここに掲載しました。
発生頻度は以下のように定義されています。
非常に多い（≥ 1/10）； 普通（≥ 1/100 から < 1/10）； 時々（≥ 1/1,000 から < 1/100）； まれに（≥ 1/10,000 から < 1,000）； 非常にまれ（< 1/10,000）； 不明（利用可能なデータから推定できない）。
感染症や伝染病。
不明確な点：鼻咽頭炎
代謝異常.栄養異常
不明確：脱水症状
神経学的な異常
時折：めまい.頭痛
レアケース：不眠症
眼球の異常。
まれに：視界がぼやける
不明：緑内障.眼圧上昇
心臓の異常
時折：頻脈
まれに：心房細動.上室性頻拍.動悸
血管の異常。
まれ：高血圧症
呼吸器.胸郭.縦隔の異常。
時折：咳.発声障害
まれに：喉頭炎.咽頭炎.鼻出血.気管支痙攣
特定不能：副鼻腔炎
胃腸の異常。
時々：口の渇き
まれに：便秘.口腔咽頭カンジダ症.歯肉炎.口内炎.吐き気
特定不能：腸閉塞（麻痺性腸閉塞を含む）.嚥下障害.胃食道逆流症.舌炎.う蝕
皮膚・皮下組織異常.免疫系異常。
まれに過敏症反応.血管神経性浮腫.蕁麻疹.発疹.そう痒症
不明：タキフィラキシー.皮膚感染症や皮膚潰瘍.乾燥肌
筋骨格系および結合組織の異常。
まれに：関節痛.背部痛1.関節の腫れ
腎臓および尿路の異常。
まれに：尿閉.尿路感染症.排尿困難
1 本配合製剤で報告された副作用で.単一成分製剤で報告されていないもの。
c. 具体的な副作用の説明
チオトロピウムとオダテロールという成分により.抗コリン作用とβ2アドレナリン作用を併せ持つ配合剤です。
抗コリン作用の副作用の特徴。
この併用療法を用いた52週間の長期臨床試験において.一般的な抗コリン性副作用は口渇で.その発生率は併用療法群で約1.3％.チオトロピウム5μg群およびオダテロール5μg群でそれぞれ1.7％と1％であった。 本配合剤を投与された患者のうち.2/4968例（0.04％）で口渇が原因で投与が中止された。
抗コリン作用に関連する重篤な副作用は.緑内障.便秘.腸閉塞（麻痺性腸閉塞を含む）.尿閉などでした。
ベータ・アドレナリン・アドバンス・リアクション・プロファイル。
この配合剤の成分の一つであるオダテロールは.長時間作用型β2アドレナリン作動薬に属します。 したがって.β-アドレナリン作動薬に関連する上記以外の副作用.例えば不整脈.心筋虚血.狭心症.低血圧.振戦.頭痛.神経質.吐き気.筋痙攣.疲労.倦怠感.低カリウム血症.高血糖および代謝性アシドーシスなどを考慮する必要があります。
d. その他の特別な集団
抗コリン作用は年齢とともに増加する可能性があります。
禁忌事項]。
チオトロピウム（tiotropium）.オダテロール.または本配合製剤の賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌とされています。
また.アトロピンまたはその誘導体（イプラトロピウム.オキサトロピウムなど）に対して過敏症の既往歴のある患者には禁忌とされています。
すべての長時間作用型β2-アドレナリン受容体作動薬（LABA）は.長期的にコントロールされていない喘息患者には禁忌です（［使用上の注意］を参照）。 この組み合わせは.喘息の治療には適応されません。
[注意事項】をご覧ください。］
一般的な注意事項
本製品は.1日1回以上使用しないでください。
気管支喘息
本製品は.喘息の治療には使用しないでください。 喘息に対する有効性及び安全性は検討されていない。
喘息関連死亡者数
喘息患者を対象とした大規模なプラセボ対照試験のデータから.オダテロール（本配合の有効成分の一つ）などの長時間作用性β2アドレナリン作動薬（LABA）は.喘息関連死のリスクを高める可能性が示唆されています。 長時間作用型β2-アドレナリン作動薬が慢性閉塞性肺疾患患者の死亡率を増加させるかどうかを判断するデータはない。
従来の喘息治療に.別の長時間作用性β2アドレナリン作動薬（サルメテロール）またはプラセボを追加した場合の安全性を比較した28週間の米国プラセボ対照試験のデータでは.サルメテロール投与患者において喘息関連死が増加した（サルメテロール投与患者13/13.176例に対し.プラセボ投与患者3/13.179例）ことが示されています。 (3/13.プラセボ投与群179例.相対リスク4.37.95％CI 1.25.15.34）。 喘息関連死のリスク増加は.本配合の有効成分の一つであるオダテロールを含む長時間作用性β2アドレナリン作動薬のクラス効果であると考えられています。 この併用療法を受けた患者さんで喘息関連の死亡率が増加するかどうかを判断するのに十分な試験は実施されていません。 本配合製剤の喘息患者における安全性および有効性は確立していない。 この組み合わせは.喘息の治療には適応されません。 (禁忌】を参照）。
疾病の進行と急性増悪
この併用療法は.慢性閉塞性肺疾患の急性増悪（生命を脅かす可能性がある）患者の治療には使用しないでください。 遅発性肺の急性増悪患者を対象とした本併用療法の試験は実施されていない。 そのような場合には.この組み合わせは適さない。
この製剤は.急性症状の緩和.すなわち急性気管支痙攣発作の緊急治療には使用しないでください。 急性症状の緩和を目的とした本併用療法の研究は行われておらず.急性症状の緩和を目的とした追加投与は行わないでください。 急性症状には短時間作用型β2-アゴニストの吸入が必要です。
本併用療法の開始にあたっては.既に吸入短時間作用型β2-アゴニストによる定期的な治療（1日4回投与等）を受けている患者には.これらの薬剤の定期使用を中止し.急性呼吸器症状の対症療法にのみ使用するよう指導すること。 この併用療法を処方する場合.医療従事者は吸入短時間作用型β2-アゴニストも処方し.患者にその使用方法を指導する必要があります。 吸入β2-アゴニストの使用量が増えることは.病気の悪化のサインであり.できるだけ早く医学的に観察する必要があります。
慢性閉塞性肺疾患は.数時間以内に急速に悪化することもあれば.数日あるいはそれ以上かけてゆっくりと悪化することもあります。 この組み合わせで気管支収縮に伴う症状の抑制が続かない場合や.吸入短時間作用型β2-agonistの効果が低下する場合.通常より多くの短時間作用型β2-agonistを吸入する必要がある場合は.病状悪化の兆候である可能性があります。 このような場合には.直ちに患者および慢性閉塞性肺疾患治療法の再評価を行う必要があります。 このような状況で.本併用薬の1日投与量を増やし.推奨用量を超えることは不適切です。
本併用および長時間作用型β2-アゴニストとの併用による過量投与
他の吸入β2アドレナリン作動薬と同様に.推奨1日投与量以上の頻度.推奨量以上の高用量.他の長時間作用型β2アゴニストとの併用は.過量投与につながる恐れがあるため.この併用は避けるべきである。 吸入性交感神経刺激薬の過量投与に伴う臨床的に重大な心血管系への影響および死亡例が過去に報告されている。
急性気管支痙攣（Acute bronchospasm
本剤は.急性気管支痙攣発作の治療には使用できない。
過敏症反応
本剤の投与により.蕁麻疹.血管浮腫（唇.舌.喉の腫れを含む）.発疹.気管支痙攣.重度の頻脈またはそう痒症を含む頻脈が起こることがあります。 このような反応が出た場合は.直ちに本併用療法の投与を中止し.他の治療法を検討する必要があります。 チオトロピウムとアトロピンの構造式が類似していることから.アトロピン及びその誘導体に対して過敏性反応を示したことのある患者は.この配合剤を使用する際.同様の過敏性反応について注意深く観察する必要があります。
逆流性気管支痙攣（Paradoxical bronchospasm
他の吸入薬と同様に.この併用は生命を脅かす可能性のある逆説性気管支痙攣を引き起こす可能性があります。 逆説性気管支痙攣が発生した場合は.直ちに本併用を中止し.他の治療法に切り替えてください。
狭角緑内障.前立腺肥大症.膀胱頚部閉塞症
チオトロピウムの抗コリン作用により.狭角緑内障.前立腺肥大症.膀胱頸部閉塞（排尿困難.排尿痛等）のある患者には.本併用は慎重に行うこと。 これらの徴候や症状のいずれかが発生した場合.直ちに医師の診察を受けてください。
肝障害.腎障害のある患者さん
本剤に含まれるチオトロピウムは主に腎臓で排泄される薬物であり.オダトロールは主に肝臓で代謝される薬物です。
肝障害のある患者
軽度および中等度の肝障害のある患者は.本製品を推奨用量で使用することができます。
重篤な肝障害を有する患者におけるオダテロールの使用に関するデータはありません。
腎障害のある患者さん
腎障害のある患者への使用については.用量の調節は必要ない。
チオトロピウムは主に腎臓から排泄されるため.中等度から重度の腎障害（クレアチニンクリアランス <50mL/min ）のある患者は.この併用療法を行う場合.抗コリン作用に関連する副作用を注意深く観察すること（［用法・用量］を参照のこと）。
本製品はオダテロールを含んでおり.重篤な腎障害を有する患者におけるオダテロールの使用経験は限られています。
眼症状
患者さんには.この組み合わせで正しく使用するよう指導してください。 溶液やスプレーが目に入らないように注意する必要があります。 眼痛や不快感.目のかすみ.結膜充血に伴う目の充血.角膜浮腫に伴う光のハレーションや色像などは.急性狭角緑内障の兆候である可能性があります。 これらの症状が出た場合は.直ちに本剤の服用を中止し.医師の診断を受けてください。
瞳孔縮小点眼薬は有効な治療法ではありません。
虫歯
抗コリン薬による治療中にドライマウスが観察されることがあり.ドライマウスの長期化はむし歯と関連している可能性があります。
全身への影響
本剤は.長時間作用型のβ2アドレナリン受容体作動薬を含有する配合剤である。 β2アドレナリン作動薬は.心血管疾患.特に冠動脈不全.重篤な心機能障害.不整脈.閉塞性肥大心筋症.高血圧および動脈瘤の患者.痙攣性疾患または甲状腺機能亢進症の患者.QT間隔の延長が知られているまたは疑われている患者.および交感神経刺激アミンの異常反応を示す患者においては慎重に使用しなければならない。
心血管系への影響
心筋梗塞の既往歴のある患者.過去1年間に不安定または生命を脅かす不整脈の既往歴のある患者.過去1年間に心不全で入院した患者.発作性頻脈（拍出量：100）の診断を受けた患者は臨床試験から除外されており.そのような既往歴を持つ患者における本剤の使用経験は限定的である。 このような患者さんには.この組み合わせを慎重に使用する必要があります。
他のβ2-アドレナリン受容体作動薬と同様に.オダテロールは.一部の患者において.脈拍数の増加.血圧の上昇.および/または症状の悪化という形で.臨床的に重大な心血管系の影響を及ぼす作用をもたらす可能性があります。 これらの影響が出た場合には.治療を中止しなければならないこともあります。 また.β-アドレナリン作動薬によりT波抑制.QTc間隔延長.ST-セグメント抑制などの心電図変化が誘発されることが報告されていますが.その臨床的意義は不明です。 長時間作用型β2-アドレナリン作動薬は.血管系疾患.特に冠動脈不全.不整脈.閉塞性肥大心筋症および高血圧のある患者には慎重に使用する必要があります。
低カリウム血症
β2アドレナリン作動薬は.患者によっては著しい低カリウム血症を引き起こすことがあり.その結果.心血管系の副作用を引き起こす可能性があります。 血中カリウムの減少は通常一時的であり.カリウムの補給は必要ありません。 重症慢性閉塞性肺疾患患者では.低カリウム血症は併用療法（［薬物相互作用］参照）と同様に低酸素症によって悪化することがあり.心不整脈の感受性を高めることがある。
高血糖
高用量のβ2-アドレナリン作動薬の吸入は.血糖値を上昇させる可能性がある。
併存疾患
他の交感神経作動性アミンと同様に.オダテロールは痙攣性障害または甲状腺機能亢進症.QT間隔の延長が知られているまたは疑われる患者.および交感神経作動性アミンに対して異常な反応を示す患者には慎重に使用する必要があります。 関連するβ2-アゴニストのサルブタモールの数回の静脈内投与は.既存の糖尿病やケトアシドーシスを悪化させることが報告されています。
麻酔
ハロタン麻酔薬を使用する待機的手術では.β-アゴニスト様気管支拡張剤に伴う心不全への感受性が高まるため.注意が必要である。
運転や機械操作の能力への影響
この組み合わせによる運転や機械操作の能力への影響については.これまで研究されていません。
ただし.本剤でめまいや目のかすみが報告されていることを患者に説明すること。 したがって.この製剤は.車両の運転や機械の操作に注意して使用する必要があります。 このような症状が出た場合.患者さんは運転や機械の操作など.危険を伴う可能性のある仕事に従事することを避けるべきです。
妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
予防措置として.妊娠中はこの組み合わせの使用を避けた方がよいでしょう。
他のβ2アドレナリン作動薬と同様に.本配合成分のオダテロールは.子宮平滑筋の弛緩作用により.陣痛を抑制する可能性があります。
チオトロピウム
妊娠中の女性におけるチオトロピウムの使用に関するデータは非常に限られています。 動物実験では.臨床的に適切な用量で投与した場合.生殖毒性に関連する直接的または間接的な有害作用は認められていない（［毒性学的研究］の項参照）。
オダテロール
オダテロールについては.妊娠中の曝露に関する利用可能な臨床データはない。 オダテロールの前臨床試験データは.高い治療用量で投与した場合.β-アドレナリン作動薬の典型的な作用が見られることを示唆している（［毒性試験］の項参照）。
授乳期
授乳婦のチオトロピウムおよび/またはオダテロールへの曝露に関する臨床データはありません。
チオトロピウム及びオダテロールの動物実験では.授乳中のラットの乳汁中に薬物成分及び／又はその代謝物が検出されているが.チオトロピウム及び／又はオダテロールがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。 授乳を中止する.または本併用療法を断念する場合は.授乳中の乳児に対する有益性と母親に対する治療上の有益性を考慮した上で決定する必要があります。
受胎能力
チオトロピウムとオダテロール.または両者の併用による妊孕性への影響については.臨床データを入手できません。
小児用】について］
小児（18歳未満）に対する本併用療法の使用経験はありません。 本製剤の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用】について］
老年期の患者は.本製剤を推奨用量で使用することができる。
薬物相互作用】について］
正式な薬物相互作用試験は実施されていませんが.本製剤と短時間作用型交感神経刺激気管支拡張剤.吸入ステロイドホルモン剤など慢性閉塞性肺疾患の治療によく用いられる他の薬剤との併用で.薬物相互作用を示す臨床所見は認められませんでした。
抗コリン剤
チオトロピウムと他の抗コリン薬の長期併用は検討されていない。 複数の抗コリン剤の併用により.重畳的な相互作用が起こる可能性があります。 従って.他の抗コリン剤との長期併用は推奨されない。
アドレナリン系薬剤
オダテロールは.何らかの投与経路で追加のアドレナリン作動薬が投与された場合.交感神経作用を増強することがあるので.慎重に使用すること。
キサンチン誘導体.副腎皮質ステロイド.利尿薬
チオトロピウムは短時間作用型および長時間作用型の気管支拡張剤である交感神経作動薬（β作動薬）.メチルキサンチン.経口および吸入コルチコステロイドとの併用薬として投与されており.副作用は増加しない。 アドレナリン作動薬の高カリウム血症作用は.キサンチン誘導体.コルチコステロイドまたは非カリウム保護利尿薬の併用により増強されることがある（［注意事項］を参照）。
非カリウム保存性利尿薬
β作動薬は.特にβ作動薬の推奨用量を超えた場合.非カリウム保存性利尿薬（タブ利尿薬やチアジド利尿薬など）による心電図変化や低カリウム血症を急性に増悪させることがあります。 これらの作用の臨床的意義は不明であるが.本剤と非カリウム保存性利尿剤を併用する場合は注意が必要である。
ベータ遮断薬
β-アドレナリン受容体拮抗薬（β遮断薬）とオダテロール（本配合剤の成分の1つ）は.併用すると互いの作用を阻害することがあります。β遮断薬は慢性閉塞性肺疾患患者におけるβ作動薬の治療効果を阻害するだけでなく.重度の気管支痙攣を引き起こす可能性があります。 したがって.遅発性肺炎の患者は通常.β遮断薬で治療することはできない。 しかし.慢性閉塞性肺疾患患者の心筋梗塞後の予防など.β遮断薬に代わる薬剤がまだない場合もあります。 このような場合.心臓選択性β遮断薬の投与が検討されるが.やはり慎重に投与する必要がある。
モノアミン酸化酵素阻害剤（MAO）.三環系抗うつ剤.QTc間隔を延長する薬物
モノアミン酸化酵素阻害剤.三環系抗うつ剤.またはQTc間隔を延長することが知られている他の薬剤は.本併用療法の心血管系への影響を増強する可能性があります。 QTc 間隔を延長することが知られている薬剤は.心室性不整脈のリスクを増加させる可能性があります。
薬物間の薬物動態学的相互作用
CYP2C9のモデル阻害剤として使用されたフルコナゾールとの併用による薬物相互作用試験において.オダテロールの全身曝露に関連する影響は認められませんでした。
強力なP-gpおよびCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールと併用した場合.オダテロールの全身曝露量を約70％増加させた。 この組み合わせでは.投与量の調節は必要ありません。
In vitro試験において.オダテロールは.臨床で達成される血漿中濃度ではCYP酵素および薬物輸送タンパク質を阻害しないことが示されています。
オーバードーズ］。
本配合製剤の過量投与に関する情報は限られています。 本配合剤について.慢性閉塞性肺疾患患者に5μg/10μg（チオトロピウム/オダテロール）まで.健康人に10μg/40μg（チオトロピウム/オダテロール）まで過量投与試験を行ったところ.臨床的に有意な効果は認められませんでした。 過量投与により.チオトロピウムの抗ムスカリン作用の増強および/またはオダテロールのβ2アゴニスト作用の増強が生じる可能性があります。
症状
抗コリン剤チオトロピウムの過量投与
チオトロピウムの高用量投与により.唾液量の減少.口/喉の乾燥.鼻粘膜の乾燥など抗コリン作用に関連した徴候や症状が現れることがあります。
β2作動薬「オンダトロール」の過量投与について
オダテロールの過量投与は.心筋虚血.高血圧または低血圧.頻脈.不整脈.動悸.めまい.神経質.不眠.不安.頭痛.振戦.口渇.筋痙攣.吐き気.疲労.倦怠感.低カラオケ血.高血糖.代謝性アシドーシスといったβ2アドレナリン作動薬特有の作用の増強をもたらす可能性があります。
薬物過剰摂取の管理
この組み合わせでの治療は中止すること。 また.支持療法や対症療法も検討する必要があります。 重症の場合は.入院が必要です。 心選択性β遮断薬の使用が考えられるが.βアドレナリン受容体遮断薬の使用は気管支痙攣を誘発する可能性があるため.十分に注意する必要がある。
[臨床試験】を実施しました。］
心臓の電気生理に及ぼす影響
チオトロピウム（tiotropium）。
健康成人53名を対象としたQT特異的試験において.チオトロピウム吸入粉末18μg及び54μg（すなわち治療用量の3倍）を12日間投与しても.心電図のQT間隔の有意な延長は認められませんでした。
オダテロール
健康な男女24名のボランティアを対象としたプラセボおよび活性炭（モキシフロキサシン）対照二重盲検比較試験において.オダテロールのECG T/QTc間隔に対する効果が評価されました。 プラセボと比較して.オダテロール10.20.30及び50μgの単回投与では.投与後20分から2時間の間にベースライン期間に対するQT間隔の用量依存的な平均変化を示し.1.6ms（オダテロール10μg）から6.5ms（オダテロール50μg）まで増加し.すべての用量レベルでの二元90%信頼区間の上限値は.以下にとどまりました。 10msです。
48週間のプラセボ対照第III相臨床試験に組み入れられた772名の患者を対象に.24時間連続心電図記録（ホルターモニタリング）を用いて.オダテロール5μgおよび10μg投与の心拍およびリズムへの影響を評価しました。 心拍数あるいは早鐘の変化の平均的な大きさについて.用量に関連した傾向や時間的なパターンは観察されていない。 ベースライン期間から治療終了時までの早発拍動数の変化は.オダテロール5μg.10μg.プラセボ間で有意差を認めなかった。
チオトロピウム オダトロール 吸入スプレー
この配合剤の52週間の無作為化二重盲検試験には.5162人の慢性閉塞性肺疾患の患者さんが参加しました。 プール解析において.投与85日目.169日目及び365日目の投与40分後の補正QTcF間隔（Fridericia法で補正）のベースラインからの変化量が30msを超えた症例の範囲は.それぞれ併用製剤群で3.1%.4.7%及び3.6%であった。 一方.オダテロール5μg群ではそれぞれ4.1%.4.4%.3.6%.チオトロピウム5μg群ではそれぞれ3.4%.2.3%.4.6%の範囲となりました。
臨床的有効性と安全性
この併用療法の第III相臨床開発プログラムには.3つの無作為化二重盲検試験が含まれています。
(i) 本配合剤とチオトロピウム（tiotropium）5μg及びオダテロール（odaterol）5μgを比較した同一デザインの52週間並行群間試験（試験1及び試験2）。
(ii) 本配合剤とチオトロピウム 5μg.オダテロール 5μg及びプラセボを比較する 6 週間のクロスオーバー試験（139 例に本配合剤を投与）（試験 3）。
これらの試験では.チオトロピウム5μg.オダテロール5μgおよびプラセボが.Nembrex®吸入器により投与されました。
患者さんの特徴
52週間のグローバル臨床試験（試験1および試験2）では.男性（73％）.白人（71％）またはアジア人（25％）が多く.平均年齢64.0歳の患者さん.合計5,162名を採用しました。 気管支拡張剤使用後の平均FEV1は1.37L（GOLD2（50％），GOLD3（39％），GOLD4（11％）），平均β2-agonist反応値はベース値（0.171L）の16.6％であった． 併用が許可された肺治療薬は.吸入コルチコステロイド（47％）.キサンチン類（10％）であった。
6週間の臨床試験（Trial 3）は.欧州と北米で実施されました。 募集した219名のうち.男性（59％）.白人（99％）が多く.平均年齢は61.1歳であった。 気管支拡張剤投与後の平均FEV1値は1.55L（GOLD2（64％），GOLD3（34％），GOLD4（2％）），平均β2-agonist反応値はベース値（0.193L）の15.9％であった． 併用が許可された肺治療薬は.吸入コルチコステロイド（41％）.キサンチン類（4％）。
肺機能への影響
52週間の臨床試験において.本併用剤を1日1回朝に投与した場合.チオトロピウム（tiotropium）5μgと比較して.投与開始後5分以内に肺機能が有意に改善した（FEV1の平均増加量は本併用剤0.137L.tiotropium5μg 0.058L（p<0.0001） および odaterol5μg）。 (平均増加量は0.125L（p=0.16））。
いずれの試験においても.本併用製剤はチオトロピウム5μgおよびオダテロール5μgと比較して.24週後のFEV1 AUC0-3h反応およびFEV1 trough反応（肺機能の主要評価項目）に有意な改善が認められました（表1参照）。
表1：24週後の本併用製剤とチオトロピウム5μg群およびオダテロール5μg群とのFEV1AUC0-3h反応およびFEV1トラフ反応の差（試験1.試験2）
  L 507 0.132L 519 0.082L 503 0.088L 治療前ベースライン時のFEV1：試験1＝1.16L.試験2＝1.15L
すべての比較において p≤0.0001
この併用製剤は.チオトロピウム5μgとオダルトロール5μgと比較して.52週間の治療期間を通じて気管支拡張作用が増強されました。 また.患者さんの毎日の検査記録から.この配合剤はチオトロピウム5μgとオダテロール5μgに比べ.朝と夜のピーク呼気流量（PEFR）を改善することが確認されました。
6週間の試験において.この配合剤は24時間の投与間隔を通してチオトロピウム5μg.オダテロール5μgおよびプラセボと比較してFEV1反応を有意に増加させた（p<0.0001.表2）。
表2 本配合剤とチオトロピウム5μg.オダテロール5μg及びプラセボとの24時間連続投与間隔での6週間後のFEV1（L）の差（試験3）。
 n 3時間の平均 n 12時間の平均 24時間の平均 1 チオトロピウム5μg137 0.109 135 0.119 0.110 0.079 オダトロール5μg138 0.109 136 0.126 0.115 0.092 プラセボ135 0.325 132 0.319 0.2800.207 治療前ベースライン期間 FEV1 = 1.30L
1 主要評価項目
すべての比較において.p<0.0001。
n=患者数
呼吸困難
24週間後（試験1.2）.併用群の平均TDI病変スコアは1.98単位となり.チオトロピウム5μg（平均差0.36.p=0.008）.オダテロール5μg（平均差0.42.p=0.002）に比べ有意に改善されました。 この併用療法を行った群では.チオトロピウム5μg群（54.9％ vs. 50.6％, p=0.0546）およびオダテロール5μg群（54.9％ vs. 48.2%, p=0.0026）に比べ.多くの患者がTDIスコアの合計値に臨床的に意味のある改善（少なくとも1単位と定義）を達成しました。
緊急時の薬の塗布
本併用療法を受けた患者は，チオトロピウム5μgおよびオダテロール5μgを投与された患者に比べ，日中および夜間の救急薬剤サルブタモールの使用頻度が低かった（日中の救急薬剤の平均使用回数は併用療法群0.76回/日に対し，チオトロピウム5μg群0.97回/日，オダテロール5μg群0.87回/日でp< 0.0001；夜間の緊急時薬の平均使用回数が.チオトロピウム5μg群1.69回/日.オダトロール5μg群1.52回/日に対し.配合剤群1.24回.p < 0.0001, 試験1.2).
患者様からの総合評価
PGR（Patients’ Overall Rating）評価では.チオトロピウム5μgとオダルテロール5μgを投与した患者さんと比較して.本併用製剤を投与した患者さんは自己評価による呼吸状態の改善度が高かった（試験1.試験2）。
急性増悪
これまでの研究で.チオトロピウム5μgはプラセボと比較して.慢性閉塞性肺疾患の急性増悪のリスクを統計的に有意に減少させることが示されています。 52 週間の主要臨床試験（試験 1.2）では.緩徐発症肺の急性増悪が追加的な試験エンドポイントとして設定され ました。 プールされたデータセットでは.中等症／重症慢性閉塞性肺疾患の急性増悪を少なくとも1回経験した患者の割合は.本併用療法群では27.7％.チオトロピウム5μg群では28.8％でした（p=0.39）。 これらの研究は.遅発性肺の急性増悪に対する治療効果を評価するために特別にデザインされたものではありません。
この配合剤とチオトロピウム5μg群との遅発性肺の急性増悪を比較する1年間の無作為化二重盲検能動比較並行群間臨床試験（Trial 9）を実施したところ.チオトロピウム5μg群に比べ.急性増悪の程度が低いことが判明しました。 併用療法として.速効性β作動薬.吸入副腎皮質ホルモン.キサンチンなど.抗コリン薬.長時間作用性β作動薬.これら2剤の配合製剤を除くすべての呼吸器系薬剤が許可された。 本試験の主要評価項目は.中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の年間発生率とした（本併用製剤で治療した患者さんは3939人.チオトロピウム5μgで治療した患者さんは3941人）。
患者の大多数は男性（約71.4％）.白人（79.3％）であった。 平均年齢は66.4歳.気管支拡張剤使用後の平均FEV1は1.187L（標準偏差0.381）.臨床的に重要な心血管疾患の既往は29.4％に認められました。
本試験に組み入れられた慢性閉塞性肺疾患患者3939名において新たな副作用は確認されず.安全性プロファイルは主要試験で記録されたデータと一貫しています。
慢性閉塞性肺疾患の急性増悪は.「基礎疾患である慢性閉塞性肺疾患に関連した下気道イベントまたは症状（増悪または新規発症）が3日以上続き.抗生物質および/または全身性コルチコステロイドおよび/または入院治療を必要とする組み合わせ」と定義されました。
本併用療法は.チオトロピウム5μg療法と比較して.中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の年間発生率をさらに7％減少させました（rate ratio (RR) 0.93, 99% confidence interval (CI), 0.85-1.02, p=0.0498）。 この研究は.1%の有意水準で設計されています。
この併用療法により.慢性閉塞性肺疾患の急性増悪による入院の年間発生率は.治療と比較して11％減少しました（RR 0.89, 95％ CI 0.76-1.03, p=0.1265）。 これに加えて.併用療法は.全身性コルチコステロイド療法を必要とする中等度から重度の急性増悪の年間発生率を20％減少させ（RR 0.80, 95％ CI 0.68-0.94, p0.0068）.全身性コルチコステロイドと抗生物質療法の両方を必要とする中程度から重度の急性増悪の年間発生率も9%減少しました（RR 0.91）。95% Cl 0.83-1.00.p=0.0447）。 この併用療法は.抗生物質による治療のみを必要とする中等度から重度の急性増悪の発生率の低下を抑制しなかった（RR 1.07, 95% CI 0.96-1.20, p=0.2062）．
本試験では.副次的評価項目として全死亡までの時間が用いられた。 本配合製剤による治療とチオトロピウム5μgによる治療との間に.全死亡のリスクに有意差はなかった。 今回の配合剤群およびチオトロピウム5μg群では.実際の治療期間（治療期間＋1日）にそれぞれ36例および32例の死亡が確認された（リスク比（HR）1.09.95％CI, 0.67, 1.75, p=0.7357）のに対し.計画試験期間（381日）ではそれぞれ107例および121例が認められた（HR 0.88, 95％CI , 0.68, 1.15, p=0.3485).
この急性増悪期の臨床試験（Trial 9）の解析結果をTable 3に示す。
表3：急性増悪に対する本配合製剤の投与効果（試験9）
試験（N：本配合剤.N：チオトロピウム 5） 試験の評価項目
本配合製剤チオトロピウム5μgのPhase IIIb 1年急性増悪期試験 p値

 (トリートメントセット
3939, 3941) 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の年間発生率

 中等度から重度 0.90 0.97 RR 0.93 (0.85, 1.02)
99% CI 0.0498 遅発性肺疾患の最初の急性増悪までの時間

 中等度から重度のイベント発生患者数：1746名 イベント発生患者数：1777名 HR 0.95(0.87, 1.03)
99% CI 0.1188 急性増悪による入院の年間発生率 0.180.20RR 0.89 (0.76, 1.03)
95% CI 0.1265 遅発性肺の急性増悪による最初の入院までの時間 イベント発生患者数: 450 イベント発生患者数: 469HR 0.93 (0.82, 1.06)
95% CI 0.2773 健康関連 QOL（生活の質

 この配合剤により.St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）の総スコアが低下し.健康関連QOLの向上が示唆されました。 投与24週後.本剤はチオトロピウム5μgおよびオダテロール5μgと比較して.SGRQ総スコアの平均値を有意に改善した（表4）。SGRQアンケートのすべてのセクションにおいて改善が認められた。 本合剤投与群では.チオトロピウム5μg投与群（57.5％ vs 48.7％.p=0.0001）およびオダテロール5μg投与群（57.5％ vs 44.8％.p&lt=0.0001）に比べてより多くの患者さんがSGRQ総スコアで臨床的に意味のある最小差（MCID：投与前より少なくとも4単位の減少として定義）を達成することができました。
表4：投与24週後のSGRQ総スコア
 n 各治療群の平均値
(ベースライン期からの変化） 本組み合わせ群との差 平均値（p値） トータルスコア ベースライン期 43.5 本組み合わせ 979 36.7（-6.8） Tiotropium 5μg954 37.9（-5.6） -1.23（p=0.025） Odatrol 5μg954 38.4（-5.1） -1.69（p=0.002） n＝症例数
他の2つの12週間投与のプラセボ対照臨床試験では.主要評価項目として.健康関連QOLの指標として12週時点のSGRQスコアの合計も含まれています。
12週間投与の試験において.主要評価項目である12週目の平均SGRQ総スコアは-4.9（95% CI: -6.9, -2.9; p<0.0001） および-4.6（95% CI: -2.0）の改善を示しました。 6.5, -2.6; p<0.0001) となった。 12週間試験のプール解析では.12週目にSGRQスコアの合計が臨床的に有意に減少した（ベースラインと比較して4単位以上減少したと定義）患者の割合は.併用群（52％）がチオトロピウム5μg群（41％.比率1.56（95％CI：1.17.2.07）.プラセボ群（32％）と比較して高いことが示されました。 比 2.35（95% CI: 1.75, 3.16）, p < 0.0001）。
第9試験のすべての訪問日において.併用群はチオトロピウム5μgと比較して慢性閉塞性肺疾患評価試験（CAT.健康関連QOLの指標）スコアを改善した（チオトロピウムとの補正平均差は90日目で-0.7（95％CI (-1.0, -0.5 )）から360日目で-0.4（95％CI (-0.7,-0.1 )）へ.360日目では-0.4から0.1へ）。 (いずれもp<0.01）。 レスポンダー解析では.チオトロピウム5μg群に比べ.配合剤群でCATの臨床的に意味のある改善（2ポイント以上の低下と定義）を示した患者の割合が高かった（それぞれ44.51％.40.77％.比率 1.165, 95% CI 1.064-1.276, p<0.001 ）。
深部吸気量と呼吸困難および運動耐容能の関係
3つの無作為化二重盲検試験において.慢性閉塞性肺疾患患者における深部吸気量.呼吸困難および症状限定運動耐容能に対する本配合製剤の効果を検討した。
(i) 本配合剤とチオトロピウム 5μg.オダルテロール 5μg及びプラセボの定電力自転車試験における効果を比較する.同一デザインの 6 週間のクロスオーバー試験（450 例に本配合剤を投与）（試験 4.5）。
(ii) 12 週間の並行群間試験で.本併用製剤とプラセボの定力ペダル試験（139 例）及び定速歩行試験（一部の患者）の効果を比較した（試験 6）。
6週間投与後.チオトロピウム5μg（0.114L, p<0.0001; 試験4, 0.088L, p=0.0005; 試験5）.オダテロール5μg（0.119L, p<0.0001; 試験4, 0.080L, p=0.0015; 試験5）およびプラセボ（0.244L, p&lt.5) と効果を比較検討した。 0.0001; 試験4, 0.265L, p< 0.0001; 試験5）。本配合剤により.投与後2時間の安静時深部吸気量が有意に改善された。
試験4及び5では.6週間の投与後.プラセボと比較して.本発明の併用により定電力自転車チェックの持続時間が増加した（試験4：幾何平均持続時間がプラセボ群375秒に対して併用群454秒（20.9％の改善.p<0.0001）.試験5：幾何平均持続時間がプラセボ群466秒に対して併用群466秒（20.9％の改善.p<0.0001）.試験6はプラセボ群376秒に対して併用群453秒（21.2％の改善.p<1.8））。 プラセボ群では411秒（13.4％の改善.p<0.0001）。
試験6では.12週間の投与後.プラセボと比較して.本併用により定電力自転車試験の持続時間が延長された（幾何平均持続時間はプラセボ群464秒に対し.本併用群528秒（13.8％の改善.p=0.021））。
 [薬理毒性学］。
薬理効果
本製品は.チオトロピウム臭化物とオンダトロールの配合剤です。
チオトロピウム臭化物は.M1-M5ムスカリン受容体に類似した親和性を有する長時間作用型のムスカリン受容体拮抗薬（LAMA）で.気道平滑筋上のM3-受容体とアセチルコリンの結合を競合的に阻害することにより気管支を拡張させることができます。 チオトロピウムはM3-受容体からゆっくりと解離し.半減期はイプラトロピウムよりかなり長い。 非臨床試験であるin vitroおよびin vivoにおいて.臭化チオトロピウムはアセチルコリンによる気管支収縮を用量依存的に24時間以上抑制した。吸入後は.主に気道の全身的作用よりも局所的作用をもたらす。
オロダテロールは.ヒトのβ2アドレナリン受容体に高い親和性と選択性を有する長時間作用型のβ2アドレナリン受容体作動薬（LABA）で.局所吸入により結合・活性化される< 0}{0> In vitro試験において.オロダテロールは241倍 β1アドレナリン受容体に比べβ2アドレナリン受容体には2299倍のアゴニスト活性があり.β3アドレナリン受容体には2299倍のアゴニスト活性があります。 β2アドレナリン受容体は.細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し.サイクリック3′,5’リン酸アデノシン（cAMP）レベルの上昇を仲介して.気道平滑筋の弛緩と24時間以上持続する気管支拡張をもたらす。β1アドレナリン受容体は主に心筋に.β2アドレナリン受容体は主に呼吸筋に発現している3種類のサブタイプがあり.β1アドレナリン受容体は心臓に発現している。 β1-アドレナリン受容体は主に心筋に.β2-アドレナリン受容体は主に呼吸器平滑筋に.β3-アドレナリン受容体は主に脂肪組織に発現していることが分かっています。 呼吸器平滑筋のエピネフリン受容体は主にβ2型ですが.心筋にもβ2アドレナリン受容体が発現していることから.オダテロールは心臓に作用する可能性を持っています。
毒性試験
チオトロピウム臭化物
遺伝毒性：臭化チオトロピウムのAmes試験.V79チャイニーズハムスター細胞変異原性試験.ヒトリンパ球のin vitro染色体異常試験.ラット初代肝細胞のin vitro DNA合成試験及びマウス小核試験の結果は.いずれも陰性であった。
生殖毒性：チオトロピウム78μg/kg/d以上（体表面積に基づく臨床推奨1日吸入量の約35倍）をラットに吸入させると.黄体の数及び生殖床数の減少が見られたが.9μg/kg/dではそのような悪影響は見られず.1689μg/kg/日までの用量では受胎能指標に大きな影響は見られないとされた。 妊娠中のラットおよびウサギでは，それぞれ1471μg/kg/dおよび7μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨1日吸入量の約790倍および8倍）で胚・胎児奇形は認められなかった。ラットでは78μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨1日吸入量の約40倍）で胎児吸収，子数減少，出産数減少および平均体重減少が観察された。 ウサギでは，400μg/kg/d（体表面積に基づく臨床推奨1日吸入量の約430倍）の用量で到着後損失の増加が観察された。ラットおよびウサギでは，臨床推奨1日用量の5倍および95倍（それぞれ9μg/kg/dおよび88μg/kg/d）でそのような毒性作用は観察されなかった． チオトロピウム臭化物はラットの乳汁中に分泌されることがあるが.ヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。
発がん性：チオトロピウム臭化物をラットに59 μg/kg/d.104週間.雌マウスに145 μg/kg/d.83週間.雄マウスに2 μg/kg/d.101週間吸入した（それぞれ体表面積に基づき臨床推奨1日吸入量の30.40.0.5倍）。
 オダテロール
遺伝毒性：オダテロールの Ames 試験および in vitro マウスリンパ腫試験の結果は陰性であった。 オダテロールの静脈内投与により.赤血球小核の発生率が増加したが.これは本剤が代償的に赤血球の増殖を促進したためと考えられる。オダテロールが臨床曝露レベルで小核形成を誘導したとは考えられない。
生殖毒性：雄ラット及び雌ラットにオダテロール3068μg/kg/d（臨床推奨1日吸入量におけるAUCの約2322倍.曝露量に基づく）を吸入させたところ.生殖能力に対する有意な影響は認められなかった。 妊娠中のウサギにおいて.1054μg/kg/d（臨床推奨1日吸入量におけるAUCの約2731倍.曝露量に基づく）で催奇形性は認められませんでした。 オダテロールは.ラットにおいて胎盤関門を通過して輸送された。
オダテロールを吸入投与した場合.ニュージーランドウサギにおいて2489μg/kg/d（曝露量に基づく臨床推奨1日吸入用量のAUCの約7130倍）で催奇形性が認められ.胎児に心房または心室の異常拡大または縮小.眼球奇形.胸骨異常が認められた。974μg/kg/d（曝露量に基づく臨床推奨1日吸入用量のAUCの約1353倍）では有意な生殖器への影響は認められなかった。 974μg/kg/d（臨床推奨1日吸入量の約1353倍）の用量で有意な生殖毒性は認められませんでした。 オダテロールとその代謝物はラットの乳汁中に分泌されることがありますが.ヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明です。
発がん性：2年間の発がん性試験において.雌ラットに25.8μg/kg/d及び270μg/kg/d（曝露量に基づき.臨床推奨1日吸入用量におけるAUCの約18倍及び198倍）.雄ラットに270μg/kg/d（曝露量に基づき.臨床推奨1日吸入用量におけるAUCの約230倍）で卵巣間膜平滑筋腫瘍がみられた。 雄ラットに270μg/kg/d（臨床推奨1日吸入量におけるAUCの約230倍）を投与しても腫瘍はみられなかった。
マウスを用いた2年間のがん原性試験において.雌マウスにオダテロール≧76.9μg/kg/d（曝露量に基づく臨床推奨1日吸入量におけるAUCの約106倍）の吸入量で子宮平滑筋腫瘍及び平滑筋肉腫が認められ.雄マウスには255μg/kg/dの投与量で腫瘍は認められませんでした（曝露量に基づく臨床推奨1日吸入量におけるAUCの約455倍）。 腫瘍形成
他のβ2アドレナリン受容体作動薬でも.雌げっ歯類の生殖管に平滑筋腫瘍や平滑筋肉腫の発生率を増加させることがわかった。 これらの知見のヒトへの関連性は不明である。
 薬物動態] 薬物動態
a. 一般的な情報
チオトロピウム（tiotropium）とオダテロールを吸入で同時投与した場合.2成分の薬物動態パラメータは.それぞれの有効成分を単独で投与した場合と同様であることが確認されています。
チオトロピウムとオダテロールの薬物動態は.治療濃度範囲において線形であった。 1日1回の吸入投与を繰り返すと.7日目にチオトロピウムは定常状態に達した。 1日1回吸入投与の場合.オダテロールは8日後に定常状態に達し.単回投与と比較して1.8倍の蓄積量が確認された。
b. 薬剤投与後の有効成分の一般特性
吸収量
チオトロピウム：若い健康なボランティアにおけるネンブレクス®吸入器による吸入後の尿中排泄データから.吸入量の約33％が体内循環に入ることが示されている。 内用液の絶対的バイオアベイラビリティは2～3％である。 チオトロピウムの血中濃度のピークは.ネンブタール®吸入器による吸入後5～7分で到達することが研究により示されています。
オダテロール：健康なボランティアにおけるオダテロールの吸入後の絶対的バイオアベイラビリティは約30％と推定されるが.内服液投与後の絶対的バイオアベイラビリティは1％未満と推定される。 血中濃度のピークは.通常.ネンブタール®を介したオダテロールの吸入後10～20分後に到達します。
流通
チオトロピウムの血漿蛋白結合率は72％で.分布容積は32L/kgである。ラットにおける研究により.チオトロピウムは血液脳関門を通過して有意に望ましい濃度に到達しないことが示されている。
オダテロールは.血漿蛋白結合率が約60％.分布容積が1110Lであり.P-gp.OAT1.OAT3およびOCT1輸送蛋白の基質である。 オダテロールは.以下のトランスポータータンパク質：BCRP.MRP.OATP2.OATP8.OATP-B.OCT2およびOCT3の基質ではありません。
生体内変換
チオトロピウム：代謝の程度は非常に低い。 このことは.静脈内投与後.投与量の74％が原薬として尿中に排泄されることからも明らかである。 チオトロピウムは.非酵素的に異化されてエタノール（N-メチルスコポラミンアルコール）と酸（ジチオフェンヒドロキシ酢酸）になるエステルで.いずれもムスカリン受容体に結合することはない。 ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞を用いたin vitro試験により.本剤のさらなる一部（静脈内投与量の20％未満）がチトクロームP450（CYP）2D6及び3A4の酸化及びその後のグルタチオンとの結合に依存した過程を経て.種々の第二相代謝物に変換されることが確認されています。
オダテロールは.主にメトキシ基の直接グルクロン酸抱合およびO-脱メチル化とそれに続く抱合反応により代謝される。 同定された6つの代謝物のうち.非共役脱メチル化産物（SOM 1522）のみがβ2-受容体に結合することができる。しかし.そのような代謝物は.推奨治療量または推奨用量の4倍までの長期吸入後に血漿中に検出されることはない。 オダテロールのO-脱メチル化にはチトクロームP450アイソザイムであるCYP2C9.CYP2C8.およびごくわずかな役割を担うCYP3A4が関与し.オダテロールグルコシノレートの生成にはウリジン二リン酸糖転移酵素アイソザイムUGT2B7.UGT1A1.1A7および1A9がすべて関わっている。
消去
チオトロピウム：健康成人における総クリアランスは880mL/minであり.静脈内投与後.主に尿中に原型として排泄された（74％）。 慢性閉塞性肺疾患患者では.吸入による定常投与後.18.6％が尿中に排泄され.腸管で吸収されない残りの薬剤は糞便中に排泄される。 チオトロピウムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスを上回っており.本剤が活発に尿中に排泄されることを示しています。 慢性閉塞性肺疾患患者におけるチオトロピウムの吸入投与後の有効半減期は27-45時間である。
オダテロール：健康なボランティアにおいて.オダテロールの総クリアランスは872 mL/min.腎クリアランスは173 mL/minであった。[14C]-標識オダテロールは静脈内投与により尿中に38％.糞便中に53％の放射能量を回収した。 静脈内投与後.尿中にオダテロールの原薬が19％回収された。 経口投与後.尿中に回収された放射能はわずか9%（オダトロール原薬として0.7%）であり.大部分（84%）は糞便中に回収された。 静脈内投与では6日以内，経口投与では5日以内に90%以上が排泄された。 オダテロール吸入後.プロトタイプのオダテロールは定常状態で健康なボランティアにより.投与量の約5-7%が投与間際に尿中に排泄された。 吸入投与後のオダテロールの血漿中濃度は多相性に減少し.終末半減期は約45時間である。
c. 患者の特性
チオトロピウム：主に腎臓から排泄される全ての薬剤と同様に.チオトロピウムの腎クリアランスは高齢者では年齢に関係なく減少する（65歳未満の慢性閉塞性肺疾患患者では347mL/minであるのに対し.65歳以上の慢性閉塞性肺疾患患者では275mL/minである）。 その結果.AUC0-6,ss や Cmax,ss の値は増加しなかった。
オダテロール：2つの試験（慢性閉塞性肺疾患患者405名及び喘息患者296名を含む）を用いた対照臨床試験における薬物動態データのメタ解析により.オダテロールの全身曝露量に対する年齢.性別及び体重の影響について用量調節の必要性はないことが示されました。
エスニシティ
オダテロール：オダテロールの試験と薬物動態データを比較したところ.日本人とその他のアジア人では.白人と比較して全身曝露量が多い傾向が認められました。 白人とアジア人を対象とした1年間の試験（オダテロールを推奨治療量の2倍まで投与）において.安全性に関する懸念は確認されませんでした。
腎不全
チオトロピウム：軽度の腎障害を有する慢性閉塞性肺疾患患者（CLCR50～80mL/min）では.腎機能正常者（CLcr>80mL/min）と比較して.チオトロピウムを1日1回定常状態まで吸入するとAUC06,ssがわずかに増加し（1.8～30％増加）.Cmax,ssが同等となりました。 中等度から重度の腎機能不全患者（CLCR<50mL/min）においてチオトロピウムを静脈内投与した場合.乾燥粉末吸入後の血中濃度で確認したところ.腎機能正常者に比べて総曝露量が2倍（AUC0-4h 82%増加.Cmax 52%増加）となっていました。
オダテロール：腎障害のある患者において.全身曝露量に臨床的に有意な上昇は認められなかった。
肝機能不全
チオトロピウム：肝不全はチオトロピウムの薬物動態に関連した影響を及ぼさないと考えられます。 チオトロピウムは主に腎排泄により消失するが（若い健康なボランティアで74％）.少量は単純な非酵素的エステル化により非薬理活性産物に変換される。
オダテロール：軽度または中等度の肝障害を有する被験者とその健康な対照群との間で.オダテロールの排泄またはタンパク質結合に差があることを示す証拠はなかった。 重篤な肝障害を有する被験者での試験は行われていない。
 [ストレージ】です。］
冷凍せずに密閉して保存してください。
子供の手の届かない安全な場所に保管してください
 パッケージング
1箱にはネンブレクス®吸入器1個と60回分（薬用量30回分）のバイアルが含まれています。
ボトルはポリエチレン/ポリプロピレン製で.シリコンシール付きのポリプロピレン製キャップが付いています。 バイアルはアルミニウムの円筒に封入されています。
 [有効期限
36ヶ月。
使用期限：バイアルを吸入器に挿入してから3ヶ月間。
 標準
輸入医薬品登録基準：JX20180113
 [輸入医薬品登録証番号
HXXXXXXXX
 メーカー
会社名：ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (ドイツ)
生産工場：ベーリンガーインゲルハイムファーマGmbH & Co.
生産住所：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany (ドイツ)
 国内コンタクト
ベーリンガーインゲルハイム・ファーマシューティカルズ上海有限公司
住所：中国（上海）試験自由貿易区龍洞大道1010号
郵便番号：201203
電話番号／製品サービスホットライン：400-820-5907.800-820-5907
ファックス番号: (021) 5080 1530
Webアドレス： www.boehringer-ingelheim.com.cn