21世紀に入り.高齢化がかつてないほど進む中.貧血は高齢者の生活の質や寿命に影響を与える世界的な問題となっており.より多くの医療資源を消費することが予想されています。 したがって.高齢者の貧血の一般的および特異的な病因.臨床症状.臨床検査.診断および治療の特徴を理解することは.高齢者のQOLの向上.生存期間の延長.痛みの緩和.医療資源の合理的配分のために.老年医が高齢者患者によりよいサービスを提供するために役立つであろう。
国連の世界保健機関（WHO）は.65歳以上の高齢者の貧血を.ヘモグロビンが男性で130g/L未満.女性で120g/L未満と定義している。この基準は議論の余地があるが.世界中の多くの血液学者から受け入れられており.中国の『実践内科学』（第13版.2009）は成人のヘモグロビンの正常範囲を1 20〜160g/L（男性）とし.1 160g/L（女性）は0.5〜1.5g/Lと設定している。 1 10～150g/L（女性）.高齢者の貧血の診断基準はない。 高齢者の貧血は決して珍しいことではなく.2008年にPatelが発表したWHOの高齢者貧血診断基準によると.欧米では65歳以上の高齢者の貧血の有病率は9.2～23.9％である。 女性では.有病率は8.1〜24.7％であった。 第3回米国国民健康・栄養調査(NHANES)
III）によると.65歳以上の高齢者における貧血の有病率は.男性で11％.女性で10％でした。 50歳を過ぎると貧血の有病率は急速に増加し.85歳以上では約30％にもなります。 米国では65歳以上の300万人が貧血に苦しんでいると推定されています。 貧血のある人のうち.1/3は栄養失調性貧血.1/3は炎症性貧血.残りの1/3は「原因不明の貧血」である。 貧血の有病率には大きな人種間格差があり.米国では非ヒスパニック系の黒人は非ヒスパニック系の白人の3倍の有病率であると報告されています。 Women’s Health and Aging Study Iでは.65歳以上の重度障害女性688名を対象に.貧血の有病率や貧血の種類と死亡率の関係を調査しました。 その結果.貧血の原因も1/3の患者さんで「原因不明」となっており.炎症性貧血と慢性腎臓病貧血では死亡率が有意に高く.「原因不明貧血」では死亡率が高くなる傾向にありましたが.統計学的には有意ではありませんでした。
高齢者に多い貧血の原因】について］
高齢者の貧血は女性より男性に多く.多くの疾患の臨床症状の一つ.あるいはいくつかの疾患の最初の症状として現れることがあり.深刻に受け止める必要がある。
1.造血のための原材料の不足：鉄.ビタミンB12.葉酸などの欠乏を含む。 食事要因に加え.胃腸病変.胃・空腸病変.膵臓病変.薬剤塗布の妨害などにより造血原料が不足し.貧血になることがあります。 鉄欠乏性貧血は小球性低色素性貧血.栄養性巨赤芽球性貧血は大球性貧血として現れ.時には鉄.ビタミンB12.葉酸の欠乏による混合貧血も見られます。
2.炎症性貧血は.以前は慢性疾患性貧血と呼ばれ.慢性感染症.リウマチ性疾患.悪性新生物.その他多くの慢性疾患と一般的に関連しています。 生化学的レベルでは.血清鉄の減少.総鉄結合量の減少.血清フェリチンの増加が特徴的である。 炎症性貧血の病因は.赤血球寿命の短縮.鉄代謝に伴う赤血球造血異常.赤血球造血前駆細胞のエリスロポエチン（EPO）に対する抵抗性の進行とされているが.これら3つのメカニズムの貧血発症におけるそれぞれの役割と相互関係は不明で.これらを結びつける何らかの共通の経路が潜んでいる可能性が考えられる。
MIFはマクロファージやTリンパ球から分泌され.広く免疫学的活性を持ち.宿主の炎症性疾患の存在下で著しく増加する。MIFはマクロファージに作用して.マクロファージを MIFはマクロファージに作用してIL-6などの多くの炎症性メディエーターを放出し.上流ではTNFαの分泌を調節する。MIFとTNFαはともに赤系統のコロニー形成を減少させ.MIFはマラリア貧血の発症に関与していると考えられる。TNFα, IL-6, IL-1β, MIFの遺伝子には機能的に多型性があり.この多型の存在がサイトカインの発現量に影響を与えている。TNFα遺伝子多型の特徴としては は.重症マラリアやハンセン病の感受性に関連し.また.関節リウマチ患者における抗TNF療法の効果を予測します。 高活性MIF対立遺伝子は炎症性関節炎.炎症性腸疾患.結節性疾患と関連している。 IL-6遺伝子多型は貧血を伴う多くの良性および悪性疾患の表現型に影響を及ぼしている。
鉄を調節するホルモンが発見されて以来.炎症性貧血の理解は変化してきた。 鉄調節剤は.肝臓で合成される鉄の代謝を調節する重要な因子である。 腸からの鉄吸収を阻害し.マクロファージからの鉄放出を抑制する。 鉄を静脈注射しない限り.トランスジェニックマウスの鉄過剰発現は.鉄欠乏による周産期死亡を引き起こす可能性がある。 鉄制御ノックアウトマウスでは重篤な鉄過剰症が発生する。 血清フェリチンの上昇と血清鉄および総鉄結合量の減少により炎症性貧血と診断された患者は.フェロレグリン値が上昇する。 さらに.輸血による鉄過剰症の患者さんでもフェリチン値は上昇します。
フェロモジュリン合成の制御は.多くの炎症を媒介する細胞経路を含み複雑である。 フェロモジュリンはIL-6によって誘導される急性期応答タンパク質であり.急性および慢性炎症における赤血球生成の鉄代謝制御に関与している。 しかし.貧血は.TNFαのような鉄に依存しない炎症性経路によっても媒介されている可能性があるという証拠がある。鉄制御タンパク質は.低酸素に反応して制御が低下し.最近の研究では.炎症性貧血患者における高用量のEPO療法は.鉄制御タンパク質の低下を伴うと有効であることが示されている。
炎症.体脂肪量.エネルギー代謝に関連するアディポカインであるレプチンは.JAK2/STAT3シグナル経路を介して鉄代謝を誘導することから.肥満と炎症および鉄代謝のバランスに関連する可能性が示唆されました。 レプチン遺伝子多型はその発現に影響を与え.レプチンレベルの低さは.高齢者の赤血球前駆細胞におけるEPOに対する反応性の低下と関連しています。
ある研究では.ビタミンD欠乏症の高齢者では貧血の確率が60％近く上昇し.中でも炎症性貧血が最も多い.すなわち炎症性貧血の発症リスクがビタミンD欠乏症の人で有意に高いことが明らかにされました。 高齢者の炎症性貧血に対するビタミンDの有効性とそのメカニズムについては.今後さらに検討する必要があります。
3.エリスロポエチン（EPO）欠乏症：高齢者の貧血の約30％はEPOの絶対的あるいは相対的欠乏によるものであり.腎臓の病気でEPOの生産が十分でない場合は腎性貧血が多く見られます。 貧血は.関節リウマチ.慢性感染症.EPO産生不全またはEPOに対する不感症などの慢性全身疾患を持つ高齢者にもよくみられます。
EPOは赤血球生成に影響を与える主要なサイトカインであり.貧血発症時に低酸素刺激によって誘導される。 EPOに対する造血幹細胞の反応低下は.高齢者における貧血の発症メカニズムの一つであると言われています。 造血幹細胞のEPOに対する抵抗性は.加齢とともに徐々に増加する。 その仕組みは.次のようなものが考えられます。
(1) 正常なEPO依存性細胞経路の障害につながる炎症性因子。
(2) その他の加齢に伴う合併症や腎機能低下による貧血や低酸素に対する身体の反応性の低下。
(3) これらのメカニズムの組み合わせ。 EPOの発現が不十分な患者もいれば.鉄の発現が十分であるために古典的な炎症性貧血を発症する患者もいます。 ある種の炎症性貧血の患者に対して.EPOと鉄を併用することで治療に成功した経験が.上記の見解を裏付けている。
4.悪性腫瘍：高齢者の悪性腫瘍による貧血のうち.消化器系腫瘍と造血細胞系腫瘍が多い。 消化器腫瘍は.長期間にわたる少量の慢性的な出血や急性出血により.貧血.特に鉄欠乏性貧血を引き起こす可能性があります。 したがって.高齢の男性や閉経後の女性では.特に消化管腫瘍がない場合には.鉄欠乏性貧血の原因を調べることが重要である。 また.白血病.骨髄異形成症候群.多発性骨髄腫などの造血器腫瘍は高齢者に多く.急性顆粒球性白血病の発症年齢の中央値は65歳.発症率は年齢とともに増加し.80歳では年間発症率は10万分の22とされています。 骨髄異形成症候群の年間発症率は.50歳未満で10万分のO.5.70-79歳で10万分の49である。 したがって.これらの悪性血液疾患は.しばしば高齢者の貧血の重要な原因ともなっています。 患者によっては明らかな溶骨性病変を認めず.免疫グロブリン値の変化も明らかでないため.しばしば誤診される。 したがって.骨髄吸引と免疫固定電気泳動を繰り返し行い.原因不明の貧血患者を経過観察することが必要である。
5.薬剤性貧血：高齢者は高血圧.冠状動脈性心臓病.糖尿病などの慢性疾患を患っていることが多く.長期間の投薬が必要です。最もよく使われるのは.抗血小板凝集薬のアスピリンの少量投与ですが.これを長期間服用すると消化管出血により約2％の患者に貧血を起こす可能性があります。 骨髄抑制を介した細胞障害性薬剤や免疫抑制剤.免疫調整剤（シクロホスファミド.アザチオプリン.メトトレキサート.インターフェロンなど）による貧血は.悪性腫瘍や自己免疫疾患のリスクが高い高齢者では予想されることですが.注意喚起と迅速な管理が必要です。 非ステロイド性抗炎症薬.βラクタム系抗生物質.抗結核薬.さらには血液循環のためのある種の静注用ハーブなどの特定の薬剤は.時として免疫機構によって溶血性貧血を引き起こし.時には生命を脅かす急性血管内溶血を起こすことがあるので.高い警戒心と使用適応の厳格な管理を必要とします。
6.高齢者の原因不明の貧血：以上.高齢者の貧血の原因としてよく知られているものです。 糸球体濾過量の減少.EPO感受性の低下.アンドロゲンの減少（男女とも）.造血幹細胞の増殖能の低下などにより誘発される高齢者の貧血は.原因不明の高齢者貧血（unexplained anaemia）として知られているが.その病因は明らかでないものもある。
炎症性因子の過剰発現は.TNFα/IL-1β/MIFを介して赤血球造血を阻害し.IL-6/フェリチンによって鉄利用を阻害し.「高齢者の原因不明の貧血」の重要な決定因子であると考えられている。 この2つのメカニズムにより.典型的な炎症性貧血だけでなく.鉄代謝が明らかに障害されていない明らかな貧血も引き起こされる。
”貧血 “は.高齢者によく見られる.非常に重要な血液学的問題である。 高齢者の貧血の多くは.栄養不足.慢性炎症性疾患と診断されたり.他の疾患の現れと考えられていますが.かなりの割合の貧血の原因は不明です。 EPOに対する造血幹細胞の抵抗性は加齢とともに増加するというエビデンスがある。 高齢の非貧血患者でも同様にEPO値が上昇していることから.高齢者ではEPOの需要増と「加齢腎」のEPO産生能力低下の間に矛盾があると推論される。 さらに.炎症性サイトカインの発現が加齢とともに増加し.その多くがEPOに対する身体の感受性を低下させるという良い証拠があります。 その結果.遺伝子の変化が炎症性因子の発現を変化させ.それが高齢者の貧血の発症につながるという.主に2つのメカニズムが明らかになった。
(1)鉄の負の調節因子であるフェロレギュリンの発現誘導。
(2) サイトカインによる直接的な赤血球生成の阻害 炎症性メディエーターやEPO不感症などが赤血球造血に及ぼす影響は.現在注目されている研究テーマであり.その成果は.高齢者貧血の病態生理メカニズムの解明につながり.高齢者の生存率とQOLの向上に向けた介入策の実施に向けたインプットとなるであろう。
高齢者貧血の臨床的特徴】について］
高齢者の貧血の臨床症状は.一般の人と比べてやや特殊である。 貧血の発症は遅く.症状は弛緩性または非定型であり.あるいは他の疾患によって覆い隠されることがある。 したがって.高齢者における貧血の臨床的特徴を理解することは非常に重要です。
特に高齢者の貧血は発症が遅く.自覚症状がないものもあります。 高齢者の貧血の症状は非特異的で多様で変化しやすいため.合併症が発生した場合の特定が困難な場合があります。 また.高齢になると動脈硬化や神経機能障害などが存在し.酸素の供給量や酸素欠乏に対する耐性が低下するため.めまい.頭痛.耳鳴り.不眠.夢精.記憶喪失などの神経症状や.脳浮腫に至ることもあり.幻覚.妄想.うつ状態.易刺激性.などの精神症状も見られます。 重症の場合は.眠気.失神.昏睡に至ることもあります。
高齢者の貧血の場合.急性・慢性的な出血.水分補給.血圧の変化.感染症.発熱などがあると.心臓への負荷が大きくなり.狭心症.呼吸困難.心不全などを起こしやすくなります。 このとき.冠状動脈性心臓病.肺性心臓病などと誤診して貧血を放置してしまい.治療が遅れてしまうことがあるのです。
[老人性貧血を診断するための注意点】。］
臨床データの収集と病歴の問診に十分注意し.貧血の発生時期やきっかけ.慢性的な出血や出血性疾患の有無.薬の種類や量.期間.食事や生活.治療に対する反応など.貧血に関する内容に特に注意する。 原因不明の貧血については.ダイナミックに観察し.合併症の影に隠れてはならない。 あらゆる角度から収集した情報を総合的かつ包括的に分析し.要約して解析し.貧血の原因を特定するためにあらゆる努力を払わなければならない。 以下の点に注意する必要があります。
1.老人性貧血の診断は.皮膚や粘膜の色の薄さだけでは判断できない。なぜなら.高齢者は年齢とともに.皮膚のひだ.色の薄さや色素斑.まぶたや結膜の炎症性充血による赤み.義歯装着による歯肉の色の歪みなどさまざまな生理現象が見られることが多く.口腔粘膜の色を正確に判断することにも影響を及ぼすからである。
2.高齢者は中枢神経が低いため.老人性貧血の自覚症状がなく.貧血の症状から貧血の程度を判断することは困難である。
3.動悸.息切れ.吸気障害は高齢者に多く.貧血だけでなく心肺疾患でも見られるため.混同して見逃してしまうことがある。 高齢者では.貧血を伴う冠動脈疾患は狭心症を誘発しやすく.重度の貧血では心不全を起こすこともある。
4.高齢者の貧血は.無関心.錯乱.幻覚.興奮.妄想.不眠.尿・便失禁などの精神神経症状を伴いやすく.高齢者の精神病として誤診されやすい。 これらの症状の多くは.高齢者の脳動脈硬化症に伴うものです。
5.高齢者は何らかの基礎疾患を抱えていることが多く.貧血本来の症状が覆い隠されることがあるので注意が必要です。 また.高齢者の骨髄は代償能力が低く.一旦出血などの予期せぬ変化が起こると.出血量は少ないものの急性重症貧血の状態になることがあります。
6.高齢者は.多発性骨髄腫.悪性リンパ腫.白血病などの血液の悪性疾患や.感染症.肝臓・腎臓の病気などによる貧血にもかかりやすいので.注意し見極めることが重要です。
老人性貧血の予防と治療の原則
1.高齢者は.定期的かつ総合的に健康診断を受け.貧血とその原因を早期に発見し.診断後は個人差に応じた丁寧な治療を行うこと。
2.一般的に.老人性貧血は基礎疾患や併存疾患が多く.腫瘍.感染症.慢性疾患などの二次疾患が多いため.治療効果が低く.治癒率も低くなります。 これは.高齢者には多くの基礎疾患や併存疾患があり.その多くが腫瘍.感染症.慢性疾患による二次的なものであるためです。 高齢者は.加齢.胃腸機能の低下.栄養の吸収不良.造血物質の利用不良などにより.造血機能が低下することが多くあります。
治療の前に.病気の原因を特定し.主な原因を治療し.貧血の合併症に適時に対処する必要があります。 鉄.ビタミンB12.葉酸.ビタミンB6などの造血系物質の補給は.病気の原因に応じて行い.各種薬剤の盲目的乱用は避けるべきである。
4.高度の貧血の方には輸血を行うことができます。 輸血を行う際には.高齢者の心血管系の特徴に配慮し.心臓への負担が大きくならないように少量多回数の輸血が適切です。
まとめると.特殊な集団である高齢者の貧血の原因.発生.発症.退縮は.一般の人と同じであると同時に.独特のものでもある。 高齢者の貧血の一般的なルールと特殊なルールを理解することは.そのさまざまなタイプの性質を深く理解し.治療計画を立てるのに役立つ。