I. 糖尿病性末梢神経障害の定義.疫学.類型化
定義：糖尿病性末梢神経障害（DPN）とは.糖尿病患者において.他の原因を除いた場合に.末梢神経機能障害に関連した症状および/または徴候が認められることをいう。
2.疫学：臨床的に重要なDPNは.糖尿病患者において診断後10年以内に発症することが多く.その有病率は罹病期間と相関がある。 神経機能検査では.6割から9割の患者さんに程度の差こそあれDPNが認められ.3割から4割の患者さんには意識症状がない。 喫煙者.40歳以上.血糖コントロール不良の患者さんで有病率が高くなります。
3.病期分類：DPNの病期分類は.臨床像の違いにより以下のように分類されることが多い。
(1) 遠位対称性多発ニューロパチー：DPNの中で最も多いタイプです。
(2) 局所性単神経障害（または単神経症）：単一の脳神経または脊髄神経を侵すことがある。
(3）非対称性多巣性局所神経障害：複数の単一神経が同時に侵される神経障害を多巣性単神経障害（または非対称性多発神経障害）と呼びます。
(4）多発性神経根症：最も多いのは腰部の多発性神経根症で.主にL2.L3.L4などの腰部高位セグメントの神経根症が原因である。
(5) 自律神経障害：糖尿病性自律神経障害（DAN）は.糖尿病の代表的な合併症であり.心血管系.消化器系.呼吸器系.泌尿器系などを侵す可能性があります。
II.病因.病態.病態生理
1.病因・病態：DPNの病因・病態はまだ十分に解明されていないが.現在.酸化ストレス.血管虚血・低酸素.血糖などの代謝異常による神経成長因子欠乏などが主な原因であると考えられている。 また.自己免疫因子.ビタミン欠乏症.遺伝的因子.環境因子などもDPNの発生に関係している可能性があります。
2.病理変化：DPNの主な病理変化は.無髄神経線維の軸索変性あるいは消失.有髄神経線維の分節性あるいはびまん性のしわや脱髄.ミエリン再生による節間Langfinger節の長さの変化などである。
III. 診断
1.病歴：糖尿病の種類と期間.糖尿病の家族歴.喫煙歴.飲酒歴.過去の病歴など.詳細な病歴を聴取する。
2.症状・徴候
(1) 遠位対称性多発ニューロパチー：病勢は険しく.ゆっくりと進行する。主な症状は四肢末端のしびれ.うずき.異常感覚であり.通常は手袋かガーター状の分布で.ほとんどが下肢から始まり.長さに依存し.夜間に増悪する。 身体検査では.皮膚の色がくすみ.汗が乏しく.皮膚温が低い.痛覚過敏.振動覚がないか.ない.足関節反射は正常か軽度の低下のみ.運動機能は基本的に問題ない。
(2）局所性単神経症：主に正中神経.尺骨神経.橈骨神経.第3.4.6.7脳神経が侵され.糖尿病患者では非糖尿病患者より顔面神経麻痺の発生率が高い。 多くは数ヵ月後に自然治癒する。
(3) 非対称性多発性局所神経障害：急速に発症し.運動障害.筋力低下.萎縮.足関節反射の低下が主で.多くは数ヵ月後に自然消退する。
(4）多発性神経根症：腰部における多発性神経根症の発症はより急性で.主に下肢の近位筋群が侵されます。 患者は通常.患肢1本の近位筋の疼痛と筋力低下を呈し.疼痛は深く持続的な鈍痛で夜間に悪化し.筋萎縮は2-3週間以内に現れ.徐々に進行し6ヵ月後にプラトーに達します。
(5) 自律神経失調症
(i) 循環器系自律神経症状：立位低血圧.失神.冠動脈拡張機能異常.無痛性心筋梗塞.心停止.突然死など。
(ii) 消化器系の自律神経症状：便秘.下痢.心窩部膨満感.胃部不快感.嚥下障害.噴門など。
泌尿器系の自律神経症状：排尿障害.尿閉.尿失禁.尿路感染症.性欲減退.インポテンツ.月経障害など。
その他のDAN症状：体温調節障害.異常発汗など。 発汗の減少または皆無.手足の乾燥やひび割れ.毛細血管の緊張不足により静脈の拡張が起こり.局所の「微小血管腫瘍」の形成や二次感染などが起こる。 低血糖反応の感知ができないなど。
3.神経学的検査
(1) スクリーニングの方法
(1)侵害受容：末梢感覚神経の機能評価は.まずピンポイントな痛みに対する足裏の反応の違いを測定することで行う。
(ii) 温度感覚：温度変化の感覚に対する足の感度を特定の器具で測定する。
(iii) 圧覚：一般にSemmes-Weinsteinモノフィラメント（5.07/10gモノフィラメント）を用いて測定される。 患者さんの目を閉じ.モノフィラメントの刺激を感じるかどうかを回答していただきます。 各部位3回ずつ検査し.3回中2回以上不正解の場合は圧覚なし.3回中2回以上正解の場合は圧覚ありと判定します。
振動感覚：128Hzの音叉が一般的に使われている。 振動する音叉の先端をそれぞれの外反母趾の裏に3回当て.目を閉じた状態で音叉の振動を感じられるかどうかを患者さんに尋ねます。
(5) 足関節反射：下肢の深部感覚の機能を反映し.反射亢進.反射低下.正常の3つに分類される。
(2) 神経生理学的検査.形態学的検査。
神経生理学的検査：上記検査の結果.DPNが強く疑われる患者に対して.周囲の有髄厚線維神経の電気信号伝搬能力を評価することができる。 神経に有髄.ラングフィンガー結節.軸索病変がある場合は異常となる。 正中神経.尺骨神経.総腓骨神経.脛骨神経.腓骨神経が通常検査されます。
形態学的検査：皮膚生検：直径3mmの短冊状の皮膚を採取し.表皮内の神経線維の密度と平均神経枝長を観察する。 主な評価は微細な神経線維の病変です。 神経生検：外くるぶしの後面にある腓骨神経がよく使われる生検部位である。 この検査は.神経の特定の瞬間.特定の部位の情報を反映するだけであり.完全な神経反応ループの機能を反映するものではありません。
(3) その他の診断・評価方法。
(1）定量的感覚検査（QST）：QST装置は.髄鞘のある太い神経線維の機能を評価するライトタッチや振動.髄鞘の薄いあるいはない細い神経線維の機能を評価する痛みや温度など.様々な感覚測定モダリティを備えています。 この検査は主観的な要素が強いため.診断の補助として使用することができます。
振動閾値測定（VPT）：VPTは.簡便で非侵襲的.再現性が高く.患者のコンプライアンスも良好である。 VPT＞25ボルトは.足潰瘍のリスクを評価する重要な指標として.臨床的によく使われる。
(iii) 神経機能スコア：より詳細で包括的なもの。例えば.ミシガンスケールは.患者が記入する15問からなる症状質問票と医師が記入する身体的足部検査スケールで構成されています。 主にDPNの疫学調査で使用される。
(iv) 脊髄神経根の冠状MRI：複数の神経根病変が疑われる症例では.脊髄神経根の冠状MRIの薄いT1強調画像（2～3mm）スキャンを行うことがある。 鑑別診断や診断の確定に役立ちます。
4.診断基準
(1)DPNの診断基準。
(1) 糖尿病の既往歴が明らかであること。
(ii) 糖尿病の診断時または診断後に存在する神経障害。
(iii) DPNの症状に合致する臨床症状及び徴候。
温度知覚異常.ロングスクリーンによる足裏の感覚低下・消失.振動知覚異常.足首反射消失.神経伝導速度低下が2つ以上ある場合.④DPNと診断されます。
頚椎・腰椎病変（神経根圧迫.脊柱管狭窄.頚椎・腰椎変性）.脳梗塞.グリーン症候群.重症動静脈血管病変（静脈塞栓.リンパ管炎）など他の病態を除外し.薬剤（特に化学療法薬）による神経毒性.腎不全による代謝毒素による神経障害も確認する必要があります。
(2)DANの診断基準。
(1) 糖尿病性心臓自律神経障害：統一された診断基準はなく.検査としては.心拍変動.バルサルバテスト（最長R-R間隔と最短R間隔の比）.拳握テスト（3分間連続拳握で血圧測定）.姿勢血圧変化測定.24h外来血圧測定.スペクトル解析などである。
②その他のDAN：統一された診断基準はなく.主に対応する臨床症状や特徴.機能検査に基づいて診断され.ほとんどが排他的なものである』。
IV.治療
1.予防
(1) 血糖値のコントロール.脂質異常症の是正.高血圧のコントロール。
(2) フットケアの強化：足に合った靴や靴下は通気性が良く.肌触りの良いものを選び.靴の中の異物をこまめにチェック・除去する。 患者さんは毎日足を洗い.お湯の温度は高すぎないようにしましょう。 秋冬は足が乾燥してカサカサになりやすいので.中性の保湿剤を使い.足にまんべんなくすり込むように塗ってください。
(3)定期的な検査と評価
(1) DPNは.糖尿病と診断された後.少なくとも1年に1回検査する必要があります。
(2) 糖尿病の経過が長い患者や眼底疾患.腎症などの微小血管合併症を併発している患者については.3～6カ月に1回程度.糖尿病性ポリポイド末梢神経障害と診断されたら.皮膚障害や切断のリスクを減らすために感覚を失っている足を特に保護する必要があります。
2.治療
(1) 原因の治療：高血糖の積極的なコントロールは.DPNの予防と治療の最も基本的かつ重要な手段であり.また.早期に積極的かつ効果的に神経修復を行うこともDPNの重要な治療手段である。
(1) 血糖コントロール：高血糖を積極的かつ厳格にコントロールし.安定した血糖を維持することは.DPNの予防と治療において最も重要な対策である。
神経修復：DPNにおける神経損傷は.通常.分節化した脱髄と軸索変性を伴い.その修復には多くの場合.軸索変性の修復に18ヶ月を要するなど.長期間を要します。 主に神経細胞の核酸.タンパク質.リン脂質の合成を促進することで.軸索の再生を促し.神経の修復を促進させるものです。 一般的には.メチルコバラミンなどが使用されています。
(3) 抗酸化ストレス：過酸化脂質の抑制により.神経栄養血管の血流を増加させ.神経Na+-K+-ATPase活性を上昇させて血管内皮機能を保護します。 α-リポ酸などの一般的な医薬品。
微小循環の改善：神経細胞への血液や酸素の供給を改善します。 プロスタグランジンE2.ヘキサコニチン.スコポラミン.シロスタゾール.血液活性化生薬などの一般的な薬物。
代謝異常の改善：アルドース還元酵素の可逆的阻害によるもの。 エパルレスタットなどの新世代のアルドース還元酵素阻害剤。
(6) その他：例えば.神経栄養因子.C-ペプチド.イノシトール.ガングリオシド.リノレン酸を含む神経栄養剤など。 (2) 対症療法：通常.次の順序で.患者の疼痛症状に対して.メチルコバラミンとα-モノリチン酸.従来の抗けいれん薬と新世代の抗けいれん薬.デュロキセチン.三環系抗うつ薬.オピオイド鎮痛薬などが使用されます。
メチルコバラミン.α-リポ酸：対症療法の第一選択薬として使用することができる。
(ii) 従来の抗けいれん薬：主にバルプロ酸ナトリウムとカルバマゼピン。
(iii) 新世代の抗けいれん薬：主にプレガバリンとガバペンチン。
三環系抗うつ薬：アミトリプチリン.プロメタジン.新しい抗うつ薬であるセテプラムがよく使われます。
オピオイド系鎮痛剤：主にオキシコドン.トラマドールなど。
(6)局所鎮痛剤：主に痛みの部位が限定されている方に使用します。
例えば.硝酸イソソルビドスプレーや三硝酸グリセリルパッチは.局所の痛みや灼熱感を抑えることができます。カプサイシンは発痛物質の放出を抑えることができ.5%リドカインパッチの局所適用も痛みを和らげることができます。
V. 予後
1.DPN患者は.痛みと温度感覚の喪失により.火傷.凍傷.刺し傷を起こしやすく.微小循環の変化により糖尿病足を引き起こしやすい。
2.糖尿病性心臓自律神経障害により.患者は心筋虚血を感知できず.防御反応（安静.投薬など）が不足し.容易に無痛性心筋梗塞.さらには突然死に発展する可能性があります。
3.多くの大規模臨床試験により.早期のDPN患者に対しては.早期かつ積極的な介入により症状の改善とDPNの発症を遅らせることができることが確認されています。