乾癬は現在難病であり.ほとんどの患者さんが長期的な臨床的寛解を得ることができないため.長期的な寛解を得るためには維持療法が必要です。 しかし.海外の研究では.従来の治療や光線療法を受けた中等症から重症の乾癬患者の約20％が1年間治療を継続せず.生物学的製剤による治療を受けた乾癬患者の10～15％が1年目で治療を中断し.中等症から重症の乾癬患者の多くが治療中断後2～6カ月で再発するなど.効果が損なわれ.経済的負担が増えていることが明らかになっており.このことから.中等症～重症乾癬の維持療法を重視する必要があるとしています。
乾癬の維持療法の定義はまだ明確ではありませんが.Mrowietzらは.中等度から重度のプラーク乾癬の治療には導入期と維持期の2つの段階があると言及しています。 導入期は16週間.適宜24週間まで延長可能.維持期は導入期以降の期間とする。 今回紹介する維持療法の概念は.病変がほぼ治まった後の治療を指します。
I. 理由
現在.乾癬はT細胞免疫を介した慢性炎症性疾患であり.その発症には病原微生物や機械的刺激によるダメージの結果.樹状細胞やマクロファージによって特定のT細胞（Th1細胞.Th17細胞など）が活性化され.誘導される腫瘍壊死因子（TNF）α.インターフェロン（IFN）γなどの炎症因子の放出が関係していると考えられています。 ケラチン形成細胞の損傷による悪循環が関与しているとされていますが.乾癬患者における治療中断後の再発のメカニズムは明確にはなっていません。
Johnson-Huangらは.エファリズマブ治療中断後に再発した中等症から重症の乾癬患者群において.CD3+ T細胞.好中球.CDllc+およびCD83+骨髄性樹状細胞が増加し.CDlc+不揮発性細胞は認められなかったこと.再発病巣にCDllc+CDlc-炎症性骨髄性樹状細胞が多く見られたことを報告しています。
エファリズマブは.循環している炎症性骨髄性樹状細胞前駆体とT細胞の皮膚への侵入を阻止することで.両者による炎症因子の滝を遮断し.治療を中断するとこれらの免疫細胞が再び皮膚に移動し.やがて乾癬が再発し.再発病巣ではエファリズマブが改善した乾癬遺伝子が再び増加することが確認されたのです。
エタネルセプトで治療した乾癬患者の別のグループにおいて.Suarez-Farinasらは.臨床的および病理学的に治癒した病変ではほとんどの炎症因子が正常レベルに戻ったものの.IL-12p35, MXI, IL-22, IL-17, IFN-y などまだ炎症が完全に消失しておらず.5つの炎症遺伝子で75%未満の改善であったと述べています。
乾癬病巣に集積するLYVE-1.WNT5A.RAB31.AQP9遺伝子は正常なベースラインのレベルに戻らず.皮膚やリンパ管の微細構造の変化も見られない。 これらの研究はすべて.現在の治療では乾癬の病態メカニズムを完全に逆転させることはできず.したがって.長期的な病気のコントロールのためには維持療法が必要であることを示唆しています。
II. 方法
現在.中等症から重症の乾癬患者の維持療法には.メトトレキサート.シクロスポリン.アバスチンなどの従来の薬剤や光線療法が一般的ですが.従来の治療法の長期使用に関する安全性は現在検討中であるとされています。 外用剤も維持療法の重要な要素である。
メトトレキサートは.DNA合成酵素を阻害し.上皮細胞の複製に影響を与え.T細胞の活性を阻害する葉酸拮抗薬です。 低用量のメトトレキサート（0.1～0.3mg/kg/週）は.in vitro試験においてケラチン細胞に影響を与えずにリンパ球増殖を阻害することができます。 メトトレキサートは中等症から重症の乾癬に有効ですが.メトトレキサートの維持療法に関する臨床的根拠はほとんどありません。
オランダのナイメーヘン大学病院皮膚科は.メトトレキサートによる乾癬の維持療法について.初期の一連の臨床試験を実施しました。 1971年以降.イングラム療法（タール浴.紫外線照射.ジスラノール）に反応せず.この療法を中止すると急速に再発する乾癬の入院患者に対して.通常メトトレキサート（1回5mg.12時間間隔で週3回）の低用量維持療法が行われるようになりました。
同時にIngram療法を病変が完全に消失するまで続け.5週目に退院し.維持療法としてMethotrexateを使用し.平均10カ月後に1回2.5mgを12時間間隔で週3回.場合によっては1回1.25mgを12時間間隔で週3回に漸減させました。
1980年にこれらの患者を対象としたレトロスペクティブ研究において.メトトレキサートの平均治療期間は29ヶ月.平均累積投与量は1.18 9であり.維持療法を行っていない患者の再発期間は1ヶ月（再発開始）から5ヶ月（完全再発）までであったが.メトトレキサートの維持療法を行っている患者の再発期間は1年（再発開始）から3年（完全再発）までで.メトトレキサートの維持療法中断によるリバウンドはみられなかった。
メトトレキサート長期使用の副作用の一つに肝障害があります。 1984年に行われたメトトレキサート維持療法を受けた乾癬患者44名の肝生検の研究では.肝障害はメトトレキサートの累積量や維持療法期間と明確な関係はなく.患者の年齢と密接に関連していることが示されました。
1993年.当院で過去22年間にメトトレキサート維持療法を受けた重症乾癬患者113名を対象とした後ろ向き研究により.重症乾癬に対する低用量メトトレキサート（≦15mg/週）維持療法は.患者を慎重に選び.治療中の副作用や薬物相互作用をモニターし.治療開始時に肝生検を行い.非侵襲性検査可能な3ヶ月前から.次のことを行えば比較的安全に治療できると報告されています。 非侵襲的な検査が可能になる前の投与3ヶ月目に肝生検を行い.その後累積1.5gの投与時に再度肝生検を行うことが推奨される。
現在では.肝線維症の一次スクリーニングにプロコラーゲンIII型アミノ末端ペプチド（PIIINP）を推奨する著者もいます。
2.シクロスポリン：シクロスポリンは通常.乾癬の短期間間欠導入療法に推奨されますが.維持療法に使用した文献も多数報告されています。 乾癬の維持療法におけるシクロスポリンの投与量は5mg.kg-1.d-1を超えないことが一般に認められており.大半の研究では3.5mg.kg-1.d-1未満であり.維持療法の期間は理想的には2年間に制限することが推奨されています。
Ozawaらは.乾癬の長期治療におけるシクロスポリンの2つの使用法.すなわち.3mg.kg-1.d-1または5mg.kg-1.d-1の開始用量で.寛解後は毎週0.5-1.0mg.kg-1.d-1に減らし.状態に応じて最小量の0.5-3mg.kg-1.d-1で維持するという継続療法および3-5mg.kg-1.d-1から開始して寛解後に一週間ごとに0.5-1.0mg.kg-1.d-1に減らす断続療法について比較をしました。 kg-1.d-1.その後.処理を中断した。
中断された治療段階の後.強活性または中活性グルココルチコステロイドの外用が行われ.いずれの場合も再発後に治療が繰り返されました。結論として.乾癬面積・重症度指数（PASI）スコアはいずれの治療でも70%以上改善しましたが.連続治療は断続治療よりも有効であるとされました。
Hoらの2年間のコホート研究では.間欠的治療は継続的治療より有効で安全であることが示され.大槻らは.間欠的治療は継続的治療より若干効果が劣るが.継続的治療による悪性化の可能性を考えると間欠的治療の方がより実用的であると示唆した。 乾癬に対するシクロスポリン維持療法で最も一般的な副作用は腎毒性と高血圧ですが.シクロスポリン投与量が5mg.kg-1.d-1以下.血清クレアチニン上昇率がベースラインの30％未満.治療中断後に腎障害が回復.中断後のリバウンドがない場合は.長期シクロスポリン療法を受ける患者さんに毎年糸球体ろ過量（ CFR ）をモニターしてもらうことが推奨されています。
Dograらによる無作為化二重盲検並行試験では.Avi A 35mg/dは25mg/dおよび50mg/dよりも有効性が高く.安全性プロファイルも優れていた。 病変がほぼ消失した後.維持療法としてAvi Aを有効最低量（50mg/d→25mg/d→25mg隔日または10mg/d）まで漸減させる。 または10 mg/日）。
一般に.尋常性乾癬の患者さんでは.Ave A単独では併用療法ほどの効果は得られないとされており.Ave Aは単独療法よりも低用量でブロードスペクトラムUVB（WB-UVB）.ナロースペクトルUVB（NB-UVB）やPUVAとの併用が多く.通常25mg/日以上.通常10～25mg/日で耐容性に優れているとされます。
Ave Aの副作用は用量依存的であり.低用量（25mg/日以下）のAve Aは乾癬の長期維持療法に最適です。 Ave Aを5年間投与した約1000名の患者を対象とした研究により.Ave Aは心疾患.新生物.糖尿病.炎症性腸疾患のリスクを増加させないこと.Ave Aは非免疫抑制剤で感染や新生物のリスク増加がないことから慢性感染や免疫不全の患者の治療に最適な薬物であることが示されています。 慢性感染症や免疫不全の患者さんの治療に最適です。 慢性感染症や免疫不全の乾癬患者の治療に最適です。 Avi Aは.肝障害.高脂血症.びまん性骨肥大が生じた場合は.治療を中断する必要があります。
4.光線療法：光線療法は.ほとんどの乾癬患者にとって第一選択の治療法であるが.特にPUVAは皮膚腫瘍のリスクを高める可能性があることから.乾癬の維持療法については議論があり.その臨床的根拠は限られている。 Radakovicらによるプロスペクティブ・コントロールスタディでは.PUVAによる中断治療と維持治療を受けたプラーク乾癬患者の再発までの平均期間はそれぞれ（4.5±3.4）ヶ月と（4.6±3.4）ヶ月であったことが示されました。
NB-UVBは.PUVAよりも安全でWB-UVBよりも効果が高く.全身性尋常性乾癬の第一選択薬です。 NB-UVBの標準的な治療法は.週3回.患者の肌タイプと最小紅斑（MED）に応じて用量を調節し.少なくとも3カ月間行います。
Boztepeらは.標準的なNB-UVB治療後にPASIスコアで75％の寛解を得た患者を.治療を中断する群と.NB-UVB維持治療を4週中1週目は週2回.4週中2週目は週1回行う群に分け.プラーク乾癬に対するNB-UVB維持治療でより長期間の寛解期間が得られる可能性を示唆しました。
ReUVB.すなわちAve AとUVB療法の併用により.両者単独よりも早く寛解に入り.高いクリアランス率を達成し.光線療法の累積投与量を減らすことができ.病変がほぼ消失した後のAve A単独による維持療法は乾癬に対する有効かつ安全な治療法と言えます。
生物学的製剤：エタネルセプト.エファリズマブ（米国では2009年に販売禁止）.インフリキシマブ.アダリムマブ.ウステキヌマブの安全性と有効性が維持療法として早くから示され.近年ではウステキヌマブも維持療法に適しているとされています。
5年間のPHONENIXI試験では.ウステキヌマブを投与された乾癬患者さんを.PASIスコアの改善度合いに応じて.初回奏効群（PASI改善度75％以上）と部分奏効群（PASI改善度75％未満）に分け.初回奏効群には40週目に12週間隔でウステキヌマブ45mgまたは90mgを.部分奏効群には28週または40週に8週間隔でウステキヌマブ45mgまたは90mgを維持療法を実施しました。
その結果.68.7％の患者さんが244週までの治療を完了し.初回奏効群でPASI75を達成した患者さんは45mg群.90mg群でそれぞれ79.1％.80.8％.部分奏効群では45mg群.90mg群でPASI75を達成した患者さんはそれぞれ57.6％.55.1％となり.45mg群でPASI75.PASI90.PASI100を達成した患者さんは63.4％と.それぞれ初期奏効群と部分奏効群で達成したことがわかりました。 これらの結果は.乾癬の長期維持療法におけるウステキヌマブの有効性と比較的安全であることを裏付けています。
なお.TNF-α阻害剤であるエタネルセプト.アダリムマブ.インフリキシマブで初期治療を受けた患者さんの中には.一定期間の維持療法を経て効果が消失する場合があります。 4年後もインフリキシマブ.アダリムマブ.エタネルセプトを使用している患者の割合は.それぞれ70％.40％.40％であった。
また.肥満の患者さんに使用した場合.固定用量の生物学的製剤の有効性が相対的に低くなる可能性があることを臨床医は認識すべきです。 Brezinskiらは.中等度から重度の乾癬を有する治療成績の悪い患者さんにおいて.生物学的製剤の増量により有効性が向上し.TNF-α阻害剤やウステキヌマブの維持療法が間欠療法より有効であると提案しています。 標準量を超える用量を使用する前に.患者の疾患の重症度.併存疾患.QOLを考慮する必要があります。
外用薬：乾癬の外用薬としてよく使われるのは.グルココルチコイド.ビタミンD3およびその誘導体.カルシウムホスファターゼ阻害剤.ビタミンA酸.タール.ジスラノール.サリチル酸や尿素などのケラチン剥離剤.エモリエント剤などである。 これらの薬剤による外用治療を中断すると.20～80％の患者さんで短期間に.88％の患者さんで6ヵ月後に病変が再発するという研究報告があります。
したがって.中等症から重症の乾癬患者さんにとって.外用療法は維持療法の重要な要素となっています。 強力なグルココルチコステロイドは臨床的な副作用があるため維持療法には推奨されませんが.強力なグルココルチコステロイドとビタミンD3誘導体の併用または1日1回の単独投与は最も有効な外用療法で.両者の投与方法の間に有効性に大きな差はありません。
外用剤の臨床使用にあたっては.薬剤の有効性・安全性に加え.患者のニーズ.病変の種類・部位・範囲.外観や使用期間などの実際的な問題を考慮する必要があります。
中等症から重症の乾癬患者に対する維持療法の現状は悪く.従来療法と光線療法の中断期間は中央値で6～12カ月.生物学的製剤の中断期間は12～20.5カ月とやや長く.患者は主に薬物有害反応により従来療法を.主に医療へのアクセスの不便さにより光線療法を.主に効果の消失または効果の不満足さにより生物学的製剤の中断を経験していると考えられ.乾癬に対する維持療法の研究を継続して行う必要があることが示唆されています。 このことは.維持療法に関する研究を継続する必要があることを示唆しています。