リバーロキサバン錠の使用方法 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
リバーロキサバン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとにご使用ください。

注意事項
A. リバロキサバンの投与を早期に中止すると.血栓塞栓症イベントのリスクが高まります。
リバーロキサバンを含む経口抗凝固薬の早期中止は.血栓塞栓症のリスクを高めることになります。このリスクを低減するため.病的出血や治療完了以外の理由でリバーロキサバンを早期に中止する必要がある場合は.他の抗凝固剤の投与を検討してください。
B. 脊髄・硬膜外血腫。
硬膜外麻酔または脊椎穿刺を受けながらリバーロキサバンの治療を受けた患者において.脊椎・硬膜外血腫が発生しました。これらの血腫は.長期的または永久的な麻痺を引き起こす可能性があります。これらのリスクは.患者の脊椎手術の予定を立てる際に考慮する必要があります。これらの患者における硬膜外血腫または脊髄血腫のリスクを高める要因としては.留置カテーテルの使用.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）.血小板阻害薬.その他の抗凝固薬など止血に影響を与える他の薬剤の併用.外傷性または反復性の硬膜外または脊髄穿刺歴.脊椎変形または脊椎手術歴が挙げられます。リバーロキサバン投与と脊椎内手術の最適な間隔は不明です（［注意事項］および［有害反応］を参照）。
神経障害の徴候や症状がないか.患者さんを注意深く観察する必要があります。神経障害が発見された場合は.緊急に治療を行う必要があります。血栓症予防のための抗凝固療法を受けている又は受けようとしている患者に対しては.硬膜外麻酔又は脊椎穿刺の前に.有益性と危険性の評価を行うこと（「【注意】脊椎穿刺／硬膜外麻酔」の項参照）。
薬品名] 薬品名
一般名：リバーロキサバン錠
英語名：Rivaroxaban Tablets
羽生拼音：Lifashaban Pian
原材料名
主成分：Rivaroxaban
化学名
5-Chloro-aza-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-azolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide
化学構造式。

分子式：C19H18ClN3O5S
分子量：435.89
物件紹介
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
静脈血栓症（VTE）予防のため.待機的股関節置換術または膝関節置換術を受ける成人患者に使用する。
成人における深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の治療；少なくとも6ヶ月の初期治療終了後.DVTおよび/またはPE再発のリスクが持続する患者におけるDVTおよび/またはPE再発のリスクを低減すること。 (血行動態が不安定なPE患者については【注意】を参照）。
1つ以上の危険因子（うっ血性心不全.高血圧.年齢75歳以上.糖尿病.脳卒中または一過性脳虚血発作の既往など）を有する非弁膜症性心房細動の成人患者に使用し.脳卒中および体循環塞栓症のリスクを軽減します。
リバーロキサバンが.ワルファリンで治療された十分にコントロールされた条件下で.ワルファリンと比較して.脳卒中および体循環塞栓症のリスクを低減する相対的有効性に関するデータは限られています。
仕様
10mg
用法・用量
Rivaroxaban 投与形態。
経口
リバーロキサバン10mgは食事と一緒に.または単独で服用することができます。
リバーロキサバン15mg錠または20mg錠は食事と一緒に服用すること。
待機的股関節置換術または膝関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓症の予防。
推奨用量は.リバーロキサバンとして1日1回10mgを経口投与する。傷口の出血が止まっている場合は.術後6時間から10時間の間に最初の投与を行ってください。
股関節の大手術を受ける患者さんには.35日間の治療コースが推奨されています。
膝の大手術を受けた患者さんには.12日間の治療が推奨されています。
投与が遅れた場合は.直ちにリバーロキサバンを服用し.翌日から1日1回の投与を継続する。
DVTやPEの治療とDVTやPEの再発リスクの低減
急性期DVTまたはPEの初期治療における推奨用量は.最初の3週間は15mgを1日2回.その後の治療は20mgを1日1回.毎日ほぼ同じ時刻に経口投与することです。重大な一過性の危険因子（最近の大手術や外傷など）が原因で起こる DVT や PE の患者さんには.短期間の治療（少なくとも 3 ヶ月）を検討する必要があります。一過性の重大な危険因子以外によって引き起こされたDVTやPE.誘発性のないDVTやPE.またはDVTやPEの再発歴のある患者さんは.より長期の治療を検討する必要があります。
少なくとも6ヶ月間の標準的な抗凝固療法終了後もDVTおよび/またはPEのリスクが持続する患者には.DVTおよび/またはPEの再発リスクを低減するために.リバーロキサバン10mgを1日1回経口投与することが推奨されています。 DVTまたはPEの再発リスクが高い患者（例：複雑な合併症を持つ患者.リバーロキサバン10mg1日1回投与でDVTまたはPEが再発した患者）には.リバーロキサバン20mg1日1回投与を検討する必要があります。
治療期間及び投与量の選択は.治療上の有益性と出血リスクを慎重に評価した上で.個別に決定されるべきである（[注意]を参照）。表1に示すとおりである。
表1 リバロキサバン錠のDVTおよびPEに対する用法・用量
投与期間 1日の総投与量 DVT及びPEの治療及び再発リスクの低減 Day1～Day21 15mg 1日2回 30mg Day22以降 20mg 1日1回 20mg DVT及びPEの再発リスクの低減少なくとも6ヶ月間のDVT又はPE治療終了後 10mg1日1回.又は
20mg 1日1回 10mg
又は20mg 15mg1日2回投与期間（1日目～21日目）に飲み忘れが発生した場合は.直ちにリバーロキサバン30mgを毎日服用するようにすること。この場合.15mgの錠剤を2錠必要とする場合があります。その後は.推奨される通常の1回15mgを1日2回投与してください。
20mg1日1回投与中に飲み忘れが発生した場合は.直ちにリバーロキサバンを服用し.翌日から推奨された1日1回投与を継続してください。飲み忘れた分を補うために.1日に2倍の量を服用することは避けてください。
非弁膜症性心房細動の成人患者における.脳卒中および体循環塞栓症のリスク低減のための使用。
なお.推奨用量は1日1回20 mgであり.最大推奨用量でもある。また.低体重および高齢（> 75歳）の患者には.患者の状態に応じて.医師の判断により1日1回15 mgで使用することができる。
長期投与は.脳卒中予防及び体循環塞栓症に対するリバーロキサバンの有益性が出血の危険性を上回る場合に受けるべきである（【注意事項】を参照）。
飲み忘れが発生した場合は.直ちにリバーロキサバンを服用し.翌日も1日1回投与を継続すること。服用しなかった分を補うために.1日以内に服用量を2倍にすることはできません。
手術やその他の介入に伴う投薬の中止
手術などの介入時に出血のリスクを減らすために抗凝固療法を中止しなければならない場合は.リバーロキサバンを介入の24時間以上前に中止する必要があります。リバーロキサバンの最終投与から24時間後まで介入を遅らせるかどうかを決定する際には.出血リスクの上昇と介入の緊急性を比較検討する必要があります。リバーロキサバンの作用発現が速いことから.外科手術やその他のインターベンションの後.十分な止血が達成されたと判断されたら.すぐに再投入する必要があります。外科手術中または手術後に経口薬を服用できない場合は.非経口抗凝固薬の投与を検討する。
投与オプション
丸飲みできない患者には.リバーロキサバンの10mg.15mg.20mgの錠剤を砕き.アップルソースと混ぜ.服用直前に経口服用することができます。リバーロキサバン 15mg または 20mg の錠剤を粉砕したものは.投与後直ちに食べてください。
経鼻胃管又は胃ろうによる投与：胃ろうの挿入位置が決まれば.リバーロキサバン錠10mg.15mg又は20mgを粉砕し.水50mLに懸濁させて経鼻胃管又は胃ろうで投与することも可能であり.その場合は.経鼻胃管又は胃ろうで投与する。リバーロキサバンの吸収は薬物の放出部位に依存するため.胃の遠位に投与すると薬物の吸収が低下し.薬物曝露が減少する可能性があるため.胃の遠位への投与は避けるべきである。リバーロキサバン15mg錠又は20mg錠の粉砕品投与後.直ちに経腸栄養法により食物を与えること。
粉砕した10mg.15mg.20mgのリバーロキサバン錠は.水またはアップルソース中で4時間まで安定です。 In vitroの適合性試験により.リバーロキサバンは懸濁液からPVCまたはシリコーン製経鼻胃管に吸着しないことが示されている。
ビタミンK拮抗薬（VKA）からリバーロキサバンへの変更について
脳卒中および体循環塞栓症のリスクが低下した患者に対しては.国際標準比（INR）3.0以下でVKAを中止し.リバーロキサバンの治療を開始すること。
DVTおよびPEの再発リスクを低減するためにDVTおよびPEの治療を受けた患者については.国際標準比（INR）2.5以下でVKAを中止し.リバーロキサバンの治療を開始する必要があります。
VKAからリバロキサバンへ治療中の患者を変換すると.INR値が擬似的に上昇するが.リバロキサバンの抗凝固活性の有効な指標とはならないため.リバロキサバンの抗凝固活性の評価にINRを使用することは推奨されない。
リバーロキサバンからビタミンK拮抗薬（VKA）への変更について
リバーロキサバンからVKAへの変更時に.不十分な抗凝固が起こる可能性があります。他の抗凝固剤に変更する場合は.適切な抗凝固療法を継続する必要があります。リバーロキサバンはINRの上昇を促進する可能性があることに留意する必要があります。
リバーロキサバンからVKAに変更する患者には.INRが2.0以上になるまでVKAとリバーロキサバンを併用投与し.変更期間の最初の2日間はVKAの標準開始量を使用し.その後のVKA投与量はINR検査の結果に応じて調節すること。患者がリバーロキサバンとVKAを併用する場合.リバーロキサバン投与24時間後と次のリバーロキサバン投与前にINRを検査する必要があります。リバーロキサバンの投与を中止した後.最後の投与から少なくとも24時間後に信頼できるINR値を検出することができます。
非経口抗凝固薬からリバーロキサバンへの変更について
非経口抗凝固薬投与中の患者については.非経口抗凝固薬を次回投与予定時に中止し.非連続投与（低分子ヘパリン皮下投与等）の場合は0～2時間前.連続投与（通常のヘパリン静脈内投与等）の場合は中止時にリバーロキサバンを開始します。
リバーロキサバンから非経口抗凝固薬への切り替えについて
リバーロキサバンの投与を中止し.次回のリバーロキサバン投与予定時に非経口抗凝固薬の初回投与を行ってください。
特別な人々
腎障害のある患者さん
軽度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスCrCl：50～80mL/min）のある患者には.リバロキサバンの用量調節は必要ありません。
中等度（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）または重度の腎障害（クレアチニンクリアランス15～29mL/min）のある患者には.以下のことが推奨される。
– 静脈血栓症予防のために待機的な股関節または膝関節形成術を受ける成人患者において.中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）では用量調節は必要ありません。 CrCl＜30mL/minの患者には.リバーロキサバンの使用を避けること。
– DVT・PEの治療及びDVT・PEの再発抑制に使用する場合：中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30～49mL/min）の患者には.最初の3週間は15mgを1日2回投与すること。その後.推奨用量が1日1回20mgの場合.評価により出血のリスクがDVT及びPEの再発のリスクを上回ると判断された場合には.1日1回20mgから15mgへの減量を検討する必要があります。 15mgの使用推奨はPKモデルに基づくものであり.臨床試験は行われていない。推奨用量が1日1回10mgの場合.推奨用量の調整は必要ない。 CrCl＜30mL/minの患者にはリバーロキサバンの投与は避けるべきです。
– 非弁膜症性心房細動の成人患者における脳卒中および体循環塞栓症のリスク軽減を目的として.1日1回15 mgを推奨用量として使用する。クレアチニンクリアランスが15mL/minの患者にはリバーロキサバンの投与を避けてください。
肝障害のある患者
リバーロキサバンは.Child PughクラスBおよびCに達した肝硬変患者を含む.凝固異常および臨床的に関連した出血のリスクのある肝疾患の患者には禁忌とされています。
性別
投与量の調節は必要ありません。
除細動を実施中の非弁膜症性心房細動の成人患者

除細動が必要な患者さんには.リバーロキサバンの投与を開始または継続することができます。
抗凝固剤による治療歴がなく.経食道心エコー（TEE）ガイドによる心停止術を受ける患者においては.十分な抗凝固作用を確保するために.心停止の少なくとも4時間前にリバーロキサバンを開始する必要があります。すべての患者について.心停止前にリバーロキサバンによる前治療が行われていることを確認すること。心臓除細動を行う患者については.抗凝固療法を開始する時期および抗凝固療法の期間を決定する際に.既存のガイドラインの推奨事項を考慮する必要があります。
副次的な反応]。
また.以下の副作用については.この添付文書の他のセクションで説明しています。
非弁膜症性心房細動患者における早期治療中止後の脳卒中リスクの増加（［警告］および［注意］を参照）。
出血のリスク（[使用上の注意]の項参照）
脊髄・硬膜外血腫（【注意事項】【注意】参照
臨床試験
ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の発生率は.他の医薬品の臨床試験で観察された発生率と直接比較することはできませんし.臨床試験が実施される条件が異なるため.臨床現場で観察される発生率を反映しない可能性があります。
承認された適応症の臨床開発期間中.18,560名の患者さんにリバーロキサバンが投与されました。その内訳は.非弁膜症性心房細動における脳卒中および塞栓症のリスク低減（ROCKET AF）を目的として.リバーロキサバン15mgまたは20mgを1日1回平均19カ月間（12カ月間5558例.24カ月間2512例）投与した7111例.リバーロキサバン15mgを3週間.経口投与した6962例.さらにその後に1日2回.経口投与した260例です。 DVTおよびPEに対して1日1回20mgを経口投与（EINSTEIN DVT.EINSTEIN PE）.または1日1回10mgまたは20mgを経口投与（EINSTEIN Extension.Einstein Choice）.DVTおよびPEの再発リスク低減のため.4487例にリバロキサバンを投与。股関節または膝関節置換術後のDVT予防を目的として1日1回10 mgを経口投与する（記録1-3）。
出血がある。
リバーロキサバンの最も一般的な有害反応は出血でした（[PRECAUTIONS]を参照）。
非弁膜症性心房細動の成人患者における.脳卒中および体循環塞栓症のリスク低減のための使用。
ROCKET AF試験において.永久投与中止に関連する最も一般的な有害反応は出血事象で.その発生率はリバーロキサバン群4.3％.ワルファリン群3.1％でした。出血以外の有害事象による投与中止の発生率は.両投与群ともほぼ同じであった。表2は.ROCKET AF試験において.様々な種類の出血事象を経験した患者数を示したものです。
表2：ROCKET AF*試験における出血事象-治療期間＋2日間
パラメータリバロキサバン
N = 7111
n (%/年) ワーファリン
N = 7125
n (%/年) リバロキサバンとワルファリンとの比較
人事
(95% CI) 大出血†395 (3.6) 386 (3.5) 1.04 (0.90, 1.20) 頭蓋内出血（ICH）‡55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47, 0.93) 出血性脳卒中§36 (0.3) 58 (0.5) 0.63 (0.42, 0.96) その他のICH19(0.2)26 (0.2） 0.74（0.41, 1.34）消化管出血（GI） ¶221（2.0） 140（1.2） 1.61（1.30, 1.99）致死的出血 #27（0.2） 55（0.5） 0.50（0.31, 0.79） ICH24 （0.2） 42（0.4） 0.58（0.35, 0.96）非感染症頭蓋内出血 3 (0.0) 13 (0.1) 0.23 (0.07, 0.82) 略語：HR = リスク比.CI = 信頼区間.CRNM = 臨床的に有意な非有意。
* 大出血のすべてのサブタイプについて.個々の患者は1回のみカウントされました。これらの事象は.治療中または治療中止後2日以内に発生しました。
2g/dL 以上のヘモグロビン減少.2 単位以上の赤血球濃縮液または全血の輸血.重要部位からの出血.致死的転帰に関連する臨床的に重大な出血と定義される。
頭蓋内出血には.脳実質内.脳室内.硬膜下.くも膜下および／または硬膜外血腫が含まれます。
§ この表でいう出血性脳卒中とは.治療期間＋2日以内の患者における非外傷性の胸骨内血腫および/または脳室内血腫をいう。
消化管出血には.上部消化管出血.下部消化管出血.直腸出血が含まれます。
# 致死性出血は出血による死亡の主な原因と判断された。

図1は.主要なサブグループのそれぞれにおける大出血イベントのリスクを示したものである。
図1：ROCKET AFのベースライン特性別大出血イベントリスク-治療期間＋2日間

注：上図は各サブグループにおける影響を示したもので.いずれもベースライン特性として分類され.事前に決定されています（糖尿病の状態は事前に決定されていませんが.CHADS2スコアの基準となっています）。与えられた95%信頼区間は.いくつの比較が実施されたかを考慮に入れておらず.この要因で調整された他の要因の影響も反映していない。グループ間の均質性または異質性を過大に解釈してはならない。
深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の治療.DVTおよびPEの再発リスクの低減。
EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験
プールされたEINSTEIN DVTおよびEINSTEIN PE臨床試験において.永久投与中止に至った最も一般的な有害反応は出血事象で.エノキサパリン／ビタミンK拮抗薬（VKA）と比較して.リバーロキサバンではそれぞれ1.7％.1.5％の発生率でした。平均治療期間は.リバーロキサバン投与群で208日.エノキサパリン/VKA投与群で204日でした。表3は.EINSTEIN DVT試験とEINSTEIN PE試験のプール解析で.大出血イベントを経験した患者数を示したものです。
表3 EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験のプール解析における大出血イベント*。
パラメータリバロキサバン†（Rivaroxaban
N = 4130
n (%) エノキサパリン/VKA †。
N = 4116
n (%)重大な出血事象40 (1.0)72 (1.7)致命的出血3 (<0.1)8 (0.2) 頭蓋内2 (<0.1)4 (<0.1)Non-fatal vital organ bleeding10 (0.2)29 (0.7)Intracranial‡3 (<0.1)10(0.2)Retroperitoneal‡1 (<0.1)8(0.2) 眼内出血‡3 (<0.1)2 (<0.1)Intra-articular‡04 (<0.1)Non-fatal non-vital organ bleeding§27 (0.7)37 (0.9)Hb reduction≥ 2 g/dL28 (0.7)42 (1.0)Transfusion of≥ 2 units of whole blood or concentrated red blood cells18 (0.4)25 (0.6)Clinically relevant non-major bleeding357 ()。 8.6）357（8.7）あらゆる出血1169（28.3）1153（28.0）*無作為割付後.最後の試験薬投与から2日以内に発生した出血事象。 1人の患者に2つ以上の事象が発生しても.同じカテゴリーには1回しかカウントしていない。
EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験の治療計画：リバーロキサバン15mgを1日2回3週間投与後.20mgを1日1回経口投与.エノキサパリン/VKA［エノキサパリン：1mg/kg 1日2回.VKA：目標INR 2.5（2.0-3.0 範囲）に合わせて個別に用量調節する］。
‡ いずれかのプールされた治療群の少なくとも2人以上の被験者が.治療中の大出血イベントを経験した。
§ Hbが2g/dL以上減少し.かつ/または2単位以上の全血または濃厚赤血球の輸血を必要とする大出血（致死性または生殖器内出血を除く）EINSTEIN Extension Study
EINSTEIN Extension試験では.永久投与中止に至った最も一般的な有害事象は出血で.プラセボ投与群の0.2％に対し.リバロキサバン投与群では1.8％の発生率でありました。平均治療期間は.リバーロキサバン投与群.プラセボ投与群ともに190日であった。表4は.EINSTEIN Extension試験において.大出血イベントを経験した患者数を示したものです。
表4 EINSTEIN Extension臨床試験における出血イベント* パラメータリバロキサバン†（Rivaroxaban)
20mg
N = 598
n (%) プラセボ
N = 590
n (%) 大出血4 (0.7)0 Hb減少2g/dL以上4 (0.7)0 全血または濃厚赤血球輸血2 (0.3)0 消化器3 (0.5)0 月経痛1 (0.2)0 臨床的に重要でない出血32 (5.4)7 (1.2)Any bleeding104 (17.4)63 (10.7)* ランダム割り当て後及び最後の試験薬投与から2日後までの出血事象。 1人の患者に2つ以上の事象が発生しても.同じカテゴリーには1回しかカウントされない。
治療計画：リバーロキサバン 20 mg 1 日 1 回.マッチングプラセボ 1 日 1 回。
致死的または重大な臓器内出血の発生なし。 EINSTEIN Choice試験
臨床試験「EINSTEIN Choice」において.永久投与中止に至った最も一般的な有害事象は出血事象で.その発生率はリバーロキサバン20mg投与群の2％.アセチルサリチル酸（アスピリン）100mg投与群の1％に対し.同10mg投与群では1％でした。平均治療期間は.リバーロキサバン10mg投与群が293日.アスピリン100mg投与群が286日であり.リバーロキサバン10mg投与群の患者さんは.アスピリン100mg投与群の患者さんと同じように治療を受けていました。表5は.EINSTEIN Choice試験において.大出血イベントを経験した患者数を示したものである。
表5：EINSTEIN CHOICE試験における出血イベント*。
パラメータリバロキサバン†（Rivaroxaban
10mg
N = 1127
n (%) リバロキサバン†（日本未発売
20mg
N = 1107
n (%) アセチルサリチル酸（アスピリン）† 100 mg
N = 1131
n (%)重大な出血事象45 (0.7)4)64 (0.57)3 (0.3)致死的出血4 (0.7)1 (<0.1)4 (.7)1 (<0.1)Non-lethal vital organ bleeding2 (0.3)2)4 (0.43)1 (<0.1)Non-lethal non-vital organ bleeding§3 (0.5)3)1(&lt) 臨床的に重要でない出血¶32 (5.4)22 (2.0)3032 (5.4) (2.7)720 (1.2)8)Any bleeding104 (17151 (13.4)104 (17188 (17.0)63 (10.7)138 (12.2)* ランダム割り当て後及び出血事象については.最後の試験薬投与から 2 日間まで。 1人の患者に2つ以上の事象が発生しても.同じカテゴリーには1回しかカウントしていない。
治療計画：リバーロキサバン 10mg または 20mg を 1 日 1 回投与.またはアスピリン 100mg を 1 日 1 回投与。
§ 非致死的または非生命的な臓器内出血であるが.Hb が 2 g/dL 以上減少し.かつ/または 2 単位以上の全血または濃縮赤血球の輸血が必要となる場合。
¶
臨床的に明らかな出血で.大出血の基準を満たさないが.医療介入.予期せぬ来院.治療の一時中止.患者の不快感.日常活動への影響を伴う出血。人工股関節置換術.人工膝関節置換術後の深部静脈血栓症の予防。
RECORD試験では.永久投与中止に至る有害事象の全発生率は.リバーロキサバン群で3.7％でした。 RECORD試験の患者さんで観察された大出血イベントの発生率およびあらゆる出血イベントの発生率を表6に示します。
表6 人工股関節置換術を受けた患者における出血事象*（RECORD 1～3)
Rivaroxaban 10 mg enoxaparin† 全例治療 N=4487
n (%) N=4524
n (%) 大出血14 (0.3) 9 (0.2) 致死的出血1 (<0.1) 0 重要臓器からの出血2 (<0.1) 3 (0.1) 再手術を要する出血7 (0.2) 5 (0.1) 2単位以上の全血または濃縮赤血球の輸血を要する手術部位外出血4 (0.1) 1 (<0.1) 全ての出血事象‡ 1 (0.2) 261 (5.8) 251 (5.6) 股関節手術試験N = 3281
n (%) N = 3298
n (%) 大出血7 (0.2) 3 (0.1) 致死的出血1 (<0.1) 0 重要臓器からの出血1 (<0.1) 1 (<0.1) 再手術を要する出血2 (0.1) 1 (<0.1) 全血または濃厚赤血球2単位以上の輸血を要する手術部位外での出血3 (0.1) 1 (<0.1) 出血イベント1‡ 191 (5.8) 膝関節手術試験N = 1206
n (%) N = 1226
n (%) 大出血7 (0.6) 6 (0.5) 致死的出血00 致死的出血1 (0.1) 2 (0.2) 再手術を要する出血5 (0.4) 4 (0.3) 2単位以上の全血または濃縮赤血球の輸血を要する手術部位外出血1 (0.1)
0
あらゆる出血事象‡ 60 (5.0) 60 (4.9) * 二重盲検試験の初回投与後（活性薬剤投与に先行してもよい）から二重盲検試験の最終投与後 2 日までの任意の時期に発生した出血事象。患者さんは複数の事象を経験している可能性があります。
エノキサパリンを1日1回40mg投与したRECORD 2のプラセボ対照相（RECORD 1-3）を含む。
4.大出血を含む
リバーロキサバン投与後，ほとんどの大出血（60％以上）は術後1週間以内に発生した。
その他の有害事象
EINSTEIN Extension試験においてリバーロキサバン投与患者で報告された1％以上の非出血性有害反応については表7を参照ください。

表7 EINSTEIN Extension臨床試験試験においてリバーロキサバン投与患者で報告された1％以上のその他の有害事象* 全身臓器分類
優先期間 Rivaroxaban
N = 598
n (%) プラセボ
N = 590
消化器系疾患消化器痛 10 (1.7)1 (0.2) 消化不良 8 (1.3)4 (0.7) 歯痛 6 (1.0)0 全身及び投与部位の障害疲労 6 (1.0)3 (0.5) 感染症及び侵入性疾患副鼻腔炎 7 (1.2)3 (0.5) 尿路感染症 7 (1.2)3 (0.5) 筋骨格及び結合組織障害腰痛症 22 (3.7)7 (1.2)変形性関節症10 (1.7)5 (0.8)呼吸器.胸部及び縦隔障害口咽頭痛6 (1.0)2 (0.3)* 最初の投与後及び最後の投与後2日以内に起こる副作用（リバロキサバンとプラセボ間の相対リスク > 1.5）。イベント数ではなく.患者数に基づく発生率。なお.1人の患者に2つ以上の臨床的副作用が発現しても.同一カテゴリーには1回のみカウントした。同じ患者さんが異なるカテゴリーに表示されることがあります。表8 EINSTEIN DVTおよびEINSTEIN PE臨床試験でリバーロキサバン投与患者に報告された1％以上のその他の有害事象*の内訳
全身臓器分類
有害事象 EINSTEIN DVT試験リバロキサバン 20mg
N = 1718
n (%) エノキサパリン/VKA
N = 1711
n (%) 消化器障害腹痛 46 (2.7) 25 (1.5) 全身及び投与部位の障害疲労 24 (1.4) 15 (0.9) 筋骨格及び結合組織の障害背痛 50 (2.9) 31 (1.8) 筋けいれん 23 (1.3) 13 (0.8) 各種神経系障害
めまい 38 (2.2) 22 (1.3) 精神科カテゴリー不安 24 (1.4) 11 (0.6) 抑うつ 20 (1.2) 10 (0.6) 不眠 28 (1.6) 18 (1.1) EINSTEIN PE Study リバロキサバン 20mg
N=2412
N (%) Enoxaparin/VKA
N=2405
N (%) 皮膚及び皮下組織障害そう痒症 53 (2.2) 27 (1.1) * リバロキサバンの副作用の対照薬との相対的リスク >1.5
表9は.RECORD 1-3試験でリバーロキサバン治療を受けた患者から報告された1％以上の非出血性副作用の一覧です。
表9.臨床試験RECORD 1-3試験においてリバーロキサバン投与患者が報告した1％以上のその他の有害事象*の内訳
システム器官分類
副反応リバロキサバン
10mg
N=4487
n (%) エノキサパリン

N=4524
n (%) 傷害.毒性および外科的合併症創傷排出 125 (2.8) 89 (2.0) 筋骨格系および結合組織障害四肢の疼痛 74 (1.7) 55 (1.2) 筋痙攣 52 (1.2) 32 (0.7) 神経障害失神 55 (1.2) 32 (0.7) 皮膚および皮下組織障害掻痒症 96 (2.1) 79 (1.8) 水疱形成63 (1.4) 40 (0.9) * 二重盲検試験の初回投与後（場合によっては有効成分投与前）.二重盲検試験の最終投与後2日までの任意の時期に発現した副反応である。
エノキサパリン40mg1日1回投与によるRECORD 2のプラセボ対照相（RECORD 1-3）を含む。
その他の臨床試験：リバーロキサバン10mg錠を投与された救急患者を対象とした試験において.肺出血及び気管支拡張症を伴う肺出血の症例が認められました。
製造販売後副反応
リバーロキサバンの承認後に確認された副作用は以下の通りです。これらの反応は自発的に報告されたものであるため（群数は不明）.その頻度や薬物曝露との因果関係を正確に評価できない場合が多いのです。
血液・リンパ系障害：顆粒球減少症.血小板減少症
消化器系疾患：後腹膜出血
肝胆道系疾患：黄疸.胆汁うっ滞.肝炎（肝細胞障害を伴う）。
免疫系障害：過敏症.アレルギー反応.アナフィラキシー.血管性浮腫
神経系障害：脳出血.硬膜下血腫.硬膜外血腫.軽度の片麻痺
皮膚・皮下組織障害：スティーブンス-ジョンソン症候群

禁忌事項
リバーロキサバンは以下のような患者さんには禁忌とされています。
リバーロキサバンまたは錠剤の賦形剤に過敏な患者。
臨床的に重大な活動性出血のある患者。
現在または最近の消化管潰瘍.出血の危険性の高い悪性腫瘍の存在.最近の脳または脊髄損傷.最近の脳.脊髄または眼科手術.最近の頭蓋内出血.既知または疑わしい食道静脈瘤.動静脈奇形.血管瘤または主要椎体内または脳内血管奇形など.大出血の危険性が大きい病変または病態があります。
UFH.低分子ヘパリン（エノキサパリン.ダルテパリン等）.ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスナトリウム等）.経口抗凝固剤（ワーファリヌクス.アピキサバン.ダビガトラン等）等の他の抗凝固剤との併用は.抗凝固療法への転換や中心静脈または動脈カテーテルの開存性を保つのに必要となる通常ヘパリン（UFH）の用量投与という例外を除き禁忌とされています。
Child PughクラスB及びCに達した肝硬変患者を含む.凝固異常を有し.臨床的に適切な出血リスクを有する肝疾患の患者。
妊娠中および授乳中の女性

[注意】です。］
抗凝固療法の期間中は.注意深く観察することが推奨されます。
リバーロキサバンの早期投与中止は血栓塞栓イベントのリスクを高める
十分な代替抗凝固療法がない場合.リバーロキサバンを含む経口抗凝固剤を早期に中止すると.血栓塞栓症イベントのリスクが高まります。臨床試験において.非弁膜症性心房細動患者において.リバーロキサバンからワルファリンへの切り替え時に脳卒中の発生率が上昇することが確認されました。病的出血や治療完了以外の理由でリバーロキサバンの早期投与中止が必要な場合は.他の抗凝固薬の投与を検討すること。
出血の危険性
リバーロキサバンは出血のリスクを高め.重篤な出血または致命的な出血を引き起こす可能性があります。出血のリスクが高い患者にリバーロキサバンを投与するかどうかを決定する際には.血栓塞栓イベントのリスクと出血のリスクを比較検討する必要があります。
他の抗凝固剤と同様に.リバーロキサバン服用中の患者さんは.出血の徴候がないか注意深く観察する必要があります。出血の危険性が高い状況では.注意が必要です。重篤な出血が生じた場合は.リバーロキサバンの投与を中止する必要があります。
臨床試験において.リバーロキサバンの長期投与患者では.VKA療法と比較して粘膜出血（鼻出血.歯肉出血.消化管出血.泌尿器出血［膣からの異常出血または月経量増加を含む］）および貧血がより多く発生しました。したがって.十分な臨床観察に加えて.ヘモグロビン／赤血球圧の検査所見を適切に判断することが.潜血の発見につながるだけでなく.顕性出血の定量化や臨床との関連性を判断することにもつながるのです。
出血のリスクが高い一部の患者さんについては.治療開始後.出血性合併症や貧血の徴候や症状を注意深く観察する必要があります。術後患者においては.定期的な身体検査.手術創の排液の綿密な観察.定期的なヘモグロビン測定により.出血を適時に発見することができる。
原因不明のヘモグロビンや血圧の低下がある場合は.出血部位を確認すること。
出血の徴候や症状を速やかに評価し.血液補充療法の必要性を検討する必要があります。活動的な病的出血のある患者ではリバーロキサバンの投与を中止してください。リバーロキサバンの終末半減期は.20～45歳の健康な被験者で5～9時間である。
止血に影響を与える他の薬剤との併用は.出血のリスクを高めることになります。アスピリン.P2Y12血小板阻害剤.その他の抗血栓剤.線溶剤.非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）などが含まれます。
P-gpと強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾールとリトナビルなど）の併用は.リバーロキサバンへの曝露量を増やし.出血のリスクを高める可能性があります。
リバーロキサバン治療のルーチンの曝露モニタリングは必要ありませんが.薬物の過剰摂取や緊急手術などの特定の状況では.標準的な抗ファクターXaキットを使用してリバーロキサバンのレベルを測定することができ.リバーロキサバン曝露に関する知識が臨床上の意思決定に役立つことがあります。
抗凝固作用の反転
リバーロキサバンに対する特異的な拮抗薬はありません。リバーロキサバンは血漿蛋白との結合が強いため.透析はできないと考えられています。硫酸フィセチンおよびビタミンKは.リバーロキサバンの抗凝固作用に影響を与えないと考えられています。健康な被験者にプロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）を投与したところ.プロトロンビン時間の延長が部分的に回復することが確認されました。活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（APCC）や遺伝子組換え第VII因子製剤（rFVIIa）など.他の凝固促進剤の使用については.臨床試験で評価されていません。薬物の過剰摂取】を参照。

脊椎・硬膜外麻酔または穿刺
軸麻酔（脊椎・硬膜外麻酔）又は脊椎・硬膜外穿刺を行う際に.血栓性合併症予防のために抗血栓剤を投与されている患者さんは.硬膜外血腫又は脊椎血腫が発生し.長期又は永久麻痺に至るおそれがあるため.注意が必要です。
術後の硬膜外留置カテーテルの使用や止血に影響を与える薬剤の併用は.これらの事象のリスクを高める可能性があります。外傷や硬膜外・脊髄穿刺の繰り返しも.これらの事象のリスクを高める可能性があります。神経障害の徴候や症状（足のしびれや脱力感.腸や膀胱の機能障害など）がないか.患者を頻繁に観察する必要があります。神経障害が見られた場合は.直ちに診断し.治療する必要があります。抗凝固療法を受けている患者や血栓症予防のために抗凝固療法を受ける予定の患者については.軸索関連の操作を行う前に.医師は潜在的な利益とリスクを考慮する必要があります。このような状況下でのリバーロキサバン15mg.20mgの使用に関する臨床経験はありません。
硬膜外麻酔・脊椎麻酔・鎮痛剤との併用や脊椎穿刺時に関連する出血の潜在的リスクを低減するため.リバーロキサバンの薬物動態プロファイルに注意する必要があります。硬膜外カテーテルの留置・抜去や腰椎穿刺を行う最適なタイミングは.リバーロキサバンの抗凝固作用が低いときですが.個々の患者に対して十分に低い抗凝固作用を発揮する正確なタイミングはわかっていません。硬膜外カテーテルの抜去については.一般的な薬物動態学的特性から.半減期の少なくとも2倍.すなわち若年者ではリバーロキサバンの最終投与から少なくとも18時間.高齢者では少なくとも26時間後に抜去することが望ましいとされています。リバーロキサバンは.カテーテル抜去後少なくとも6時間経過するまで投与しないこと。侵襲的な穿刺が行われた場合は.リバーロキサバンの投与を24時間遅らせること。

腎臓障害
待機的人工股関節置換術または人工膝関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓症の予防について
CrCl＜30mL/minの患者では.リバーロキサバンの曝露量の増加および薬力学的作用の増強が予想されるため.リバーロキサバンの使用を避けること。 CrCl30～50mL/minの患者において.出血の徴候や症状がないか.注意深く観察し.速やかに評価すること。リバーロキサバン服用中に急性腎不全を発症した患者さんには.治療を中止してください。
DVTやPEの治療.およびDVTやPEの再発リスクを低減する。
CrCl＜30mL/minの患者では.リバーロキサバンへの曝露量の増加および薬力学的作用の増強が予想されるため.リバーロキサバンの使用を避けてください。
非弁膜症性心房細動の成人患者における.脳卒中および体循環塞栓症のリスク低減のための使用。
CrCl＜15mL/minの患者では.薬物曝露が上昇するため.リバーロキサバンの投与は避けるべきです。臨床症状に応じて定期的に腎機能を評価し（腎機能が低下している可能性がある場合はより頻繁に）.それに応じて治療法を調整すること。リバーロキサバン使用中に急性腎不全が発生した場合は.リバーロキサバンの用量調整または投与中止を検討すること。

他の薬との相互作用
ピロール系抗真菌薬（ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾールなど）.HIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビルなど）などの全身性薬剤を服用中の患者にはリバーロキサバンとの併用は推奨されていません。上記の薬剤はCYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤であるため.併用によりリバーロキサバンの血中濃度が臨床的に有意に上昇し（平均2.6倍）.出血のリスクが増加する可能性があります。
止血に影響を与える薬剤（NSAIDs.アセチルサリチル酸（ASA）.血小板凝集抑制剤または選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）.5-ヒドロキシトリプタミンノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）など）との併用に注意が必要である。潰瘍性胃腸炎を発症するリスクのある患者には.適切な予防的治療を検討する必要があります。
その他の出血リスク
他の抗血栓薬と同様に.リバーロキサバンは以下の原因による出血のリスクが高い患者には推奨されません。先天性または後天性の出血性疾患.コントロールされていない重度の高血圧.活動性潰瘍を伴わないが出血性合併症を引き起こす可能性があるその他の消化器疾患（例：炎症性腸疾患.食道炎.胃炎.胃食道逆流症）.血管由来の網膜症.気管支拡張.肺出血の既往症。

股関節骨折手術における静脈血栓症予防法
股関節骨折の手術を受ける患者さんにおけるリバーロキサバンの有効性と安全性を評価する介入臨床試験はありません。

人工心臓弁の患者さん
リバーロキサバンの安全性および有効性は.人工心臓弁を有する患者において検討されていない。したがって.この患者集団においてリバーロキサバンが適切な抗凝固作用を発揮することを裏付けるデータはない。リバーロキサバンは.このような患者層への使用は推奨されません。

血行動態が不安定なPE患者.血栓溶解療法や肺動脈郭清術を必要とする患者
リバーロキサバンは.血行動態が不安定なPE患者や.血栓溶解療法や肺塞栓除去術を必要とする可能性のある患者において.通常のヘパリンに代わる治療法として推奨されません。これらの臨床状況における安全性と有効性は検討されていないため.リバーロキサバンも推奨されません。

侵襲的処置および外科的治療の前後における投与量の推奨（待機的な股関節または膝関節置換術を除く）。
侵襲的な操作や外科的治療が必要な場合は.状況が許す限り.医師の臨床的判断に基づき.リバーロキサバンを中止してから少なくとも24時間以内に介入すること。
もし.延期できない場合は.出血のリスクの増大と介入の緊急性を比較検討する必要があります。
リバーロキサバンの投与は.侵襲的処置又は手術の終了後.臨床的状況が許し.十分な止血が達成された場合には.できるだけ速やかに再開すること。
賦形剤情報
リバーロキサバン錠は乳糖を含んでいます。まれな遺伝性の乳糖またはガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者は.本剤を服用しないでください。
運転や機械操作の能力への影響
リバーロキサバンは.運転や機械操作の能力への影響はほとんどありません。
失神（頻度：稀）.めまい（頻度：普通）等の副作用が報告されています。これらの副作用が発現した場合.患者さんは運転や機械の操作をしないでください。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
妊娠中の女性に対するリバーロキサバンの安全性と有効性は確立していません。動物実験では生殖毒性が確認されている。
リバーロキサバンは.生殖毒性.内因性出血のリスク.胎盤を通過する可能性があるため.妊娠中の女性には禁忌とされています。
妊娠可能な女性は.リバーロキサバンによる治療中は避妊する必要があります。
配送
陣痛時のリバーロキサバンの安全性と有効性は.臨床試験で検討されていません。しかし.動物実験では.リバーロキサバン40mg/kg（ヒトの最大未変化体曝露量20mg/日の約6倍）の投与で母体出血.母体及び胎児の死亡が確認されています。
授乳期
授乳中の女性に対するリバーロキサバンの安全性および有効性は確立していません。動物実験のデータから.リバーロキサバンは母乳に移行することが示されています。したがって.リバーロキサバンは.授乳中の女性には禁忌です。授乳を中止するか.リバーロキサバン治療を中止するかを決定する必要があります。
受胎能力
リバーロキサバンの生殖能力への影響を評価するためのヒトでの特別な試験は実施されていません。雄ラットおよび雌ラットの生殖能力に関する試験では.影響は認められませんでした。
妊娠可能な年齢の女性
抗凝固療法を必要とする妊娠可能な年齢の女性は.医師に相談する必要があります。
小児への投与］小児への投与
0～18歳の小児に対するリバーロキサバンの安全性と有効性を明らかにするエビデンスはありません。したがって.リバーロキサバンは18歳未満の小児への使用は推奨されません。
老人用］。
高齢者での投与は.出血リスク.腎機能.全身状態を考慮して決定する必要があり.ほとんどの場合.用量調節は必要ありません。
リバロキサバンの臨床試験RECORD 1-3に参加した全患者の約54％が65歳以上であり.そのうち約15％が75歳以上であった。 ROCKET AF試験では.約77％が65歳以上の患者さんで.そのうち約38％は75歳以上の高齢者でした。 EINSTEIN DVT, PE and Extension試験では.患者の約37％が65歳以上であり.そのうち約16％が75歳以上であることがわかりました。 EINSTEIN CHOICEでは.65歳以上の患者さんが約39％.そのうち75歳以上の患者さんは約12％でした。臨床試験において.リバーロキサバンの高齢者（65歳以上）に対する有効性は.65歳未満の患者さんで観察された有効性とほぼ同じでした。血栓および出血性イベントの発生率は.これらの高齢の患者で高かったが.リスクベネフィットプロファイルはすべての年齢層で有益であると評価された。
[薬物相互作用］。
CYP3A4およびP-gp阻害剤
リバーロキサバンとケトコナゾール（400mg1日1回）またはリトナビル（600mg1日2回）を併用した場合.リバーロキサバンの平均AUCが2.6倍/2.5倍.平均Cmaxが1.7倍/1.6倍と大幅に増強され.出血リスクが増加する可能性があることが確認されています。したがって.リバーロキサバンとピロール系抗真菌剤（ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾールなど）およびHIVプロテアーゼ阻害剤を全身投与する場合は併用しないことが推奨されます。これらの活性物質は.CYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤である。
リバーロキサバンの2つの排泄経路（CYP3A4またはP-gp）のいずれかの強力な阻害剤は.リバーロキサバンの血中濃度を穏やかに上昇させる。例えば.強力なCYP3A4阻害剤および中程度のP-gp阻害剤と考えられるクラリスロマイシン（500mg 1日2回）はリバーロキサバンの平均AUCを1.5倍増加し.Cmaxを1.4倍増加させる。上記の上昇は.臨床的に重要なものではないと判断された。
CYP3A4およびP-gpを中等度に阻害するエリスロマイシン（500 mg 1日3回）は.リバーロキサバンの平均AUCおよびCmaxを1.3倍増加させた。これらの上昇は.臨床的に重要なものではないと判断された。
エリスロマイシン（500 mg 1日3回）の使用により.軽度の腎機能障害者では.腎機能正常者に比べてリバーロキサバンの平均AUCが1.8倍.Cmaxが1.6倍増加しました。エリスロマイシンは.中等度の腎機能障害者において.腎機能正常者に比べてリバーロキサバンの平均AUCを2.0倍.Cmaxを1.6倍増加させました。腎障害の程度により.エリスロマイシンの効果が発現する場合がある（［使用上の注意］参照）。
フルコナゾール（400 mg 1日1回.中等度CYP3A4阻害剤）では.リバーロキサバンの平均AUCが1.4倍.平均Cmaxが1.3倍増加しました。これらの上昇は.臨床的に重要なものではないと判断された。
ドロネダロンの臨床データが限られているため.リバーロキサバンとの併用は避けるべきです。
抗凝固剤
エノキサパリン（40 mg，単回投与）とリバーロキサバン（10 mg，単回投与）の併用は，抗Xa因子活性に相加効果を示し，凝固検査（PT，aPTT）には相加効果を示さなかった．エノキサパリンは.リバーロキサバンの薬物動態に影響を与えません。
他の抗凝固剤を併用している患者には.出血の危険性が高まるため.慎重に投与すること。
非ステロイド性抗炎症薬/血小板凝集抑制剤
リバーロキサバン（15 mg）とナプロキセン（500 mg）を併用した場合.臨床的に有意な出血時間の延長は認められませんでした。しかしながら.個人によっては.より顕著な薬力学的効果が得られる可能性があります。
リバーロキサバンとアセチルサリチル酸500mgを併用した場合.臨床的に有意な薬物動態学的および薬力学的相互作用は認められませんでした。
クロピドグレル（ローディング用量300mg.維持用量75mg）とリバーロキサバン錠（15mg）の薬物動態学的相互作用は認められませんでしたが.サブグループで出血時間の延長が認められ.血小板凝集.P-セレクチン.GP IIb/IIIa受容体のレベルとは関連がありませんでした。
リバーロキサバン投与中の患者さんにおいて.NSAIDs（アセチルサリチル酸を含む）および血小板凝集阻害剤を併用する場合は.これらの薬剤が出血のリスクを高めることが多いため.注意が必要です。
SSRI/SNRI
リバロキサバンは.他の抗凝固剤と同様に.血小板への作用により.SSRIまたはSNRIと併用すると出血のリスクが増加する可能性があります。リバーロキサバンの臨床プログラムでは.併用投与した場合.すべての治療群で大出血または臨床的に関連性のある非大出血の発生率が数値的に高くなることが観察されました。
ワーファリン
プロトロンビン時間／INR（ネオプラスチン）の延長は.ビタミンK拮抗薬ワルファリン（INR2.0～3.0）からリバーロキサバン（20mg）への切り替え.またはリバーロキサバン（20mg）からワルファリン（INR2.0～3.0）への切り替え時に重畳効果を上回り（個別のINR値は最大12まで観察された可能性がある）.活性化部分製剤については.プロトロンビン時間の延長は観察されませんでした。活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）.第Xa因子活性阻害.内因性トロンビン産生能（ETP）に対する作用が重畳的に作用している。
薬物交換時のリバーロキサバンの薬力学的効果を調べるには.抗ファクターXa活性.PiCTおよびHeptestが使用できますが.これらのアッセイはワルファリンの影響を受けないため.使用できません。ワルファリン最終投与後4日目には.すべてのアッセイ（プロトロンビン時間（PT）.aPTT.第Xa因子活性阻害.ETPなど）は.リバーロキサバンによってもたらされる効果のみを反映したものとなっています。
スイッチング期間中にワルファリンの有効性を検証する場合.INR測定はリバーロキサバンのトラフ濃度（Ctrough）（リバーロキサバンを最後に摂取してから24時間後）で行うことができ.この時点ではリバーロキサバンの影響を最も受けにくい検査であるからである。
ワルファリンとリバーロキサバンの間に薬物動態学的な相互作用は認められませんでした。
CYP3A4誘導体
強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンは.リバーロキサバンと併用した場合.リバーロキサバンの平均AUCを約50％減少させ.並行して有効性も減少させた。リバーロキサバンと他の強力なCYP3A4誘導剤（フェニトイン.カルバマゼピン.フェノバルビタール.セント・ジョーンズ・ワートなど）を併用すると.リバーロキサバンの血中濃度が低下する可能性もあります。したがって.強力なCYP3A4誘導剤とリバーロキサバンの併用は.患者が血栓症の徴候や症状について厳密に監視されていない限り.避けるべきです。
その他の組み合わせ
リバーロキサバンとミダゾラム（CYP3A4基質）.ジゴキシン（P-gp基質）またはアトルバスタチン（CYP3A4およびP-gp基質）.オメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）との併用において.臨床的に意味のある薬物動態学および薬力学的相互作用は観察されていない。リバーロキサバンは.主要なCYPアイソフォーム（CYP3A4など）に対して阻害性.誘導性のいずれも認められませんでした。

リバーロキサバン10mgと食品との間に臨床的に意味のある相互作用は認められませんでした。
実験パラメーター
予想通り.凝固パラメータ（PT.aPTT.HepTestなど）はリバーロキサバンの作用機序に影響されました。
[薬物の過剰摂取】です。］
過量投与（600mgまで）の症例が数例報告されていますが.出血性合併症などの副作用はありません。吸収の程度が限られているため.50mg以上の治療量以上のリバーロキサバンを投与すると天井効果が現れ.血漿中平均曝露量のそれ以上の増加はないと予想される。
リバーロキサバンの効果を打ち消す特定の拮抗薬はありません。過量投与後のリバーロキサバンの吸収を抑えるために.活性炭の使用が検討される場合があります。
出血の管理
リバーロキサバン投与中の患者さんで出血性合併症が発生した場合は.次のリバーロキサバン投与を適切に遅らせるか.中止する必要があります。リバーロキサバンの半減期は約5～13時間です。管理は.出血の重症度と部位に応じて個別に行う必要があります。機械的圧迫（例：重度の鼻出血）.出血制御法を用いた外科的止血.輸液および血行動態のサポート.血液製剤（関連する貧血または凝固異常に応じて濃縮赤血球または新鮮凍結血漿）または血小板などの適切な対症療法を必要に応じて投与すること。
上記の対策で出血が抑えられない場合は.プロトロンビン複合体（PCC）.活性化プロトロンビン複合体（APCC）.遺伝子組み換え第VIIa因子（r-FVIIa）など特定の凝固促進剤の使用を検討する必要があります。しかし.リバーロキサバンで治療を受けている患者さんにおけるこれらの薬剤の使用に関する臨床経験は.現在.非常に限られています。上記の推奨事項は.限られた非臨床データに基づくものである。出血の改善に応じて遺伝子組換え第VII因子aの投与量の調節を検討することができる。
硫酸フィセチンおよびビタミンKは.リバーロキサバンの抗凝固作用に影響を及ぼさない。リバーロキサバン投与患者におけるトラネキサム酸の使用経験は限られており.リバーロキサバン投与患者におけるアミノカプロン酸およびペプチダーゼの使用経験はない。リバーロキサバン服用患者における全身性止血剤デスモプレシンの使用の有用性については.科学的根拠や経験が乏しいのが現状です。リバーロキサバンは血漿蛋白結合率が高いため.透析が容易ではありません。

[臨床試験】を実施しました。］
待機的人工股関節置換術または人工膝関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓症の予防について
下肢の整形外科大手術を受ける患者さんにおける静脈血栓塞栓症（VTE）.すなわち近位および遠位の深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の予防に関するリバーロキサバンの効果を検証するために.臨床試験が実施されました。無作為化対照二重盲検第III相臨床試験（RECORD試験）では.9500人以上の患者さん（7050人が股関節全置換術を.2531人が膝関節全置換術を受けた）が調査されました。
本試験では.リバーロキサバン10mgを1日1回（術後6時間以上経過してから開始）.エノキサパリン40mgを1日1回（術前12時間から開始）投与し.両者の有効性を比較検討したものです。
3つの第III相試験（表10参照）において.リバーロキサバンは.事前に定義された主要および副次評価項目である全VTE（静脈造影により検出された全DVTまたは症候性DVT.非致死性PE.死亡）および主要VTEイベント（近位DVT.非致死性PE.VTE関連死亡）の発生を有意に減少させました。また.症候性VTE（症候性DVT.非致死性PE.VTE関連死）の発生率は.3試験すべてにおいて.エノキサパリン群よりリバーロキサバン群で低くなっています。
安全性の主要評価項目である大出血の発生率は.リバーロキサバン10mg投与群とエノキサパリン40mg投与群で同等であった。
表10. 第III相臨床試験における有効性と安全性の結果
RECORD 1RECORD 2RECORD 3研究対象者股関節全置換術を受けた患者 4541名
置換術股関節全置換術を受けた患者 2509 名
膝関節全置換術を受けた2531人の患者
人工膝関節全置換術を受ける患者における術後投与量と投与期間リバロキサバン
10mg/日
35±4 日エノキサパリン
40mg/日
35±4 日 pRivaroxaban
10mg/日
35±4 日エノキサパリン
40mg/日
12±2日 p リバロキサバン
10mg/日
12±2 日エノキサパリン
40mg/日
12 ± 2 日 pTotal VTE18(1.1%)58(3.7%)<0.00117(2.0%)81(9.3%)<0.00179(9.6%)166(18.9%)<0.001 major VTE4(0.2%)33(2.0%)<0.0016(0.6%)49(5.1%) )<0.0019(1.0%)24(2.6%)0.01 症候性 VTE6(0.4%)11(0.7%) 3(0.4%)15(1.7%) 8(1.0%)24(2.7%) 大出血 6(0.3%)2(0.1%)1(0.1%)7(0.6%)6(0.5%) 第三相のため。臨床試験の統合解析は.個々の試験で得られたデータをさらに裏付けました。エノキサパリン40mg1日1回投与と比較して.リバーロキサバン10mg1日1回は.総VTE.主要VTEおよび症候性VTEを有意に減少させました。
第III相RECORDプロジェクトに加え.市販後.股関節または膝関節の大手術を受ける患者さん17,413人を対象に.リバーロキサバンと他の血栓予防薬療法（標準療法）を臨床現場で比較する非介入型オープンコホート研究（XAMOS）が実施されました。リバーロキサバン群（n=8,778）および標準治療群（n=8,635）において.症候性VTEを発症した患者はそれぞれ57人（0.6%）および88人（1.0%）であり（HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; Safety analysis set population）.大出血はそれぞれ35人（0.4%）.29人（0.3%）が発現しました（HR 0.4: 0.4.95%CI 1.0: 1）。 HR 1.10; 95% CI 0.67-1.80）。したがって.本試験の結果は.確立された主要な無作為化臨床試験の結果と一致するものです。

DVTやPEの治療.DVTやPEの再発リスクの低減
EINSTEIN DVTおよびEINSTEIN PE試験
EINSTEIN DVTおよびEINSTEIN PEの2つの国際共同非盲検試験において.VKAはリバーロキサバン（初回用量15mgを1日2回食事とともに最初の3週間.その後リバーロキサバン20mgを1日1回食事とともに）とEnoxaparin 1mg/kg（少なくとも5日間）を組み合わせて投与されました。リバーロキサバンのDVTやPEの治療効果.DVTやPEの再発リスク低減効果を.目標INR（2.0～3.0）に達した後.VKAを継続投与して検討しました。血栓除去術.大静脈フィルターの留置.線溶薬の使用が必要な患者.およびクレアチニンクリアランス <30 mL/min.重大な肝疾患.活発な出血がある患者は試験から除外された。無作為化前の予想治療期間は.治験責任医師の判断により.3.6.12ヶ月とした。
合計8,281人の患者（EINSTEIN DVT 3449人.EINSTEIN PE 4832人）がランダムに割り付けられ.リバーロキサバン群では平均208日間.エノキサパリン/VKA群では204日間治療を継続した。平均年齢は約57歳。 EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験では.リバーロキサバン治療を受けた患者の約73％および92％が.それぞれ平均2日間の初回非経口抗凝固療法を受けています。 enoxaparin/VKAを投与された患者は.平均8日間の初回非経口抗凝固療法を受けました。両治療群の約12％がアスピリン抗血栓療法を併用していた。 VKA投与群に無作為に割り付けられた患者のうち.INRが目標値である2.0～3.0（未補正）の範囲に収まる割合は.EINSTEIN DVT試験で58％.EINSTEIN PE試験で60％となり.試験の最初の月は値が低くなっています。
EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験では.ベースライン時に49％の患者が特発性DVT/PEでした。その他の危険因子としては.DVT/PEの既往（19％）.最近の手術や外傷（18％）.ブレーキ（16％）.エストロゲン含有薬の使用（8％）.塞栓を起こしやすい疾患（6％）.活動性の腫瘍（5％）が挙げられました。
EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験では.主要複合エンドポイント（初回DVT再発または非致死性もしくは致死性PEまでの期間）において.リバーロキサバンはエノキサパリン／VKAに対して非劣性が示されました［EINSTEIN DVT HR（95％ CI）：0.68（0.44, 1.04）； EINSTEIN PE HR（95％ CI）］。 95% CI): 1.12 (0.75, 1.68)] となった。各試験において.リスク比の95％信頼区間の上限が2.0未満であることをもって.非劣性と判断した。
表11はEINSTEIN DVT試験とEINSTEIN PE試験の主要複合エンドポイントおよびその構成要素の総合結果である。
表11：EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験*の主要複合エンドポイントに関する結果 – Intent-to-treat（Intent to treat）集団
イベント Rivaroxaban 20 mg† enoxaparin/VKA† Rivaroxaban compared with enoxaparin/VKA
人事
(95% CI) EINSTEIN DVT試験 N = 1731
n (%) N = 1718
n (%) 主要複合エンドポイント 36 (2.1) 51 (3.0) 0.68 (0.44, 1.04) 死亡（PE） 1 (<0.1) 0 死亡（PEを除外できない） 3 (0.2) 6 (0.3) 症状性PEおよびDVT 1 (<0.1) 0 症状性PEのみの再発 20 (1.2) 18 (1.0) 症状性DVTのみの再発 14 (0.8) 28 (1.6) EINSTEIN PE study N = 2419
n (%) N = 2413
n (%) 主要複合エンドポイント 50 (2.1) 44 (1.8) 1.12 (0.75, 1.68) 死亡（PE） 3 (0.1) 1 (<0.1) 死亡（PEを除外できない） 8 (0.3) 6 (0.2) 症状性PEおよびDVT 02 (<0.1) 症状性PE再発のみ 23 (1.0) 20 (0.8) 症候性 DVT再発18 (0.7) 17 (0.7) * 有効性の一次解析では.実際の治療期間ではなく.無作為割付けから計画治療期間（3.6.12ヶ月）の終了までに確認されたすべての事象としてカウントした。同じ患者に複数のイベントが発生した場合.その患者は複数のサブカテゴリーにダブルカウントされることがあります。
EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験の治療レジメン：リバーロキサバン15mg1日2回を3週間.その後20mg1日1回.エノキサパリン/VKA［エノキサパリン：1mg/kg1日2回.VKA：目標INR値2.5（範囲：2.0～3.0）に達するように個別に用量調節する］。
図2および図3は.EINSTEIN DVT試験およびEINSTEIN PE試験の2つの治療群における無作為割付から最初の有効性主要評価項目の発生までの時間を示したものです。
図2：各治療群におけるDVT再発.非致死性または致死性PEの複合エンドポイント初回発生までの時間（intention-to-treat集団）-EINSTEIN DVT試験
図3：複合エンドポイントであるDVTの再発.非致死性または致死性PEの初発までの期間（治療意図のある集団）-EINSTEIN PE試験

EINSTEIN エクステンションスタディ
EINSTEIN Extension Studyは.国際的な二重盲検比較試験で.急性DVTおよび/またはPE患者が6～14カ月間の治療を終えた後.リバーロキサバン（20 mg 1日1回食事とともに投与）のDVTおよびPEの再発リスクに対する効果をプラセボと比較検討したものです。治療期間は.無作為割付前の治験責任医師の判断により.6ヶ月または12ヶ月のいずれかを予定しています。
合計1196名の患者さんが無作為に割り付けられ.試験治療を継続し.リバーロキサバン投与群.プラセボ投与群ともに平均投与期間は190日でした。平均年齢は約58歳。男性58％.白人78％.アジア系8％.黒人2％である。両治療群の約12％がアスピリン抗血栓療法を併用していた。 EINSTEIN Extension試験では.約60％の患者がPEを発症せずに近位部DVTを示唆する事象を経験し.29％が症候性DVT事象を伴わないPEを経験しました。その他の危険因子としては，DVT/PEの既往（16％），ブレーキ操作（14％），血栓症（8％），腫瘍（5％）が挙げられた．
EINSTEIN Extension試験では.主要複合エンドポイント（初回DVT再発または非致死的もしくは致死的PEまでの時間）において.リバーロキサバンがプラセボに優ることが示されました［HR（95％CI）： 0.18（0.09，0.39）］［HR（95％CI）： 0.18（0.09，0.39）］［HR（95％CI）：0.39（0％）］。
表12は.EINSTEIN Extension試験の主要複合エンドポイントおよびその構成要素に関する総合結果である。
表12：EINSTEIN Extension試験*の主要複合エンドポイント結果-intention-to-treat集団
イベントリバロキサバン 20mg
N = 602
n (%) プラセボ
N = 594
n (%) リバロキサバンをプラセボと比較した場合
リスク比率
(95% CI) 複合一次エンドポイント 8 (1.3) 42 (7.1) 0.18 (0.09, 0.39)
p-value = <0.0001 死亡（PE） 01 (0.2) 死亡（PE を除外できない） 1 (0.2) 0 症候性 PE 再発 2 (0.3) 13 (2.2) 症候性 DVT 再発 5 (0.8) 31 (5.2) * 主要評価項目については.無作為割付けから予定治療期間終了（6ヶ月または12ヶ月）までのすべての確認事象として算出し.有効性については除外とした。実際の治療期間によって異なります。図4は.両治療群における無作為割付から最初の有効性主要評価項目の発生までの時間をグラフにしたものである。
図4 各治療群におけるDVT再発または非致死的もしくは致死的なPEという複合エンドポイントの初発までの時間（intention-to-treat集団）-EINSTEIN Extension試験

アインシュタインチョイススタディ
Einstein Choice試験では.6～12ヶ月の抗凝固療法を完了し.症候性DVTおよび/またはPEが確認された患者3,396人を対象に.致死性PEまたは非致死性症候性DVTもしくはPEの再発防止を検討しました。治療用量の抗凝固剤の継続投与が必要な患者は.本試験から除外した。治療期間は.各患者の無作為化日に応じて最長12ヶ月（中央値：351日）であった。リバーロキサバン20mg1日1回投与とリバーロキサバン10mg1日1回投与は.アスピリン100mg1日1回投与と比較した。
有効性の主要評価項目は症候性VTE再発で.DVTの再発.致死性または非致死性PEからなる複合エンドポイントとして定義されました。
Einstein Choice試験（表13）では.有効性の主要評価項目において.リバーロキサバン20mgおよび10mgはアスピリン100mgに優り.安全性の主要評価項目（大出血イベント）において.リバーロキサバン20mgおよび10mg1日1回はアスピリン100mgと同程度であった。
表13：臨床第III相試験「Einstein Choice」での有効性・安全性の結果
試験対象者静脈血栓塞栓症の再発防止を目的とした治療を継続中の患者 3,396 名治療用量リバロキサバン 20mg od
N = 1,107 リバロキサバン 10 mg od
N = 1,127 ASA 100 mg od
N = 1,131 治療期間中央値 [四分位距離] 349 [189-362] 日 353 [190-362] 日 350 [186-362] 日症候性 VTE 再発 17 (1.5%) *13 (1.2%) **50 (4.4%) 症候性 PE 再発 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%) 症候性 DVT 再発 9 (1.5%) ( (0.8%) 8 (0.7%) 30 (2.7%) 致死的PE/PEを除外できない死者2 (0.2%) 0
(0.0%) 2 (0.2%) 症候性VTE再発.MI.脳卒中.非CNS体循環塞栓症19 (1.7%) 18 (1.6%) 56 (5.0%) 大出血イベント6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%) 臨床的関連性のない重大出血30 (2.7) 22 (2.0) 20 (1.8) 症候性VTE再発または重大出血（以下略臨床上の純益）23（2.1%）+17（1.5%）++53（4.7%）* p<0.001 （優位性）Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR = 0.34 (0.20-0.59)
** p<0.001 （優越性）リバロキサバン 10mg od vs ASA 100mg od; HR = 0.26（0.14-0.47）（優越性）リバロキサバン 10mg od vs ASA 100mg od; HR = 0.26（0.14-0.47
+ Rivaroxaban 20 mg od vs. ASA 100 mg od; HR = 0.44 (0.27-0.71), p = 0.0009 (名目値)
++
Rivaroxaban 10 mg od vs. ASA 100 mg od; HR = 0.32 (0.18-0.55), p<0.0001 (nominal) 第Ⅲ相EINSTEINプロジェクトに加え.中央エンドポイント判定を伴う前向き.市販後.非介入.オープン. コホート試験（XALIA）が実施されました。 5,142名の急性DVT患者を対象に.リバーロキサバンの長期安全性を調査し.臨床現場における標準的な抗凝固療法と比較しました。リバーロキサバンの大出血率.VTE再発率.全死亡率は.それぞれ0.7％.1.4％.0.5％でした。年齢.がん.腎障害など.患者さんのベースラインの特徴に違いがありました。測定値のベースラインの違いを調整するために.あらかじめ決められた傾向スコアによる層別分析を行ったが.それでも残存する交絡因子が結果に影響を与えた可能性がある。大出血.VTE再発.全死亡についてリバーロキサバンを標準治療と比較したところ.調整リスク比はそれぞれ0.77（95％CI 0.40-1.50）.0.91（95％CI 0.54-1.54）.0.51（95％CI 0.24-1.07）となっています。
臨床における上記の結果は.本適応症の確立された安全性プロファイルと一致しています。
非弁膜症性心房細動を有する成人患者における脳卒中および体循環塞栓症のリスクの低減
リバーロキサバンの臨床プログラムは.非弁膜症性心房細動患者における脳卒中および循環器系塞栓症のリスク低減に対するリバーロキサバンの有効性を実証するために使用されました。
極めて重要な二重盲検試験であるROCKET AF試験では.14,264名の患者さんが.リバーロキサバン20mgを1日1回投与（クレアチニンクリアランス30～49mL/minの患者さんは15mgを1日1回）.または用量調節されたワルファリン（INR目標値2.5.範囲2.0～3.0）の投与に無作為に割り付けられました。治療期間中央値は19ヶ月.総治療期間は最長で41ヶ月でした。
アセチルサリチル酸の投与は34.9％.クラスIII抗不整脈薬（アミオダロン含む）の投与は11.4％であった。
主要複合エンドポイント（脳卒中および非中枢神経系（CNS）体循環塞栓症）については.リバーロキサバンはワルファリンと比較して非劣性であった。治療対象者における脳卒中または体循環塞栓の発生件数は.それぞれ188件（リバーロキサバン群.1.71％／年）.241件（ワルファリン群.2.16％／年）であった（HR 0.79.95％CI.0.66-0.96.非劣性：P<0.001）。 intention-to-treat（ITT）解析を行った全ランダム化患者において.主要評価項目イベントを発症した患者数は269人（リバーロキサバン群.2.12％/年）.306人（ワーファリン群.2.42％/年）でした（HR 0.88；95％ CI.0.74-1.03；非劣性：P<0.001）。 (優越性：P=0.117）。 ITT解析における層別順序試験で得られた副次評価項目の結果については.表14をご参照ください。
ワルファリン投与群では.INR値が治療範囲（2.0～3.0）内に収まったのは平均55％（中央値：58％.四分位間隔：43～71）でした。リバーロキサバンの効果は.各施設のTTR（目標INR範囲内時間2.0 3.0）値が4等分された程度で差がなかった（相互作用：P=0.74）。リバーロキサバン対ワルファリンのリスク比は.各センターの最高四分位で0.74（95％CI.0.49 1.12）であった。
安全性の主要評価項目である大出血イベントおよび臨床的に重要な非大出血イベントの発生率は.両投与群で同程度であった（表15参照）。
表 14. ROCKET AF 第 III 相臨床試験における有効性の結果
非弁膜症性心房細動患者における有効性 ITT解析治療用量リバロキサバン 20mg1日1回投与
(中等度腎障害のある患者には1日1回15mgを投与）。
イベント発生率（100人年当たり）投与量調整ワルファリン.目標INR 2.5（治療域2.0～3.0）。
イベント発生率（100患者年当たり）リスク比
(95% CI)
p値.優越性の検定脳卒中.中枢神経系以外の体循環塞栓症 269 (2.12) 306 (2.42) 0.88 (0.74 1.03) 0.117 脳卒中.中枢神経系以外の体循環塞栓症.血管死 572 (4.51) 609 (4.81) 0.94 (0.84 1.05) 0.265 脳卒中.中枢神経系以外の体循環塞栓症.血管死および心筋梗塞 659 (5.24) 709 (5.65) 0.93 (0.83 1.03) 0.158 脳卒中 253 (1.99) 281 (2.22) 0.90 (0.76 1.07) 0.221 非中枢神経系の循環器系塞栓症 20 (0.16) 27 (0.21) 0.74 (0.42 1.32) 0.308 心筋梗塞 130 (1.02) 142 (1.11) 0.91 (0.72 1.16) 0.464

表15 ROCKET AFの第Ⅲ相臨床試験における安全性の結果
非弁膜症性心房細動患者を対象とした試験リバロキサバン 20mg 1日1回投与の治療用量
(中等度腎障害のある患者には1日1回15 mgを投与）。
イベント発生率（100患者年当たり）用量調整ワルファリン.目標INR 2.5（治療域2.0～3.0）。
イベント発生率（100患者年当たり）ハザード比（95％信頼区間）
p値大出血イベントと臨床的に関連性のある非大出血イベント 1,475 (14.91) 1,449 (14.52) 1.03 (0.96 -1.11)
0.442 大出血イベント 395(3.60)386(3.45)1.04 (0.90 – 1.20)
0.576 出血による死亡数* 27(0.24) 55(0.48) 0.50 (0.31 – 0.79)
0.003 重要臓器からの出血*91(0.82)133(1.18)0.69 (0.53 – 0.91)
0.007 頭蓋内出血* 55(0.49) 84(0.74) 0.67 (0.47 – 0.93)
0.019 ヘモグロビン減少*305(2.77)254(2.26)1.22 (1.03 – 1.44)
0.019 濃縮赤血球または全血を2単位以上投入* 183 (1.65) 149 (1.32) 1.25 (1.01 – 1.55)
0.044 臨床的に関連性のある非大出血イベント1,185(11.80) 1,151(11.37)1.04 (0.96 – 1.13)
0.345 全死因死亡208(1.87)250(2.21)0.85 (0.70 1.02)
0.073a) 治療を受ける安全な人口
* 第Ⅲ相ROCKET AF試験に加えて.市販後.血栓塞栓事象と大出血を含むアウトカムの中央判定を行う前向き.単群.非介入.オープン.コホート試験（XANTUS）が実施されました。本試験では.脳卒中および非中枢神経系（CNS）体循環塞栓症の予防を目的として.臨床現場における非弁膜症性心房細動患者6,785人を対象としました。 CHADS2スコアとHAS-BLEDスコアの平均値は.XANTUSでは2.0であったのに対し.ROCKET AFでは3.5と2.8。大出血の発生率は100患者年当たり2.1例であった。致命的な出血は100人年あたり0.2人.頭蓋内出血は100人年あたり0.4人と報告されています。脳卒中および非中枢神経系の体循環塞栓症の発症率は100患者年あたり0.8人であった。

臨床における上記の結果は.本適応症の確立された安全性プロファイルと一致します。
心臓除細動を行っている非弁膜症性心房細動の成人患者
本製品は.ベルギー.ドイツ.デンマーク.スペイン.フィンランド.フランス.英国.ギリシャ.イタリア.オランダ.ポルトガル.南アフリカ.カナダ.米国.中国.シンガポールの141試験施設において.非弁膜症患者1504名を対象とした国際多施設共同前向き無作為化オープンエンド試験（X-VERT試験）を完了しました。被験者をリバーロキサバン投与群と用量調整VKA投与群に2対1で無作為に割り付け.試験中のエンドポイントを盲検化して.両剤による心血管イベントの予防を評価した。試験期間中はTEEガイド下心臓除細動（前治療1～5日）または従来型心臓除細動（前治療3週間以上）が用いられた。リバーロキサバン群（n=978）およびVKA群（n=492）のそれぞれ5例（それぞれ0.5％.1.0％）で.有効性の主要評価項目となるイベント（脳卒中.一過性脳虚血発作.非CNS体循環塞栓.心筋梗塞.心血管死）が発生しました（RR 0.50；95％ CI：0.15-1.73；修正ITT集計集団）。安全性の主要評価項目である大出血は.リバーロキサバン群（n=988）.VKA群（n=499）でそれぞれ6例（0.6%）.4例（0.8%）に発現しました（RR=0.76.95%CI 0.21-2.67.安全性集団）。今回の探索的研究では.心筋梗塞の治療において.リバーロキサバン投与群とVKA投与群の間で同等の有効性と安全性が確認されました。

小児
欧州医薬品評価庁は.血栓塞栓症治療薬リバーロキサバンの1つまたは複数の小児サブグループにおける試験結果の提出延長を認めました。また.欧州医薬品評価庁は.血栓塞栓症の予防に関するすべての小児サブグループでの試験結果の提出を免除しました。小児への使用については.[小児への使用]を参照してください。
QT/QTc 間隔の延長
50歳以上の健康な男女を対象とした包括的なQT間隔試験において.リバーロキサバン（15mgおよび45mg.単回投与）の投与によるQTc間隔の延長は認められませんでした。

薬理学と毒性学]の項参照
薬理効果
Rivaroxabanは.経口投与可能な生物学的活性を有する第Xa因子の阻害剤で.第Xa因子の活性部位を選択的に阻害し.その活性に補因子（アンチトロンビンIII等）を必要としない。内因性および外因性の経路で第X因子を第Xa因子（FXa）として活性化することにより.凝固カスケードにおいて重要な役割を担っている。
リバーロキサバンは.ヒトにおいて用量依存的に第Xa因子活性を阻害し.プロトロンビン時間（PT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）およびNeoplastin®試薬で測定したヘパリン定量分析値を用量依存的に延長させる。抗ファクターXa活性もリバーロキサバンの影響を受けていた。
毒性試験
遺伝毒性。
リバーロキサバンのエームス試験.in vitro V79 中国ハムスター肺細胞染色体異常試験及びマウス小核試験の結果は全て陰性であった。
生殖毒性
リバーロキサバンを200mg/kg/日までラットに経口投与したところ.雄雌ともに生殖機能に著しい異常は認められませんでした。本薬剤の非共役全身曝露量（AUC）に基づくと.この用量は.ヒトにおける20 mgの経口投与時の曝露量の少なくとも13倍に相当する曝露量となった。胚・胎児生殖毒性は.ラットでは母体出血.妊娠ウサギでは着床後妊娠損失の発生率が増加した。妊娠ウサギにリバーロキサバン10 mg/kg以上を経口投与した場合の毒性は.吸収率の増加.生存産子数の減少.産子体重の減少で現れ.ヒトの推奨最大AUC20 mg/日（未抱合薬）のおよそ4倍に相当することが示された。妊娠中のラットにリバーロキサバンを120mg/kgで経口投与した場合.ヒトの未変化体AUCの約14倍に相当する胎児体重の減少が認められた。ラットに40mg/kg（ヒトにおける未変化体のAUCの約6倍）までリバーロキサバンを経口投与したところ.周産期生殖毒性が認められ.母体出血.ラット母体及び胎児の死亡が確認されました。
発がん性。
マウス及びラットに2年間経口投与した結果.薬物による発がん性は認められませんでした。 60 mg/kg/dayで投与した雌雄マウスにおいて，非共役薬のAUCはヒト用量20 mg/dayのAUCのそれぞれ1倍および2倍であった。 60 mg/kg/dayで投与した雌雄ラットにおいて，非共役薬のAUCは対応するヒトのAUCのそれぞれ2倍および4倍であった。

薬物動態］。
吸収量
リバーロキサバンは吸収が速く.投与後2～4時間で最大濃度（Cmax）に達します。
リバーロキサバンの経口投与は.ほぼ完全に吸収されます。 10mg錠の経口バイオアベイラビリティは.空腹時および満腹時のいずれにおいても高い（80％～100％）。食事はリバーロキサバン10mg錠のAUC及びCmaxに影響を与えないため.食事のタイミングによってリバーロキサバン10mg錠の投与タイミングが制限されることはない。
20 mg 錠剤を空腹時に投与した場合.吸収率の低下により経口バイオアベイラビリティは 66％であった。リバーロキサバン20mg錠を食事と一緒に摂取した場合.平均AUCは空腹時に比べて39％増加し.ほぼ完全に吸収され.高い経口バイオアベイラビリティが示唆されました。リバーロキサバン15mg.20mgは食事と一緒に服用してください。
空腹時では.リバーロキサバンの薬物動態は.約15mg（1日1回）に達するまでほぼ直線的に増加します。飽和状態において.リバーロキサバン10mg錠.15mg錠.20mg錠の吸収量は.投与量に比例して増加することが確認されています。高用量では.リバーロキサバンの吸収は限定的であり.用量の増加に伴い.吸収率だけでなくバイオアベイラビリティも低下する。
リバーロキサバンの薬物動態の変動は.個人間変動（CV％）が30～40％と中程度であるが.手術当日および術後初日の変動は大きい（70％）。
リバーロキサバンの薬物動態は.胃内pHの変化による影響を受けない。リバーロキサバン（30 mg単回投与）とH2受容体拮抗薬ラニチジン（150 mg 1日2回）.水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム制酸剤（10 mL）またはリバーロキサバン（20 mg単回投与）とプロトンポンプ阻害薬（PPI）オメプラゾール（40 mg 1日1回）の併用投与はリバーロキサバン生体内動態および曝露に影響を与えませんでした。
リバーロキサバンの吸収は.消化管内の薬物放出部位に依存します。リバーロキサバンペレットを小腸近位部で放出させた場合.錠剤と比較してAUCは29％.Cmaxは56％減少した。薬剤が遠位小腸や上行結腸で放出されると.曝露量はさらに減少する。リバーロキサバンの遠位胃での投与は.吸収および関連する薬物曝露の減少をもたらす可能性があるため.避けてください。
健康な被験者44名を対象とした試験において.リバーロキサバン錠20mgの粉砕品をアップルソースと混合して経口投与した場合のAUCおよびCmaxの平均値は.全錠剤を飲み込んだ場合の値とほぼ同じであった。しかし.粉砕錠を水懸濁液に調製し.経鼻胃管から流動食とともに投与した場合.平均AUCのみが錠剤を丸呑みした場合と同程度となり.Cmaxは18％減少した。
流通
リバーロキサバンは.ヒト血漿タンパク質（主に血清アルブミン）との結合率が約92％～95％と高い。分布容積は中程度であり.定常状態では約50Lの分布容積を示します。
生体内変換と排泄
リバーロキサバン投与量の約2/3が代謝分解され.その半分が腎臓から.残りの半分が糞便から排泄されます。投与量の残りの1/3は.主に腎臓からの積極的な分泌により.活性型薬物の原型として直接尿中に排泄されます。
リバーロキサバンは.CYP3A4.CYP2J2および非CYP依存性の機序で代謝されます。モルホリノン画分の酸化分解とアミド結合の加水分解が主な生変換部位である。 in vitroの研究では.リバーロキサバンはトランスポータータンパク質であるP-gp（P-glycoprotein）およびBcrp（Bast cancer drug resistance protein）の基質であることが示されています。
プロトタイプのリバーロキサバンは.ヒト血漿中の最も重要な化合物であり.主要な循環代謝物や活性代謝物は同定されていない。リバーロキサバンの全身クリアランスは約10L/hであり.低クリアランス物質である。 1mgの用量で静脈内投与した場合のクリアランス半減期は約4.5時間である。リバーロキサバン錠の経口投与後.薬物の排泄は吸収速度によって制限されます。リバーロキサバンの血漿中からの終末半減期は.若年層で5～9時間.高齢者で11～13時間です。
特殊な集団
性別
薬物動態および薬力学に関して.男性患者と女性患者で臨床的に意味のある差はありません。
年長者
血漿中濃度は高齢者では若年者より高く.AUCの平均値は若年者の約1.5倍であるが.これは主に高齢者では総クリアランスと腎クリアランスが減少する（見かけ上）ことに起因するものである。高齢者での投与は.出血リスク.腎機能.全身状態を考慮して決定する必要があり.ほとんどの場合.用量調節は必要ありません。 60～76 歳の高齢者における終末排泄半減期は 11～13 時間である。
重量差
極端な体重（<50kgまたは>120kg）はリバーロキサバンの血漿中濃度にわずかな影響（25％未満）を与えます。
人種による違い
リバーロキサバンの薬物動態および薬力学に関して.白人.アフリカ系米国人.ラテンアメリカ人.日本人.中国人患者において.臨床的に有意な人種間の差は認められませんでした。
肝機能障害
軽度の肝障害（Child PughクラスA）を有する肝硬変患者では.リバーロキサバンの薬物動態は健常対照者と同様にわずかな変化（平均AUC増加1.2倍）に留まりました。中等度の肝障害（Child PughクラスB）を有する肝硬変患者において.リバーロキサバンの平均AUCは健康なボランティアと比較して2.3倍と有意に増加しました。また.未変化体のAUCは2.6倍であった。中等度の腎機能障害を有する患者と同様に.中等度の肝機能障害を有する患者においても.リバーロキサバンの腎クリアランスは減少しました。
重篤な肝障害を有する患者に対するデータはありません。
中等度の肝障害を有する患者では.健康なボランティアと比較して.Factor Xa活性の阻害が2.6倍増加し.同様にPTが2.1倍延長した。中等度の肝障害を有する患者では，リバーロキサバンに対する感受性が高く，その結果，濃度とPTとの間のPK/PD関係の傾きが大きくなった．
リバーロキサバンは.以下のような凝固異常を伴う肝疾患および臨床的に適切な出血リスクを有する患者には禁忌です：Child PughグレードBおよびCの肝機能障害を有する肝硬変の患者。
腎臓障害
リバーロキサバンの血中濃度の上昇は.クレアチニンクリアランスで測定される腎機能の低下と相関があることが分かっています。リバーロキサバンの血漿中濃度（AUC）は.軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）.中等度（同30～49mL/min）.高度（同15～29mL/min）の腎障害患者でそれぞれ1.4.1.5.1.6倍上昇しました。それに伴い.薬効の増強もより顕著になりました。腎障害の程度が軽度.中等度.重度の患者において.Factor Xaの総阻害量が健常者に比べてそれぞれ1.5倍.1.9倍.2.0倍増加し.同様にプロトロンビン時間もそれぞれ1.3倍.2.2倍.2.4倍延長した。クレアチニンクリアランスが15mL/minの患者さんについては.まだデータがありません。
リバーロキサバンは血漿蛋白結合率が高いため.透析されにくい。
待機的人工股関節置換術または人工膝関節置換術を受ける成人患者における静脈血栓症の予防について
軽度（クレアチニンクリアランス：50～80mL/分）または中等度（クレアチニンクリアランス：30～49mL/分）の腎障害のある患者では.リバロキサバンの用量調節は必要ない。重度の腎障害患者（クレアチニンクリアランス：15～29mL/分）に関する限られた臨床データから.この患者集団ではリバーロキサバンの血中濃度が有意に上昇することが示唆されています。したがって.このような患者さんにはリバーロキサバンの投与は避けるべきでしょう。クレアチニンクリアランスが30mL/minの患者にはリバーロキサバンの投与を避けてください。
DVTやPEの治療.DVTやPEの再発リスクの低減
CrCl＜30mL/minの患者にはリバーロキサバンを投与しないこと。
非弁膜症性心房細動の成人患者において.脳卒中や体内循環の塞栓症のリスクを低減するために。
クレアチニンクリアランスが15mL/minの患者にはリバーロキサバンの使用を避けること。クレアチニンクリアランスが15～29mL/minの患者には.リバーロキサバンを慎重に使用してください。
患者さんの薬物動態データ
VTE予防のためにリバーロキサバン10mgを1日1回服用した患者において.投与後2～4時間（90％予測区間）および24時間（投与間の最高・最低濃度をほぼ表す）の幾何平均濃度はそれぞれ101（7～273）および14（4～51）μg/Lであった。
急性DVTに対してリバーロキサバン20 mg（1日1回）を投与された患者において.投与後2～4時間および約24時間の幾何平均（90％予測区間）濃度はそれぞれ215（22～535）および32（6239）μg/L（投与期間の最高および最低濃度をほぼ表す）であった。
薬物動態/薬力学的関係
幅広い用量（5～30 mg 1日2回）の投与により.リバーロキサバン血漿中濃度と複数の薬力学的エンドポイント（第Xa因子阻害作用.PT.aPTT.Heptest）の間のPK/PD（pharmokinetic/pharmacodynamic）が評価されました。リバーロキサバンの濃度とファクターXa活性の関係は.Emaxモデルで最もよく説明できる。 PTの場合.通常.線形切片モデルを使用することで.より良いデータの記述が可能になります。使用するPT試薬によって.傾きにかなりの差がある。 Neoplastin® PTでは.ベースラインPTが約13秒.傾きが約3～4秒/（100 µg/L）であり.第Ⅱ相および第Ⅲ相試験におけるPK/PD解析結果は.健常者において決定したデータと一致している。患者さんでは.ベースラインのXa.PT因子が手術の影響を受け.術後1日目と定常状態では濃度-PTの傾きに差が生じます。
[ストレージ】です。］
密閉して保管する。
パッケージング
ポリ塩化ビニル固体医薬硬質錠剤と医薬用アルミ箔包装.7錠/板.1板/箱.2板/箱.4板/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。

承認番号

メーカー
企業名：南京正大天慶薬業有限公司（Nanjing Zhengda Tianqing Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：南京経済技術開発区徽州路9号
郵便番号：210038
電話番号: 025-85109999
ファックス番号: 025-85803122
ウェブ
住所： www.njcttq.com
[医薬品リストアップ許可証保有者
会社名：南京正大天慶薬業有限公司（Nanjing Zhengda Tianqing Pharmaceutical Co.
住所
住所：南京経済技術開発区汇王路9号
郵便番号：210038
電話番号: 025-85109999
ファックス番号: 025-85803122
ウェブ
住所： www.njcttq.com